专利名称：产生胸膜固定的方法
技术领域：
本发明提供在哺乳动物个体中产生胸膜固定的方法，包括施用低剂量的硬化剂，如银或银盐。
背景技术：
胸膜腔与胸膜在呼吸过程中起帮助肺最优运行的重要作用。影响胸膜腔与胸膜的疾病包括胸腔积液和气胸。胸腔积液涉及液体在肺周围积聚。胸腔积液可以与疾病相关，如癌症、肺结核、充血性心力衰竭、肺炎、肺栓塞、病毒性疾病、肝硬化、冠脉搭桥术后、胃肠疾病、肺结核和间皮瘤。当空气或气体存在于胸膜腔中时发生气胸。患有胸膜疾病，如症状性胸腔积液或气胸的患者通常用胸腔穿刺术以除去液体或空气，和/或化学或机械胸膜固定术治疗。胸膜固定术涉及刺激胸膜的体壁层和/或脏壁层以封闭胸膜腔并防止进一步的液体和/或空气积聚。胸膜固定术通常可以表征为在胸膜的体壁层与脏壁层之间生成纤维性粘连。通常通过导液管将硬化剂插入胸膜腔，由此实现化学胸膜固定。硬化剂包括滑石、四环素、强力霉素、二甲胺四环素、阿霉素、聚维酮碘、博来霉素和硝酸银。胸膜固定的程度可以通过胸膜固定分数(pleurodesis score)来测量。胸膜固定分数通常以I至8的等级来衡量，其中I代表未粘连，8代表具有涉及超过50%半胸的愈合的胸膜脏层和胸膜壁层之间的大量粘连。硝酸银已经用作硬化剂以实现胸膜固定。但是，由于与将硝酸银注射入胸膜腔相关的剧烈疼痛、发烧和相对大量的渗出液，自20世纪80年代后期已经不再广泛使用。已知方法涉及使用高剂量的硝酸银，如单剂10%的浓度(通常为200毫克AgN03)。本领域中需要通过施用硬化剂来治疗或预防复发性`胸腔积液的方法，所述硬化剂能够有效实现胸模固定，同时减少与已知方法相关的疼痛的不利影响。Marchi 等人(“ Intrapleural low-dosage silver nitrate elicitsmore pleuralinflammation and less systemic inflammation than low-dosagetalc”，Chest，2005;128:1798-1804)公开了在兔子体内单剂施用0.1%的硝酸银后诱发相
对强烈的胸腔炎症。Marchi 等人(“Low doses of silver nitrate induce pleurodesis with alimitedsystemic response”，Respirology，2009，卷 14，第 885-89 页)公开了在 0 小时、24小时后和48小时后经由胸腔内注射向兔子施用0.1%的硝酸银。Marchi等人还公开了向兔子经单次注射施用0.5%硝酸银或400毫克/千克的滑石。Texeira 等人(“Low concentration silver nitrate pleurodesisin rabbits:optima!concentration for rapid and complete sclerosingeffect”，Lung，2003;181:353-359)公开了经由胸腔内注射向兔子施用0.5%的硝酸银后，出现明显的胸膜固定，以及经单次胸腔内注射0.25%的硝酸银后无硬化效果。Vargas 等人(“Experimental pleurodesis in rabbits induced by silvernitrate ortalc:1-year follow-upChest, 2001; 119:1516-1520)公开了在兔子中，经施用2毫升0.25%的硝酸银后获得相对优异的胸膜固定结果。该结果持续至少一年。Vargas 等人(“Effectiveness of silver nitrate compared to talc slurryas pleuralsclerosing agent in rabbits.1nfluence of concomitant intrapleurallidocaine”，Rev.Hosp.Cl in.Fac.Med.S.Paulo, 1999;54 (6): 199-208)、Vargas 等人(‘‘Lungdamage in experimental pleurodesis induced by silver nitrate ortalc”，Chest，2002; 122:2122-2126)和Vargas等人(“Comparison of silver nitrate andtetracycline aspleural sclerosing agents in rabbits，，，Chest，1995;108:1080-1083)公开了通过兔子中注射0.5%硝酸银实现胸膜固定。Andersen 等人(“Results of silver nitrate pleurodesis inspontaneouspneumothorax，，，Dis.Chest, September 1968,第 δ4 卷，第 3 期，第 230_233页)公开了经胸腔镜施用2毫升的10%硝酸银溶液在人体中治疗自发性气胸。