专利名称：苯胺取代的喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及苯胺取代的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物， 以及这些化合物在制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
背景技术：
蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。 生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌症的作用。表皮生长因子受体(印idermal growth factor rec印tor, EGFR)是一种广泛分布于人体各组织细胞膜上的多功能糖蛋白，是鸟类成红细胞白血病病毒(avian erythroblasticleukemia viral, v-erb-b)—入 EGFR/HERl/ErbB—l g HER2(human epidermal growth factor receptor-2)/ErbB_2/Teu/pl85, HER3/ErbB_3， HER4/ErbB-4等被归入HER/ErbB家族，同属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)。临床研究表明，EGFR 等在上皮来源的肿瘤，如头颈部鳞状细胞癌、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤中都过表达。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂通过与ATP竞争性结合胞内区激酶催化位点，阻断分子内酪氨酸的自身磷酸化，阻断酪氨酸激酶活化，抑制HER家族激活， 从而抑制细胞周期进程、加速细胞凋亡发挥治疗作用。Pan-HER酪氨酸激酶抑制剂除了有效抑制EGFR外，还对HER2/4具有抑制作用，目前已有药物进入临床研究阶段，研究结果表明这种对HER/ErbB家族均有抑制作用的药物除了提高了药物活性外，还减少了耐药性的产生。目前上市的药物包括选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(gefitinb， Iressa，ZDl839)、埃罗替尼(erlotinib，Tarceva，OSI 774)以及 EGFR/HER2 双重抑制剂拉帕替尼(Lapatinib，Tykerb, GW572016)。研究发现，某些肿瘤初始对其产生良好的治疗反应，然而治疗几个月后又出现疾病进展，产生天然或继发性耐药。本发明以开发同时具有优良的抗肿瘤作用和减少耐药性产生的药物为目标，发现了具有Pan-HER抑制作用的苯胺取代的喹唑啉衍生物。
发明内容
本发明提供了一类治疗肿瘤的化合物，具体技术方案如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1选自未被取代或被1 2个％取代的以下基团C1^4烷基，C3_4烯基，C3_4炔基，6-10元饱和并环Cch4烷基，7-10元饱和螺环Cch4烷基，或 7-10元桥环Cch4烷基，且所述并环、螺环、桥环中的碳原子可以被1 3个0、S(0)m、N(H)m、 N (CH3)、C(O)替换，A选自卤素原子，羟基，氨基，羧基，氰基，Cy烷基，CV4烷氧基，CV4烷基胺基，二((V4 烷基)胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亚磺酰基，C1^4烷基磺酰胺基，或c3_6环烷基；R2选自氢原子，或未被取代或被1 2个A取代的CV4烷基、C1^4烷氧基， A选自卤素原子，羟基，氨基，氰基，(V4烷氧基，Ci_4烷基胺基，二(Ci_4烷基)胺基，CV4 烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亚磺酰基，CV4烷基磺酰胺基，c3_6环烷基，或饱和或不饱和的5-8元杂环基，所述的c3_6环烷基、饱和或不饱和的5-8元杂环基可以进一步被1 2个A取代， A选自卤素原子，羟基，氨基，氰基，CV4烷基，Ci_4烷氧基，CV4烷基胺基，二(Ci_4烷基) 胺基，C1^4烷基羰氧基，C1^4烷基酰胺基，C1^4烷基磺酰基，C1^4烷基亚磺酰基，C1^4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的Ci_4烷氧基；R5选自卤素原子，氰基，硝基，Ci_4烷基，C2_4烯基，C2_4炔基，Ci_4烷氧基，Ci_4烷基羰氧基，Cy烷基酰胺基，CV4烷基磺酰基，Cy烷基亚磺酰基，CV4烷基磺酰胺基，或卤素原子取代的Ci_4烷基、CV4烷氧基；R3、R4和R6分别独立的选自氢原子，卤素原子，CV4烷基，C1^4烷氧基，C1^4烷基胺基，二 ((V4烷基)胺基，或卤素原子取代的CV4烷基、Ci_4烷氧基；R7选自氢原子，羟基，CV4烷基，C1^4烷氧基，C1^4烷基磺酰基，CV4烷基亚磺酰基，或卤素原子取代的Ci_4烷基、CV4烷氧基；L选自共价键，0，S(O)m，或N(H)m; η选自1，2，或3 ； m选自0，1，或2。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1选自未被取代或被1 2个仏取代的CV4烷基，
4.如权利要求3所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中，R1选自未被取代或被1 2个％取代的甲基，乙基，
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体 其中，R1选自 甲基， 乙基，
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中，R1选自 甲基， 乙基，
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中化合物选自
8.含有权利要求1 7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包括一种或多种药用载体。
9.如权利要求1 7任一权利要求所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途，其中的过度增生疾病包括癌症和非癌性疾病，所述癌症选自脑瘤；肺癌；非小细胞性肺癌；鳞状上皮细胞；膀胱癌；胃癌；卵巢癌；腹膜癌；胰腺癌；乳腺癌；头颈癌；子宫颈癌；子宫内膜癌；结直肠癌；肝癌；肾癌；食管腺癌；食管鳞状细胞癌；实体瘤；非霍奇金淋巴瘤；中枢神经系统肿瘤，选自神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质肉瘤；前列腺癌或甲状腺癌；非癌性疾病，选自皮肤或前列腺的良性增生。
10.含有权利要求1 7任一项所述的化合物、其氘代物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，还包含选自抗肿瘤剂和免疫抑制剂的第二治疗剂，所述第二治疗剂选自抗代谢物，包括卡培他滨、吉西他滨；生长因子抑制剂，包括吉非替尼、拉帕替尼、帕唑帕尼、伊马替尼；抗体，包括赫赛汀、贝伐单抗；有丝分裂抑制剂，包括紫杉醇、长春瑞滨、 多西他赛、多柔比星；抗肿瘤激素类，包括来曲唑、他莫西芬、氟维司群；烷化剂类，包括环磷酰胺、卡莫司汀；金属钼类，包括卡钼、顺钼、奥沙利钼；拓扑异构酶抑制剂，包括拓扑特肯；免疫抑制类，包括依维莫司。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的苯胺取代的喹唑啉衍生物、其药学上可接受的盐或其立体异构体其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、L或n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物制剂及药物组合物，以及这些化合物在制备用于治疗过度增生疾病和慢性阻塞性肺病的药物中的用途。
文档编号A61P35/00GK102452989SQ20111032922
公开日2012年5月16日 申请日期2011年10月17日 优先权日2010年10月19日
发明者黄振华 申请人:山东轩竹医药科技有限公司