专利名称：一类新型气体信号分子供体物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及几种硫化氢供体化合物及其药学上可接受的盐， 其制备方法、含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是在制备抗炎、抗肿瘤和抗心血管疾病药物中的应用。
背景技术：
在生物体及细胞内存在着复杂多样的信号途径，其中气体信号分子以其独有的可连续产生、迅速传播、快速弥散等特点引起科学界的广泛关注，气体信号分子的发现使生物医学研究进入了全新一页。最先发现的两个气体信号分子分别是一氧化氮(nitric oxide, NO)和一氧化碳(carbon monoxide, CO)。前者被发现具有舒张血管、抑制血小板聚集和抑制细胞增殖等广泛的生物学效应，后者也被证实可影响学习和记忆过程、 脊索神经痛觉传递、嗅觉受体神经的发育和功能和具有舒张血管、抑制平滑肌细胞增殖等功會邑[Wang Rj Wang ZZj Wu L. Carbonmonoxide-induced vasorelaxation and the underlying mechanisms. Br J Pharmacol, 1997，121 (5):927-934. 1]。
H2S是一种有臭鸡蛋样味道的气体。一直以来，人们都认为它仅仅是一种有毒并且对环境有害的气体。直到20世纪80年代末期，相继在大鼠、牛和人类等脑中发现了含量相当高的内源性吐3后，才逐渐认识到它可能具有生理和病理功能。目前，越来越多的研究证明， H2S是继NO和CO之后发现的一种新的气体信号分子，它们具有某些共同的特点都是小分子质量的气体分子，能自由穿透细胞膜且不依赖受体产生信号转导，能按需要进行内源性合成，释放后能迅速降解，有特定的细胞和分子靶标，在很多水平上能彼此密切关联共同发挥作用。人们相继发现压3在心血管、神经、炎症反应、呼吸、消化、血液、新陈代谢、炎症等多系统或疾病过程中具有重要的病理生理作用，它可以舒张血管平滑肌；抑制低氧时肺动脉高压的形成，调节肺血管结构的重建；显著降低高血压大鼠的血压，并抑制平滑肌细胞增殖；明显减少心肌缺血再灌注损伤；减轻脂多糖诱导的大鼠水肿和血管通透性增高等炎症反应；H2S在炎症发生早期具有抗炎、抗氧化性损伤的作用，还能使非留体类消炎药引起的胃黏膜损伤减轻60% 70%。人体内源性是以L-半胱氨酸(L-cysteine， L-Cys)为底物，L-半胱氨酸是由食物中摄取的含硫氨基酸(L-半胱氨酸)通过转硫途径以同型半胱氨酸(Hcy) 作为中间产物产生的，或由内源性蛋白质直接分解产生的。在吡多醛-5'-磷酸依赖性酶胱硫醚-β -合成酶(cystathionine- β -synthase, CBS)、胱硫醚-Y -裂解酶 (cystathionine-γ-lyase, CSE)和半胱氨酸转移酶催化下产生的[S. Kubo, M. Kajiwara and A. Kawabata. Dual modulation of the tension of isolated gastric artery and gastric mucosal circulation by hydrogen sulfide in rats. Inflammopharmacol 2007; 15: 288 - 292; Zhao P, Huang X，Wang ZY, Qiu ZX, Han YF, Lu HL, et al. Dual effect of exogenous hydrogen sulfide on the spontaneous contraction of gastric smooth muscle in guinea-pig. Eur. J. Pharmacol 2009；616:223 - 228； Tang, C. S,Li，Χ. H, Duj J. B, Hydrogen sulfide as a new endogenous gaseous transmitter in the cardiovascular system. Curr. Vase. Pharmacol. 2006； 4: 17-22]。由于硫化氢上述奇特的生物学效应的发现，使得人们对许多生命现象有了新的理解和认识，同时人们也逐渐认识到硫化氢可以被用于疾病的治疗当中。很幸运的是，本发明人在经过大量的研究和试验后发现，某些化合物在被接入硫化氢释放基团后形成了具有较低副作用的衍生物，而且其活性与母体化合物相比有所增强或基本相当。例如，本发明的衍生物基本不产生或少产生胃肠和/或心血管副作用。近年来，研究发现人类的恶性肿瘤与炎症密切相关[Lisa Μ, Zena W. Inflammation and cancer. Nature 2002,420: 860-867.]，比如肝癌与慢性肝炎，胃癌与胃炎，结肠癌与溃疡性结肠炎，胰腺癌与胰腺炎，黑色素瘤与皮肤炎症等，据估计与炎症相关的恶性肿瘤占了人类癌症的15%左右。