专利名称：山楂麦芽颗粒的药物应用的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域，涉及一种中药组合物在治疗厌食症方面的应用。
背景技术：
摄食障碍(eating disorders,EDS)以严重异常的进食行为为特征，可分为神经性厌食症(anorexia nervosa, AN)、神经性贪食症(bulimia nervosa, BN)、不典型摄食障碍 (atypital eating disorder)禾口暴食症(binge eating disorder,BED)。 EDS 多见于青少年，女性居多，男性发病较少，流行病学资料显示普通人群中患病率约0.5% -3%，男性仅占0. 5%。过往关于EDS的研究集中在环境、心理等因素为主，近年来随着对摄食基因网络调控研究深入，摄食-能量-代谢平衡已成为研究热点。发明人在上述理论指导下，采用侧脑室埋管持续刺激方法，成功复制摄食障碍(厌食证)模型，并探讨山楂麦芽颗粒的干预研儿童厌食证是儿童常见的脾胃疾病，临床以长期见食不贪，食欲不振，甚者拒食为特征。发病原因主要是由于喂养不当，饮食失节，导致脾胃运化不健所致。本病各年龄儿童均可发生，城市儿童发病率较高。引起厌食的病因较多，主要为喂养不当，或先天不足，或病后失调所致，病机为脾胃运化失健。本病治疗原则以调理脾胃，恢复运化功能为主。根据不同的临床表现，分别采用运脾和胃、健脾益气等法。国外用于胃肠道病适应症的儿科药，多为处方药。临床上常用的是促胃肠动力药， 分为4代甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、莫沙必利。上述药物作用机理明确，但对于脾胃未发育成熟的儿童并不适宜。在国内助消化中药产品中，多数产品作用机理不明，产品处方无专利保护。山楂炒麦芽颗粒是中山市中智药业集团科研人员根据医院协定处方，通过科学改进后开发出的一个固体饮料类食品，由山楂、麦芽、山药、茯苓等组成，具有益气健脾，消食除湿的功能，通过促进胃肠蠕动、胃肠消化液分泌，对湿困脾胃引起的小儿消化不良，以及胃肠动力不足引起的胀痛等症有辅助治疗作用，临床效果良好。
发明内容
本发明目的在于提供山楂麦芽颗粒在制备治疗和/或预防厌食症的药物中的应用。山楂麦芽颗粒能够抑制胃壁组织中的消化细胞数量减少。山楂麦芽颗粒能够促进胃肠运动，还具有改善食欲和增加体重的作用。山楂麦芽颗粒能够提高下丘脑中NPY的含量。山楂麦芽颗粒能够使食欲因子促黑色素表达下降。山楂麦芽颗粒能够使促进食欲因子刺鼠相关蛋白表达增加。山楂麦芽颗粒具有健脾和胃，促进食欲的效应，其效应是通过调控外周促进食欲因子ghrelin表达，ghrelin与其受体结合后，透过血脑屏障，介导下丘脑食欲调控中枢，调控NPY/AGRP-MSH系统有关。本发明所述药物山楂麦芽颗粒(商品名吃得香)，能够在市场上购买到，也可以通过以下方法制备得到白扁豆0. 5 2重量份、山楂1 2重量份、山药0 1重量份、麦芽1 2重量份、生姜0. 2 1重量份、茯苓0. 5 1重量份、鸡内金0. 5 1. 5重量份、陈皮0. 2 1重量份、春砂仁0. 5 1重量份、甘草0. 5 1. 5重量份、白砂糖适量组成。制备过程如下步骤一、取处方量的山楂，麦芽，山药，茯苓，鸡内金，陈皮，春砂仁，白扁豆，甘草， 生姜；加水，煎煮两次，合并煎煮液；步骤二、浓缩上述步骤一得到的煎煮液，过80 120目筛过滤，滤液减压浓缩至相对密度为1.10，放料，加醇沉淀；步骤三、按浓缩体积，加纯度83 87%乙醇使乙醇在浓缩液中的浓度至65-75%， 静置20 30小时；步骤四、上清液400目三层过滤，得滤液I ；残渣250目过滤，滤渣离心过滤，离心液合并滤液400目三层过滤，得滤液II，合并滤液I利II，弃去残渣；步骤五、收醇滤液回收乙醇至相对密度为1. 00 1. 10，得低醇液；步骤六、水沉低醇液加1 3倍量热水搅拌均勻，静置20-30小时得水沉液；步骤七、茯苓单独提取，按药材重最的4-8倍量加水，第一次煎煮1. 5 2. 