专利名称：一种肾衰宁中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药制剂的制备方法，具体是一种肾衰宁中药制剂及其制备方法。
背景技术：
慢性肾衰竭是多种慢性肾脏疾病造成的肾功能减退。由于肾脏排泄和调节功能失常，导致水、电解质及酸碱平衡极度紊乱，以及氮质代谢产物在体内潴留所致，CRF对人民健康危害极大，属于危急重症，并被列为世界七大疑难病症之一，是医药界急需解决的重点项目课题之一。目前国内外治疗CRF，主要采取血液透析、腹膜透析及肾移植方法，费用昂贵， 对社会、家庭及个人均是沉重的负担。而中医中药对延缓CRF的进展、缓解患者症状和提高生活质量有十分重要的作用。中药制剂肾衰宁薄膜衣制剂在治疗CRF方面能够快速、有效降低血尿素氮、血肌酐水平，改善尿毒症临床症状，提高人体免疫功能，延缓慢性肾衰竭进展，改善肾性贫血，推迟开始透析时间、减少透析次数。“肾衰宁薄膜衣制剂”临床验证总有效率高达83.2%。现有的肾衰宁薄膜衣制剂、胶囊、冲剂多是将原料药粉碎后成型。中药制剂所采用的各种原料药因产地、气候、季节等原因，其中所含有效成份不尽相同。生产中经常出现采用相同数量的原料药和相同的制备工艺，生产出的产品中有效成份却不相同， 使得中药制剂中的有效成份难以准确控制。原料药粉碎后直接成型，使得产品原料中的有效成分低，药品化学性能及质量不稳定，吸收率较低，服药量较大，产品体积较大，药品在运输、储藏都需占用较大的空间。
发明内容
本发明的目的在于克服现有肾衰宁制剂技术上存在的不足，提供一种对中药肾衰宁制剂.进行升级的一种肾衰宁中药制剂及其制备方法的技术方案，按该方案生产的肾衰宁制剂化学稳定性增强，产品质量稳定，内容物均一性更好，有效成分及吸收率提高。本发明的技术方案为一种肾衰宁中药制剂，是按下述质量份原料药制成的药剂 太子参 200-300、黄连 80-120、法半夏 200-300、陈皮 80-120、茯苓 150-250、大黄 500-700、 丹参600-800、牛膝150-250、红花80-120、甘草80-120 ；其特征在于，用高效液相色谱法检验制剂流动相甲醇水=45 :55、检测波长2Mnm、理论板数彡5000，含总生物碱以盐酸小檗碱计，每0. 35g大于3. 2mg。所述的药剂是药剂学所述的胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液。一种肾衰宁中药制剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下
(1)按权利要求1备原料药，原料药除杂，去尘；
(2)取质量份为40-60%的大黄制备大黄生粉；
(3)取质量份为40-60%的大黄制备大黄稠膏；
(4)制备黄连、茯苓、太子参、红花、丹参、法半夏、陈皮、牛膝、甘草药物稠膏
(5)大黄稠膏与药物稠膏混合浓缩为混合浓稠膏；(6)混合浓稠膏与步骤(2)大黄生粉混合均勻；
(7)喷雾干燥，粉碎至100-120目，为肾衰宁药粉；
(8)用肾衰宁药粉按常规工艺制备为胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液；