研究显示，炎症诱发肿瘤的分子生物学机制包含两个方面首先，炎症细胞造成活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)的产生，导致细胞DNA损伤；其次，炎症细胞释放的细胞因子或炎症介质(如R0S、蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)、肿瘤坏死因子(TNF- α )、白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、环氧合酶_2 (C0X-2) 及核转录因子(NF-kB)增强了细胞增殖信号，促进了细胞增殖、细胞迁移和血管生成，直至肿瘤生长和转移[Chiara P, Paola Li, Monica R, Maria G, Paola A, Alberto Μ, Antonio S. Cellular and molecular pathways linking inflammation and cancer. Immunobiology 2009，214:761-777;Sgambato A, Cittadini A. Inflammation and cancer: a multifaceted link. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010,14:263-268； Mary P, Donald A, Hans S. Inflammation as a tumor promoter in cancer induction. Mut Res 2008,659:15-30.]。由于恶性肿瘤与炎症有密切的联系，使得人们对抗炎药物用于预防/治疗恶性月中瘤的认识也曰益深入[Kashfi K. Anti-inflammatory agents as cancer therapeutics. Adv Pharmacol 2009,57:31-89·]。近年流行病学、动物模型及临床应用的研究均表明NSAIDs能够通过诱导肿瘤细胞的凋亡、阻滞细胞周期、抑制肿瘤的侵袭和转移等而发挥抗肿瘤的作用。Harris等根据结果的一致性、关联性、不同剂量的效果及可能的生物学机制等流行病学的判断标准[Harris R, Beebe-Donk J, Doss H, Burr Doss D.Aspirin, ibuprofen, and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical review of non- selective C0X—2 blockade. Oncol Rep 2005，13:559-583.]，总结了 NSAIDs对10种人类恶性肿瘤的作用结果显示，在7-10 种恶性肿瘤中，每日服用NSAIDs可使结肠癌的患病风险降低63%，乳腺癌降低39%，肺癌降低36%，前列腺癌降低39%，食道癌降低73%，胃癌降低62%，卵巢癌降低47%，且用药时间越长效果越好。其中，NSAIDs对食道癌、胃癌及结肠癌的效果较好，对恶性黑色素瘤、霍奇金病及成人白血病也有保护作用。但非留体抗炎药长期应用存在疗效不满意和/或不良反应严重的问题[Arroyo Μ, Lanas A. NSAIDs-induced gastrointestinal damage. Minerva Gastroenterol Dietol 2006, 52:249-259 ；Sostres C，Gargallo C，Arroyo M，Lanas A. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs， aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010,24:121-132.]经典的非留体抗炎药长期或大量用药会对胃肠道产生副作用，给病人造成二次损害，给个人和社会带来继发性经济负担，甚至最终导致死亡的病例也不鲜见。新一代的非甾体抗炎药如昔布类药物虽然胃肠道副作用大大减轻，但是会引发心血管事件如血压升高、中风、心肌梗塞等，仍然难以满足临床要求[Scheiman J，Hindley C. Strategies to optimize treatment with NSAIDs in patients at risk for gastrointestinal and cardiovascular adverse events. Clin Ther 2010,32:667-677 ；Davies N, Reynolds J, Undeberg M, Gates B, Ohgami Y, Vega-Villa K. Minimizing risks of NSAIDs: cardiovascular, gastrointestinal and renal. Expert Rev Neurother 2006, 6:1643-1655. ]0因此，寻找更安全有效的具有抗肿瘤作用的非留体抗炎药物仍然是一项长期而艰巨的任务。值得庆幸的是，本发明人经过大量的实验，在某些化合物的结构上，引入硫化氢释放基团，合成了一系列结构全新的化合物，实验结果表明，这些化合物或者具有显著的抗炎和/或抗肿瘤作用，或者未发现明显的胃肠道损伤，或者两者兼而有之；另外，新的选择性非甾体抗炎药如塞莱昔布等虽胃肠道损伤作用较小，但会有致命的心血管事件。本发明中的化合物由于会释放出适量的硫化氢，会减少心血管事件的发生[陈雯，谢晓华.医学综述，2008，14(24) :3704]。因此，本发明中的化合物有可能避免临床正在应用的非甾体抗炎药所致的胃肠道损伤和/或心血管不良事件或其它毒副反应，有可能取代现有的非留体抗炎药，有着十分广阔的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供一类硫化氢供体化合物及其药学上可接受的盐，以及它们的制备方法和用途。本发明所述的化合物，具有通式YLXY II的结构
