专利名称：环磷腺苷葡胺组合物注射液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种化学药品的制备方法，具体地说是一种环磷腺苷葡胺组合物注射液及其制备。
背景技术：
由于环磷腺苷葡胺微溶于水，在环磷腺苷葡胺中加入葡甲胺能增加其溶解性，然而，在环磷腺苷葡胺溶液中，随着保存时间的延长，环磷腺苷葡胺会逐渐析出，使药液发生变质、浑浊。如其变化微小则不易察觉，若给予病人应用会使病人发生严重的不良反应，从而影响药品的疗效，同时影响用药的安全性。如其变化微小则不易察觉，若给予病人应用会使病人发生严重的不良反应，从而影响药品的疗效，同时影响用药的安全性，增加了该产品的内在质量。因此为了提高用药的安全性，减少药品不良反应的发生，许多生产企业都将环磷腺苷葡胺制成冻干制剂，以便于保存。如
公开日为2005年2月16日、公开号为 CN1579413A的发明专利申请公开了一种注射用环磷腺苷葡胺及其制备工艺就是采用此方法。但是冻干制剂的制备工艺非常复杂，复溶后有时也会有环磷腺苷葡胺会逐渐析出，使药液发生变质、浑浊。因此发明一种工艺简单、能有效防止环磷腺苷葡胺析出的注射液及其制备方法将非常有益。申请人于2009年I月申请过上述类似专利，该发明的技术方案虽然提高了溶解性，但是效果仍难存不是很好，储存时间长后仍然出现沉淀。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种环磷腺苷葡胺组合物注射液及其制备，该环磷腺苷葡胺组合物注射液澄明度好，稳定性好，用药安全。本发明的技术方案是这样实现的其重量份数为环磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10 份、枸橼酸2. 0-2. 2份、氢氧化钠0. 6-0. 8份、氯化钠2-4份、注射用水2_5份。本发明较好的技术方案是它包括1-4份的助溶剂，所述的助溶剂为苯甲酸钠、甘油、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠按照重量份数比为I : I : I : I的混合物。本发明另一较好的技术方案是所述的助溶剂为水杨酸钠与乳酸按照重量份数比为I : I的混合物。本发明的制备方法是其重量份数为环磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸橼酸 2. 0-2. 2份、氢氧化钠0. 6-0. 8份、氯化钠2-4份、助溶剂1_4份、注射用水2_5份；制备步骤如下取枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节PH值至5. 9 6. 5形成缓冲溶液，再加入氯化钠和助溶剂搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭搅拌，经过滤、回流制成无色的澄明液体。所述的助溶剂为苯甲酸钠、 甘油、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠按照重量份数比为I : I : I : I的混合物；或水杨酸钠与乳酸按照重量份数比为I : I的混合物。所述的活性炭的用量为注射液总重量的0.05%
0.I %。加入活性炭后，在温度55 65°C下搅拌20 30分钟，灭菌8 30min。传统的环磷腺苷葡胺注射液是由环磷腺苷、葡甲胺、枸橼酸和氢氧化钠组成，该注射液在放置一段时间后会出现沉淀和结晶现象。本发明中所用的枸橼酸与氢氧化钠溶液为一缓冲溶液，经试验后确定枸橼酸为
2.I份最佳，枸橼酸用量大了容易产生结晶，用量少了放置一段时间会出现沉淀。本发明人研究后发现按一定比例加入一定量的氯化钠或助溶剂后结晶明显减少直至没有。在对环磷腺苷葡胺注射液结晶问题的研究中，本发明人在经过试验后找到了枸橼酸与氯化钠用量合适比例以及助溶剂的配比，不仅解决了沉淀与结晶的问题，溶液澄明度变好，而且质量更优。本发明人经过大量的试验研究发现，当所述的环磷腺苷葡胺组合物注射液加入助溶剂时，所得的注射液的质量更佳，稳定性更好。加入适量活性炭既能提高注射液的澄明度，又能吸附热源、色素，但同时活性炭对环磷腺苷葡胺也有吸附作用。本发明人采用分光光度法测定环磷腺苷葡胺的含量，考察了活性炭、温度、吸附时间对注射液中环磷腺苷葡胺含量的影响。结果并标明，活性炭用量在
0.05% 0. 1%、吸附时间20 30分钟、吸附温度55 65°C时，效果最佳。本发明产品为环磷腺苷葡胺的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果， 又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，结果表明，在115 121°C下灭菌8 30min效果较好。与现有技术相比，本发明具有如下优点本发明所提供的新的环磷腺苷葡胺组合物注射液彻底解决了环磷腺苷葡胺的结晶及稳定性的问题，更好地应用于临床治疗；本发明所提供的环磷腺苷葡胺组合物注射液的制备方法不仅简单易行，而且所制备的环磷腺苷葡胺组合物溶液不会产生结晶、澄明度好、稳定性好。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。实施例I配方IOOOml分装为 500 支 2ml: : 30mg
环磷腺苷 IOg 葡甲胺5g
枸橼酸2.1g
氯化钠Ig
氢氧化钠 0.4g 助溶剂2g
注射用水加至IOOOml所述的助溶剂为苯甲酸钠、甘油、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠按照重量份数比为 1:1:1:1的混合物。
制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节 PH值至6. 2形成缓冲溶液，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05% (w/v)活性炭在温度55°C下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温121°C灭菌8min、降温后灯检、包装和检验， 即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。实施例2配方1000ml分装为 500 支 2ml:60mg