5小时， 第二次煎煮1 2小时，过滤，静置M小时以上，400目三层过滤，滤液浓缩成相对密度为 1.05，得茯苓清膏；步骤八、浓缩水沉液400目三层过滤，合并茯苓清膏，在温度为65 70°C的条件下，减压浓缩至相对密度为1. 23 1. 25时200目过滤收膏。本发明对山楂麦芽颗粒进行深入的研究后发现，山楂麦芽颗粒在治疗和/或预防厌食症方面具有显著的效果，特别是在治疗儿童厌食症方面也取得了良好的效果。本发明主要是从脑肠肽-食欲调节中枢的角度进行研究以阐明山楂麦芽颗粒提食欲作用的机理。本发明的研究结果显示，山楂麦芽颗粒还具有益气健脾，消食除湿的功能，通过促进胃肠蠕动、胃肠消化液分泌，对湿困脾胃引起的小儿消化不良，以及胃肠动力不足引起的胀痛等症有辅助治疗作用，临床效果良好。
图1 各组大鼠平均进食量(单位g)
图2 造模后大鼠体重变化
图3:大鼠下丘脑神经肽Y含量(单位g)
图4 大鼠血浆神经肽Y含量(单位g)(各组之间比较没有差异)
图5 :A :ghrelin溶解曲线、B :GAPDH溶解曲线
图6 :A下丘脑ghrelin扩增曲线，B 胃ghrelin扩增曲线
图7:胃ghrelin蛋白阳性表达，
注A 正常组；B 模型组；C 香砂组；D 吃得香低剂量组；E 吃得香组； 图8 外周食欲调控因子介导下丘脑食欲调节中枢的反馈机制
具体实施例方式实验1 侧脑室注射瘦素致大鼠厌食症及山楂麦芽颗粒干预的研究1 材料1. 1试剂与仪器Leptin 购自 Sigma-aldrich 公司(货号 L5037, lmg, Iot077kl283)，将其溶于 2ml 生理盐水，并分装成200 μ L小包装，-40°c保存。阿奇霉素颗粒剂(商品名希舒美0.1X6 包)，购自广州中医药大学第一附属医院药房。抑肽酶购自广州科宏生物科技有限公司。小动物脑立体定位仪(Cat NO :MP8002, SN :06041714)、套管针(包括针套和针芯 62001)、注射内管、PE管和微量注射器均来自深圳市瑞沃德生命科技有限公司；电动牙科钻(M-1701)、牙科自凝粉、II型牙科水，购自广州市和茂医疗器材有限公司；甲醛、无水乙醇广州东征生化试剂公司；30% H202、PBS、0. 9%生理盐水、10%水合氯醛购自广州东征公司；液氮由广州气体公司提供；二甲苯、Harris苏木精液、伊红染色液、1 %盐酸酒精等； 手术器械、研钵、直灌胃针、金属夹、石蜡油、一次性注射器(lml、5ml、10ml) ；3ml抗凝管购自广州合达生物技术公司；0.5ml及1.5ml Eppendorf管购自美国AEGEN公司。TP1020自动脱水机、RM2i;35Leica 切片机、HI1210Leica 摊片机、HI1220Leica 烘片机、EG1160Leica 自动包埋机等。1. 2 动物清洁级雄性SD大鼠60只，体重为300 士 20g，由广东省动物实验中心提供 (SCXK (粤)2008-0002)，合格证号0063422。全部大鼠适应性喂养1周后，按体重随机分为 5组，正常组、模型组、香砂六君子汤组、吃得香高剂量组、吃得香低剂量组，每组12只。1.3实验药物山楂麦芽颗粒(商品名吃得香)白扁豆、山楂、山药、麦芽、生姜、茯苓、鸡内金、陈皮、春砂仁、甘草、白砂糖组成，中山市中智药业集团监制(粤卫食证字2008第 2040A02679 号)，规格:6g/ 袋。香砂六君子汤广木香Mg，西砂仁Mg，炒党参60g，炒白术60g，茯苓60g，炙甘草 30g，炒广皮30g，制半夏60g。购自广州中医药大学第一附属医院。第一次加10倍量水浸泡4h后煎煮，水开后煮40min后将药液倒出，再加8倍量水直接煎煮，水开后再煮30min后将药液倒出，两次水提液合并，浓缩至药物含量13. 6g/kg/10ml，按公斤体重计，约为成人用量的15倍，灌胃给药。2.方法2.1大鼠侧脑室埋管大鼠侧脑室埋管步骤10%水合氯醛腹腔麻醉(0.3ml/100g)—将大鼠固定在脑立体定位仪上一剪毛、75%酒精皮肤消毒一用手术剪沿中线剪开、充分暴露颅骨一3% H202搽去骨膜、暴露囟门一沿囟门向下1. 5mm、向左1. 5mm —牙科钻破骨一埋入套管。自埋管第2d起，给希舒美90mg/kg灌胃，连续给药3d，以预防颅内感染。