(9)检验用高效液相色谱法检验药剂流动相甲醇-水(45 :55)、检测波长 2Mnm、理论板数彡5000，含总生物碱以盐酸小檗碱计，每0. 35g大于3. 2mgo步骤(2)所述制大黄生粉的具体步骤为取大黄50%，粉碎至100-120目，60°C — 75°C灭菌，为大黄生粉。步骤(3)所述制大黄稠膏的具体步骤为取大黄50%，粉碎至30-50目，投入渗漉罐内，用浓度为60-70%E0H为溶剂，渗漉M小时后，收集渗漉液，浓缩至密度为1. 20-1. 35 g/ cm3，为大黄稠膏，所述的EOH溶剂为95%的无水乙醇，所述的浓缩为真空浓缩。步骤(4)所述黄连、茯苓、太子参、红花、丹参、法半夏、陈皮、牛膝、甘草药物稠膏的具体步骤为原料药材投入水提罐，分三次水提，将三次提取液过滤，浓缩至密度为 1. 40-1. 65g/cm3，为浸膏；浸膏冷至30士5°C，用浓度为95%E0H调节，使浸膏中的EOH含量为 60%时，搅拌均勻醇沉，静置醇沉72小时，取上清药液经过滤，浓缩至至密度为1. 40-1. 65g/ cm3，为药物稠膏，所述的EOH溶剂为95%的无水乙醇，所述的浓缩为真空浓缩或加热浓缩。步骤(5)所述的混合浓稠膏是将步骤(3)制得的大黄稠膏和步骤(4)制得的药物稠膏放入同一容器搅拌均勻、加热浓缩至至密度为1. 50-1. 66g/cm3的混合浓稠膏。步骤(7)所述喷雾干燥干燥时间为2—2. 5小时，物料干燥温度低于95°C。本发明是采用现代的制药工艺制备肾衰宁中药制剂。现代制药工艺通常是将原料药通过提取的方式，提取原料药的有效成份。大黄是肾衰宁中药制剂中的主要成份，如果通过提取的方式，原料药的性质将发生改变，可能改变制剂疗效和治疗方向，如果全部直接采用原料药，容易出现不良反应，制剂也困难。为保证肾衰宁制剂在治疗慢性肾衰竭中的独特疗效，本发明将大黄的50%制为生粉，另外50%经提取后制备为大黄稠膏，将其余的原料药经提取制备为药物稠膏，再将大黄生粉与大黄稠膏及药物稠膏混合后喷雾干燥为肾衰宁药粉，将肾衰宁药粉按常规方法制备胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液等中药剂型。本发明的质量控制是用高效液相色谱法检验制剂，特别控制流动相、波长、理论板数等指标，最重要的是控制总生物碱的含量。本发明技术先进、工艺合理，本发明可方便的按常规方法制备胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液等中药剂型。本发明的肾衰宁中药制剂的化学稳定性增强，产品质量稳定，内容物均一性更好，含量偏差非常低，有效成分大幅提高，制剂被摄取后，内容物能迅速释放，体内利用率、吸收率高。本发明制备的肾衰宁中药制剂的药理、药效试验如下
1、毒理试验，结果表明正常使用时试验动物没用毒性反应。具体试验如下 A、急性毒性试验小鼠经口灌胃最大药量34. 0g/80ml/kg体重，折合原生药233. 14g/ kg体重，为成人临床用药量的323. 8倍。B、云南省药品检验所“肾衰宁制剂动物长期毒性试验”表明，“大鼠灌胃给肾衰宁制剂2. lg/kg/日及7. Og/kg/日，相当于人日用产剂量的15倍及50倍，以体重计算，连续给药100天未见动物外观异常，体重增长正常；并经血液生化学、血液学检测，主要脏器系数测定和病理组织学检查，结果表明，肾衰宁制剂灌胃给药100天未发现明显毒性”。C、长期毒性试验结果表明小鼠经口灌胃肾衰宁胶囊药粉2.00、3.30、4.50g/kg. bw三个剂量组，折合原药材1. 37,2. 26,3. 09g/kg. bw,相当于成人临床用药量的19. 00、 31. 43,42. 85倍。连续给药12周结果为未引起明显中毒反应；试验动物血液学、血清生化学、电解质及尿液检测指标未见明显异常；病理组织学检查未观察到动物脏器器官与受试动物药物有关的组织学改变；结果表明肾衰宁药粉2. 00 g/kg. bw，折合原药材1. 37 g/ kg. bw，相对于成人临床用药量19. 00倍以下为安全剂量参考范围。D、通过肾衰宁中药制剂对心血管系统和呼吸系统的影响试验结果表明对麻醉犬血压、呼吸频率、呼吸深度以及心电图都没有明显影响。对小鼠的神经系统的影响结果表明小鼠静脉注射肾衰宁中药制剂，剂量为10、20、30、40 mg/kg.对上述指标均无明显影响。2、药效学试验表明本发明对由多种慢性肾脏疾病造成的肾功能减退具有广泛的应用，具体试验如下