Stowe 等人(“Open thoracotomy for pneumothorax in cysticfibrosis”，American Review of Respiratory Disease, 1975，第 111 卷，第 611-617 页)公开了在患有囊性纤维化的人类患者体内施用以单次推注形式注射的2至10毫升的1%硝酸银溶液。Schuster 等人(“Management of pneumothorax in cystic fibrosis”，JournalofPediatric Surgery，1983，第18卷，第4期，第492-497页)公开了以单次10毫升滴注将1%硝酸银施用到患有囊性纤维化的人类患者的胸膜腔中。Wied 等人(“Tetracycline versus silver nitrate pleurodesis inspontaneouspneumothorax，，，J Thorac Cardiovasc Surgj 1983，第 86 卷，第 591-593 页)公开了在人类个体体内产生胸膜固定，包括经输尿管导管在肺表面上方施用2毫升的10%硝酸银溶液。Musani 等人(“Outpatient management of malignant pleural effusionswithsmall-bore, tunneled pleural catheters”，Respiration，2004，第71 卷，第559-566页)公开了对于复发性恶性胸腔积液进行门诊胸腔导液管放置的患者的回顾性分析。Tremblay 等人(“Single-center experience with 250tunneled pleuralcatheter insert ions for malignant pleural effusion，，，Chest，2006，第 129 卷，第362-368页)公开了两百五十例对人类体内恶性胸腔积液的隧道式胸腔导管程序的研究。该导液管保留在原位，平均持续时间56天。Warren 等人(“Identification of clinical factors predicting Pleurx catheterremoval in patients treated for malignant pleural effusion，，，Eur JCardiothorac Surgj 2008;第33卷，第89-94页)公开了对治疗恶性胸腔积液中插入Pleurx 导液管的患者的研究。Warren等人公开了某些患者体内的自发胸膜愈合。Putnam 等人(“A randomized comparison of indwelling pleuralcatheter anddoxycycline pleurodesis in the management of malignant pleuraleffusions", Cancer, 1999，第86卷，第1992-1999页)公开了使用长期留置胸腔导液管作为对患有症状性、复发性、恶性胸腔积液的患者的处理的有效治疗。
所有参考文献全文并入本文。发明概述
本发明提供在哺乳动物个体体内产生胸膜固定的方法，包括在施用期内向所需个体施用总剂量为大约5毫克至大约500毫克的银或银盐。本发明还提供在哺乳动物个体体内产生胸膜固定的方法，包括在施用期内向所需个体施用平均每日剂量为大约0.005毫克/千克/天至大约2毫克/千克/天的银或银盐。在优选的实施方案中，该施用期为2至30天。在一些实施方案中，每天多次施用该银或银盐，优选每天两次或多次。在一些实施方案中，以连续输注方式施用该银或银盐。本发明还提供试剂盒:其包括用于从个体的胸膜腔中除去流体的装置，和使用说明。本发明的其它新颖特征和优点将在本领域技术人员研究下文或通过实践本发明学习时变得显而易见。发明详述本发明提供在哺乳动物个体体内产生胸膜固定的方法，包括在施用期内向所需个体施用总剂量为大约5毫克至大约500毫克、优选10毫克至大约450毫克和更优选大约10毫克至大约300毫克的银或银盐。总剂量是指在施用期内施用的银或银盐的总量。施用期是指向个体施用该银或银盐的时期。本发明还提供在 哺乳动物个体体内产生胸膜固定的方法，包括在施用期内向所需个体施用平均每日剂量为大约0.005毫克/千克/天至大约2毫克/千克/天、优选大约
0.01毫克/千克/天至大约I毫克/千克/天、更优选大约0.05毫克/千克/天至大约