2. 2大鼠侧脑室注射瘦素除正常组外，其余大鼠在术后第5d开始分组给药，同时予侧脑室注射瘦素IOyg/ kg/20 μ L组。给药时一人按住大鼠，另一人用眼科镊子协助将套管内芯取出，把预先准备好的微量进样器连接PE管及注射针，沿套管直接注射至下丘脑，继而把内芯重新拧紧。连续 5予瘦素侧脑室注射3次，隔日1次，记录大鼠体重变化。2. 3标本取材全部大鼠在给药第8d，在腹腔麻醉下(10%水合氯醛0. 33ml/100g)，腹主动脉取血置于抗凝管(管内加入60 μ L 1 μ g/ml抑肽酶)，抗凝血4°C 3000rpm/min离心15min， 取上清冷冻-20°C保存。取血后处死大鼠，剪下头颅，取出下丘脑分别置于10%中性甲醛、-80°C低温冰箱备用待测；剖开腹腔，取出大鼠全胃，沿大弯侧剪开，洗净后分别置于 10%中性甲醛、-80°C低温冰箱备用待测。2. 4指标检测2. 4. 1 一般指标详细记录大鼠体重变化。2. 4. 2病理指标观察大鼠下丘脑、胃病理改变。2. 5统计学分析实验数据以均数士标准差(〒±幻表示，用SPSS11.5for Windows软件进行数据处
理与分析。Oneway Analysis Of Variance (One-way ANOVA)进行各组间方差分析，方差齐同时用LSD法，方差不齐时用Tambane’ S T2法，P < 0. 05为有统计学意义。检验水准为α =0. 05。3 结果3.1大鼠一般状况分析正常组大鼠体重呈自然增长，耗食量、体重及精神活动未见异常。模型组、香砂组、 吃得香组、低剂量组大鼠均呈现体重下降、精神萎靡等变化。耗食量及耗水量无法计量。在整个实验过程中，香砂六君子汤组死亡1例、脱针2例，吃得香高剂量组死亡2例，模型组死亡3例，吃得香低剂量组死亡2例。同时，吃得香组及低剂量组各见1例大鼠腹胀明显，状态较差。总体来说，大鼠死亡率8% -10%，脱针率为3% -5%。3. 2大鼠体重变化3. 2. 1大鼠侧脑室埋管后体重变化造模大鼠自侧脑室埋管后第2d起，体重逐渐下降，正常组大鼠呈自然增长趋势， 自第2d起，模型组大鼠与正常组大鼠比较，有统计学意义，见表1。表1大鼠侧脑室埋管后4d体重变化
权利要求
1.山楂麦芽颗粒在制备治疗和/或预防厌食症的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，山楂麦芽颗粒能够抑制胃壁组织中的消化细胞数量减少。
3.根据权利要求1所述的应用，山楂麦芽颗粒能够促进胃肠运动，还具有改善食欲和增加体重的作用。
4.根据权利要求1所述的应用，山楂麦芽颗粒能够提高下丘脑中NPY的含量。
5.根据权利要求1所述的应用，山楂麦芽颗粒能够使食欲因子促黑色素表达下降。
6.根据权利要求1所述的应用，山楂麦芽颗粒能够使促进食欲因子刺鼠相关蛋白表达增加。
7.根据权利要求1所述的应用，山楂麦芽颗粒具有健脾和胃，促进食欲的效应。
8.根据权利要求7所述的应用，该效应是通过调控外周促进食欲因子ghrelin表达， ghrelin与其受体结合后，透过血脑屏障，介导下丘脑食欲调控中枢，调控NPY/AGRP-MSH系统有关。
9.根据权利要求1所述的应用，山楂麦芽颗粒具有益气健脾，消食除湿的功能。
10.根据权利要求9所述的应用，山楂麦芽颗粒通过促进胃肠蠕动、胃肠消化液分泌， 对湿困脾胃引起的小儿消化不良，以及胃肠动力不足引起的胀痛等症有治疗作用。
全文摘要
本发明属于药物领域，涉及一种中药组合物在治疗厌食症方面的应用。本发明所述的中药组合物为山楂炒麦芽颗粒，由山楂、麦芽、山药、茯苓等组成，具有益气健脾，消食除湿的功能，通过促进胃肠蠕动、胃肠消化液分泌，对湿困脾胃引起的小儿消化不良，以及胃肠动力不足引起的胀痛等症有辅助治疗作用，临床效果良好。
文档编号A61K9/16GK102416124SQ20111037218
公开日2012年4月18日 申请日期2011年11月21日 优先权日2011年11月21日
发明者唐琳, 徐吉银, 成金乐, 李茹柳, 迟莉, 陈蔚文, 陈金梅 申请人:中山市中智药业集团有限公司