A、云南省药品检验所药理室对“肾衰宁制剂的药理作用及功效”研究表明，该制剂能够 “快速有效降低血尿素氮、肌酐水平；改善尿毒症临床症状，提高人体免疫功能；延缓慢性肾功能衰竭进程，改善肾性贫血，推迟开始透析时间，减少透析次数”。B、云南省药品检验所药理室的“肾衰宁制剂对免疫功能低下小鼠碳粒廓清速率的影响”表明，“可的松100mg/kg组连续三日皮下注射可明显抑制小鼠碳廓清速率，与空白对照组比较，经检验，差别具有显著性意义，P<0. 01，动物呈现免疫功能降低，同时用肾衰宁制剂0. 07g/kg, 2. 10g/kg或左旋咪唑可明显拮抗可的松对免疫功能的抑制作用，合用组 K值与可的松组比较，经核正t检验或t检验，差别且有非常显著性意义或极显著性意义， P<0.01或P<0.001。此表明肾衰宁制剂具有调节提高单核吞噬细胞功能的作用”。C、“肾衰宁制剂对免疫功能低下小鼠IgM形成的影响”的结论是，“环磷酰胺 7. 5mg, kg, ip组连续给药10天，小鼠HC5O值明显降低，与空白对照组比较，差别具有显著性意义p<0. 05，表明造成体液免疫功能低下的动物模型。如合用肾衰宁制剂2. 10g/kg，相当成人日用剂量15倍，按体重计算或旋咪唑100mg/kg，则可拮抗环磷酰胺的体液免疫抑制作用，调节体液免疫功能。使之保持正常水平。但肾衰宁制剂0.70g/kg则无此作用”。D、“肾衰宁制剂对淋巴细胞转化的影响”结论是，“肾衰宁制剂0. 15mg/ml及0. 3mg/ ml可显著增强PHA刺激的T淋巴细胞转化，与空白对照组比较，差别具有非常显著性意义， P<0. 01和显著性意义P<0. 001，此表明肾衰宁制剂能够提高细胞免疫功能”。E、“肾衰宁制剂对小鼠利血平型脾虚证的影响”的结论是，“利血平0. lmg/kg, SC 组连续给药7天，小鼠体重，体温明显下降，与空白对照比较，差别具有极显著性意义， p<0. 001，表明造成脾虚动物模型。在给利血平的第8-14天，同时给予肾衰宁制剂2. 10g/kg 或四君子汤20 g/kg，可使脾虚小鼠体重，体温明显回升，与利血平组比较，差别具有极显著性意义P<0. 001。肾衰宁制剂0. 70 g/kg可使脾虚小鼠体重回升P<0. 01，而对体温无明显影响。比结果表明肾衰宁制剂对脾虚症状具有明显改善作用”。F、“肾衰宁制剂对肾虚小鼠免疫器官的影响”的结论是，“氢化可的松0.5mg/只肌肉注射一次，可使小鼠胸腺，肾上腺，脾萎缩，脏器指数与正常对照组比较，差别具有显著性意义或非常显著性意，p<0.01或P<0.001，表明造成肾虚动物模型。给予金匮肾气4. 5g/ kg或肾衰宁制剂2. 10 g/kg可使肾虚小鼠胸腺，肾上腺，脾重量恢复至正常，其脏器指数与模型对照组比较，差别具有非常显著性意义或极显著性意义，P<0. 05或P<0. 01，表明造成肾虚动物模型。给予金匮肾气丸4. 5g/kg，肾衰宁制剂2. 10 g/kg可使肾虚小鼠胸腺，脾重量恢复至正常，其脏器指数与模型对照组比较，差别具有显著性意义或非常显著性意义， P<0. 05或P<0. 01，肾上腺虽有恢复趋势但统计学处理差别显著性意义，P>0. 05”。G、“肾衰宁制剂对炭末排出时间的影响”的结论是，“肾衰宁制剂0. 70g/kg和2. 10 g/kg及大黄20 g/kg可明显缩短炭末抽出时间，与空白对照比较，差别均具有极显著性意义，p<0. 