权利要求
1.一种具有下列通式YLXY II的化合物或其盐
2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表4-CH30Ph，2，4-diClPh,2-ClPh, 4-N02Ph, 4-F-Ph，CH3，4-Ac0Ph，2, 4-diClPh，4-AcOPh 或 4-AcNHPh ；&、R3、R4 独立地选自0CH3，CH3SA ； 且S选自
3.根据权利要求1或2的化合物，其中S是^
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它是E-2-G-甲氧基苯基)-3- -甲磺酰基苯基)-丙烯酸4- (3H-1, 2- 二硫-杂环戊烯-3-硫酮-5-基)-苯酯，E-2- (2，4- 二氯苯基)-3- (4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸4- (3H-1, 2- 二硫-杂环戊烯-3-硫酮-5-基)-苯酯，E-2- (2-氯苯基)-3- (4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸4- (3H-1, 2- 二硫-杂环戊烯_3_硫酮-5-基)-苯酯，E-2- (4-硝基苯基)-3- (4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸4- (3H-1, 2- 二硫-杂环戊烯-3-硫酮-5-基)-苯酯，E-2-甲基-3- (4-甲磺酰基苯基)-丙烯酸4- (3H-1, 2- 二硫-杂环戊烯-3-硫酮-5-基)-苯酯，E-2-(4-乙酰氧基苯基)-3- -甲磺酰基苯基)_丙烯酸4-(3Η-1，2- 二硫-杂环戊烯-3-硫酮-5-基)_苯酯，E-2-(4-乙酰氧基苯基)-3- (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸4- (3H-1, 2- 二硫-杂环戊烯_3_硫酮-5-基)-苯酯或E-2- (4-乙酰氨基苯基)-3- (3，5- 二甲氧基苯基)-丙烯酸4- (3H-1, 2- 二硫-杂环戊烯-3-硫酮-5-基)-苯酯。
5.一种药物组合物，由治疗上有效剂量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体或辅料组成。
6.权利要求1所述化合物在制备预防和治疗炎症或炎症相关疾病及心血管、神经、呼吸、消化、血液、新陈代谢、癌症的相关疾病药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述心血管疾病是脑中风、心肌梗塞、心肌缺血、冠状动脉硬化、心绞痛、高血压、风湿性心脏病、心肌炎、克山病、心包炎或动脉粥样硬化。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于所述炎症或炎症相关疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎、红斑狼疮综合症、哮喘、支气管炎、滑囊炎、腱鞘炎、牛皮癣、湿疹、烧伤、皮炎、炎性肠病、克劳恩病、胃炎、过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、结肠直肠癌、偏头痛、结节性动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、硬化病、风湿热、 糖尿病、重症肌无力、牙龈炎、肾炎、过敏症、损伤后发生的肿胀、心肌缺血、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、各种感染性肺炎、理化性肺炎以及变态反应性肺炎、慢性阻赛性肺病、 内毒素休克症、痉挛性肛部痛和直肠裂、肝胆囊炎、胆管炎、硬化性胆管炎、原发性胆汁性肝硬变和胆囊炎、肠痈、阿尔茨海默症、帕金森病、动脉粥样硬化、由中风、缺血、创伤导致的中枢神经损害。
全文摘要
一类新型气体信号分子供体物及其制备方法和用途。本发明公开了一类全新结构化合物的制备方法及其医药用途，所述化合物是具有通式YLXYⅡ的化合物或其盐，包含与硫化氢有关的部分，其通常与化合物共价结合或形成盐。药理学实验结果显示，上述化合物具有显著的抗炎作用及抗肿瘤作用，而且未见显著的胃肠道损伤，表明上述化合物可能用于制备治疗各种疾病尤其是炎症、心血管、肿瘤相关疾病的药物。此外，本发明还提供了制备这些化合物的方法。
文档编号A61P9/12GK102503932SQ20111032966
公开日2012年6月20日 申请日期2011年10月26日 优先权日2011年10月26日
发明者史方超, 成静, 敖桂珍, 潘黎黎, 盛晶晶, 绪广林, 邱婷, 郑文杰 申请人:南京师范大学