环磷腺苷20g
葡甲胺IOg
枸橼酸2.1g
氯化钠3g
氢氧化钠 0.4g
注射用水加至 IOOOml制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节 PH值至6. 3形成缓冲溶液，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05% (w/v)活性炭在温度55°C下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温115 °C灭菌30min、降温后灯检、包装和检验， 即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。实施例3配方1000ml分装为 200 支 5ml:60mg
环磷腺苷 7.5g 葡甲胺4.5g
枸橼酸2.0g
氢氧化钠 0.8g
注射用水 IOOOml制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节 PH值至6. 4形成缓冲溶液，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.1% (w/v)活性炭在温度65°C下搅拌30分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温121°C灭菌15min、降温后灯检、包装和检验， 即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。实施例4配方IOOOml分装为 100 支 IOml: 150mg环磷腺苷7.5g
葡甲胺4.5g
枸橼酸2.0g
氢氧化钠0.8g
注射用水 IOOOml制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节 PH值至6. 4，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0. 1% (w/v)活性炭在温度65°C下搅拌30分钟， 经过滤、回流、灌装、熔封、在高温121°C灭菌15min、降温后灯检、包装和检验，即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。实施例5配方1000ml分装为 500 支 2ml:60mg
环磷腺苷20g
葡甲胺IOg
枸橼酸2.1g
氯化钠3g
氢氧化钠 0.4g 助溶剂4g
注射用水加至 IOOOml所述的助溶剂为水杨酸钠与乳酸按照重量份数比为I : I的混合物。制备方法取处方量的枸橼酸，加适量的注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节 PH值至6. 3形成缓冲溶液，再加入氯化钠搅拌溶解，加入适量的注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后补注射用水至全量，加入0.05% (w/v)活性炭在温度55°C下搅拌20分钟，经过滤、回流、灌装、熔封、在高温115 °C灭菌30min、降温后灯检、包装和检验， 即得环磷腺苷葡胺组合物注射液。试验例I该试验例用于考察环磷腺苷葡胺溶液中不同用量的枸橼酸与氯化钠对所得的溶液的澄明度、结晶及沉淀的影响情况。结果见表I :表I
权利要求
1.一种环磷腺苷葡胺组合物注射液，其重量份数为环磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10 份、枸橼酸2. 0-2. 2份、氢氧化钠0. 6-0. 8份、氯化钠2-4份、注射用水2_5份。
2.根据权利要求I所述的环磷腺苷葡胺组合物注射液，它包括1-4份的助溶剂，所述的助溶剂为苯甲酸钠、甘油、水杨酸钠、对羟基苯甲酸钠按照重量份数比为I : I : I : I的混合物。
3.根据权利要求I所述的环磷腺苷葡胺组合物注射液，所述的助溶剂为水杨酸钠与乳酸按照重量份数比为I:I的混合物。
4.根据权利要求I所述的环磷腺苷葡胺组合物注射液，
5.一种环磷腺苷葡胺组合物注射液的制备方法，其重量份数为环磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸橼酸2. 0-2. 2份、氢氧化钠0. 6-0. 8份、氯化钠2-4份、注射用水2-5份；制备步骤如下取枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5. 9 6. 5形成缓冲溶液，再加入氯化钠和助溶剂搅拌溶解,加入注射用水,边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭搅拌，经过滤、回流制成无色的澄明液体。
6.根据权利要求5所述的一种环磷腺苷葡胺组合物注射液的制备方法，所述的活性炭的用量为注射液总重量的0. 05% 0. 1%。
7.根据权利要求5所述的一种环磷腺苷葡胺组合物注射液的制备方法，其中加入活性炭后，在温度55 65°C下搅拌20 30分钟，灭菌8 30min。
全文摘要
本发明涉及一种化学药品的制备方法，具体地说是一种环磷腺苷葡胺组合物注射液及其制备。其重量份数为环磷腺苷5-15份、葡甲胺3-10份、枸橼酸2.0-2.2份、氢氧化钠0.6-0.8份、氯化钠2-4份、注射用水2-5份；制备步骤如下取枸橼酸，加注射用水搅拌溶解后，用氢氧化钠调节pH值至5.9～6.5形成缓冲溶液，再加入氯化钠和助溶剂搅拌溶解，加入注射用水，边搅拌边加入环磷腺苷、葡甲胺，待完全溶解后，加入活性炭搅拌，经过滤、回流制成无色的澄明液体。本发明注射液澄明度好，稳定性好，用药安全。
文档编号A61K47/18GK102600070SQ201110435919
公开日2012年7月25日 申请日期2011年12月22日 优先权日2011年12月22日
发明者柯少鸿 申请人:湖北德康药业有限公司