1，此表明肾衰宁制剂具有显著的泻下作用”。H、“肾衰宁制剂对血瘀证大鼠血液流变性的影响，，的结论是，“空白对照组大鼠连续游泳14天，血粘度的高，低切变率增高，反映“粘”，红细胞压积增设反映“浓”，血浆粘度及纤维蛋白元增高反映“聚”，即血液变性呈粘，浓、凝、聚改变，表明造成血瘀证动物模型。 灌胃给予肾衰宁制剂2. 10 g/kg，相当于人日用剂量的15倍，或补阳还五汤20 g/kg，可使全血粘度的高，低切变率、全血还原粘度、红细胞粘度、红细胞压积、血浆粘度、纤维蛋白无及血沉显降低，与空白对照组比较，差别具有显著性意义，非常显著性意义和极显著性意义，P<0. 05，P<0. 10或P<0. 001，灌胃给予肾衰宁制剂70g/kg，相当于人日用剂量的5倍，可使红细胞压积显著降低，与空白对照组比较，差别具有显著性意义，P<0. 05，其它指标仅见降低趋势而统计学无显著性意义。此结果表明肾衰宁制剂可明显改善血瘀证大鼠血液流变性的粘、浓、凝、聚改变具有活血化瘀作用”。I、“肾衰宁制剂对慢性肾功能衰竭大鼠的影响”的结论是，“大鼠按400mg/kg日灌胃给予腺嘌呤连续20天，血中肌酐，尿素氮，中分子物质总量，血磷，血钠，血渗透压，尿量及蛋白显著升高；肌酐清除率、血钙，碳酸氢盐，红细胞，红细胞压积，血红蛋白，尿量及蛋白显著降低。与正常对照组比较，差别具有非常显著性意义和极显著意义，P<0.01或 p<0. 001，组织学检查亦表示肾脏组织按时完成，此表明造成大鼠慢性肾功能衰竭模型。肾衰宁制剂按2. 10g/kg/日，相当于日用量的15倍，以体重计算，灌胃给予肾功能衰竭大鼠， 连续30天，可使血中肌酐，尿素氮，中分子物质总量，血磷，血钠，血渗透压，尿量及尿蛋白显著降低，使肌酐清除率、血钙，碳酸氢盐，红细胞，红细胞压积，血红蛋白，尿量及蛋白显著升高。与空白对照组比较，差别具有显著性意义、非常显著性意义或极显著性意义，P<0. 05， p<0. 01或P<0. 001。肾衰宁制剂0. 70 g/kg/日亦可使中肌酐尿素氮，中分子物质总量、血磷、血渗透压、尿蛋白，尿量显著降低，使肌酐清降率，碳酸氢盐、红细胞压积、血红蛋白及尿中肌酐显著升高。与空白对照组比较，差别具有显著性意义，非常显著性意义或极显著性意义，Ρ<0·05，P<0. 01或Ρ<0. 001。肾脏组织学检查结果表明肾衰宁制剂0.70 g/kg、2. 10 g/ kg或大黄对肾脏组织损害均无明显改善。结果表明肾衰宁制剂对慢性肾功能衰竭大鼠肾功能减退、代谢产物潴留、水、电解质及酸碱平衡失调及肾脏浓缩功能障碍等改变，均有明显的改善作用”。采用传统方法将原料药粉碎后直接成型制备肾衰宁薄膜衣片与采用本发明的方法制备的肾衰宁胶囊中有效成分含量对照见表1，各有效成分明显提高。表1采用传统方法制备的制剂与采用本发明的方法制备的制剂中有效成分含量对照表
权利要求
1.一种肾衰宁中药制剂，是按下述质量份原料药制成的药剂太子参200-300、黄连 80-120、法半夏 200-300、陈皮 80-120、茯等 150-250、大黄 500-700、丹参 600-800、牛膝150-250、红花80-120、甘草80-120 ；其特征在于，用高效液相色谱法检验制剂流动相甲醇水=45 :55、检测波长2Mnm、理论板数彡5000，含总生物碱以盐酸小檗碱计，每 0. 35g 大于 3. 2mg。
2.如权利要求1所述的一种肾衰宁中药制剂，其特征在于，所述的药剂是药剂学所述的胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液。
3.如权利要求1所述的一种肾衰宁中药制剂的制备方法，其特征在于，具体步骤如下 按权利要求1备原料药，原料药除杂，去尘；取质量份为40-60%的大黄制备大黄生粉； 取质量份为40-60%的大黄制备大黄稠膏；制备黄连、茯苓、太子参、红花、丹参、法半夏、陈皮、牛膝、甘草药物稠膏 大黄稠膏与药物稠膏混合浓缩为混合浓稠膏； 混合浓稠膏与步骤(2)大黄生粉混合均勻； 喷雾干燥，粉碎至100-120目，为肾衰宁药粉； 用肾衰宁药粉按常规工艺制备为胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液； 检验用高效液相色谱法检验药剂流动相甲醇-水(45 :55)、检测波长2Mnm、理论板数彡5000，含总生物碱以盐酸小檗碱计，每0. 35g大于3. 2mgo
4.如权利要求3所述的一种肾衰宁中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述制大黄生粉的具体步骤为取大黄50%，粉碎至100-120目，60°C—75°C灭菌，为大黄生粉。
5.如权利要求3所述的一种肾衰宁中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述制大黄稠膏的具体步骤为取大黄50%，粉碎至30-50目，投入渗漉罐内，用浓度为60-70%E0H 为溶剂，渗漉M小时后，收集渗漉液，浓缩至密度为1.20-1.35 g/cm3，为大黄稠膏，所述的 EOH溶剂为95%的无水乙醇，所述的浓缩为真空浓缩。
6.如权利要求3所述的一种肾衰宁中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述黄连、茯苓、太子参、红花、丹参、法半夏、陈皮、牛膝、甘草药物稠膏的具体步骤为原料药材投入水提罐，分三次水提，将三次提取液过滤，浓缩至密度为1. 40-1. 65g/cm3，为浸膏；浸膏冷至30士5°C，用浓度为95%E0H调节，使浸膏中的EOH含量为60%时，搅拌均勻醇沉，静置醇沉72小时，取上清药液过滤，浓缩至至密度为1. 40-1. 65g/cm3，为药物稠膏，所述的EOH溶剂为95%的无水乙醇，所述的浓缩为真空浓缩或加热浓缩。
7.如权利要求3所述的一种肾衰宁中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述的混合浓稠膏是将步骤(3)制得的大黄稠膏和步骤(4)制得的药物稠膏放入同一容器搅拌均勻、加热浓缩至至密度为1. 50-1. 66g/cm3的混合浓稠膏。
8.如权利要求3所述的一种肾衰宁中药制剂的制备方法，其特征在于，步骤(7)所述喷雾干燥干燥时间为2—2. 5小时，物料干燥温度低于95°C。
全文摘要
一种肾衰宁中药制剂，由太子参、黄连、法半夏、陈皮、茯苓、大黄、丹参、牛膝等成；用高效液相色谱法检验制剂流动相甲醇:水=45∶55、检测波长254nm、理论板数≥5000，含总生物碱以盐酸小檗碱计，每0.35g不少于3.2mg。其制备方法为备料，取部分大黄制备大黄生粉；取部分大黄制备大黄稠膏；制备药物稠膏制混合浓稠膏；混合浓稠膏与大黄生粉混合均匀；制肾衰宁药粉；制备为胶囊、片剂、冲剂、散剂、口服液；检验。本发明的肾衰宁药剂化学稳定性增强，产品质量稳定，内容物均一性更好，含量偏差非常低，有效成分大幅提高，制剂被摄取后，内容物能迅速释放，体内利用率、吸收率高。
文档编号A61P13/12GK102488806SQ201110437940
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月23日 优先权日2011年12月23日
发明者李家伟, 罗实 申请人:云南理想药业有限公司, 罗实