0.7毫克/千克/天的银或银盐。每日剂量是指一天内(24小时)施用的银或银硝酸盐的量。平均每日剂量是指在施用期内每日剂量的平均值。在一些实施方案中，施用期为大约2至30天，优选大约3至21天，更优选大约3至10天。但是，如果在该时期内没有实现有效的胸膜固定，可以施用银或银盐更长的时期。在一些实施方案中，该银或银盐每天施用两次或多次。在一些实施方案中，以连续输注方式施用该银或银盐。在施用期内连续输注的速率可以相同或不同。在施用期超过10天的一些实施方案中，总剂量的大约20%至大约95%、优选大约30%至大约90%、和更优选大约50%至大约85%经3至10天施用。本发明涉及施用银或银盐。银盐包括但不限于硝酸盐、氧化物、氯化物、碘化物、溴化物、硫化物、氰化物、次硫酸盐(hyposulf ite)、硫酸盐和亚硝酸盐。在优选的实施方案中，本发明涉及施用硝酸银。在要求保护的本发明的方法中所用的银或银盐优选是曾用在哺乳动物、优选人类的胸膜腔中的已知硬化剂。胸膜固定是指在胸膜的体壁层与脏壁层之间产生纤维性粘连。一般性胸膜固定或弥漫性胸膜固定是指分布在整个胸膜层上而不限于特定位置的胸膜固定。一般性或弥漫性胸膜固定包括体壁层与脏壁层的粘连或融合，但不限于将硝酸盐引入胸膜腔的位置。在优选的实施方案中，在I至8之间测得的胸膜固定分数评分中(其中I代表未粘连，8代表具有涉及超过50%半胸的愈合的胸膜脏层和胸膜壁层之间的多处粘连)，以大于1、优选大于3、更优选大于6和最优选8的胸模固定分数产生胸膜固定。在产生胸模固定的方法的优选实施方案中，微痛或无痛地实现该胸膜固定。可以通过本领域已知的任何方法以多种方式测量疼痛。例如，可能采用如数字等级量表(Numerical Ratings Scale, NRS)或视觉模拟量表(Visual AnalogScale, VAS)的评分，通过控制疼痛所需药物的量或频率，或通过疼痛/发热/炎症导致的住院天数，通过疼痛分数(0-10)来衡量疼痛。在一些实施方案中，通过要求保护的本发明的方法实现的胸膜固定将疼痛降低至无需住院护理或以NRS计〈4的水平。本发明的方法涉及向哺乳动物个体施用银或银盐。该哺乳动物个体优选选自人类、羊、狗、猫、母牛和马。该哺乳动物个体优选为人类。银或银盐，优选硝酸银的施用可以通过本领域任何已知方法来完成，如TO2009/060322和美国专利号6，287，285中描述的那些方法，其均经此引用并入。优选通过导液管施用该银或银盐，其中涂有银或银盐的导液管洗脱银或银盐。通常，将涂有银或银盐的导液管插入胸膜腔，在那里释放银或银盐并产生胸膜固定。在一些实施方案中，可以以缓释方式经一段时间释放银或银盐以实现胸膜层的一般性或弥漫性胸模固定。在一些实施方案中，超过50%、优选超过75%或更优选超过85%的银或银盐经一段时间，优选经24小时、更优选经72小时、最优选经120小时以递减的速率释放。在一些实施方案中，施用银或银盐可伴以从胸膜腔中引流流体和/或空气。参与从胸膜腔中引流流体和/或空气的装置的实例包括但不限于导液管、胸腔管、注射器、针头或真空辅助装置，如虹吸管、真空瓶、壁面抽吸或其它装置。优选通过导液管，更优选通过胸腔导液管除去流体。在优选的实施方案中，该治疗是在门诊基础上进行的，其中患者具有留置胸腔导液管(indwelling pleuralcatheter),如 Carefusion 销售的PLEURX#胸腔导液管。Putnam 等人，“OutpatientManagement of Malignant Pleural Effusionby a Chronic Indwelling PleuralCatheter，，，Ann Thorac Surg 2000;69:369-375。Warren 等人，“Identification ofclinical factors predicting PleurX catheterremoval in patients treated formalignant pleural effusion”, European Journal ofCardio-Thoracic Surgery 2008;33(I):89 - 94。本发明还提供了 一种试剂盒，包含:用于从个体的胸膜腔中除去流体的装置，和使用说明。该装置可以是如上所述参与从胸膜腔引流流体和/或空气的任何装置。使用说明包括对如上所述的治疗胸腔积液的方法的说明。本发明还提供治疗、预防或减少选自恶性胸腔积液、良性胸腔积液和气胸等胸膜症状的方法。
权利要求
1.在哺乳动物个体体内产生胸膜固定的方法，包括在施用期内向所需个体施用总剂量为大约5毫克至大约500毫克的银或银盐。
2.权利要求1的方法，其中该总剂量为大约10毫克至大约450毫克。
3.权利要求1的方法，其中该总剂量为大约10毫克至大约300毫克。
4.权利要求1的方法，其中该施用期为大约2至30天。
5.权利要求1的方法，其中该施用期为大约3至10天。
6.在哺乳动物个体体内产生胸膜固定的方法，包括在施用期内向所需个体施用平均每日剂量为大约0.005毫克/千克/天至大约2毫克/千克/天的银或银盐。
7.权利要求6的方法，其中该平均每日剂量为大约0.01毫克/千克/天至大约1毫克/千克/天。
8.权利要求6的方法，其中该平均每日剂量为大约0.05毫克/千克/天至大约0.7毫克/千克/天。
9.权利要求6的方法，其中该施用期为大约2至30天。
10.权利要求6的方法，其中该施用期为大约3至10天。
11.权利要求1至10任一项的方法，其中该哺乳动物个体是人。
12.权利要求1至10任一项的方法，其中该方法有效治疗或预防胸膜疾病，所述胸膜疾病选自:恶性胸腔积液、良性胸腔积液和气胸。
13.—种试剂盒，包含:用于从哺乳动物个体的胸膜腔中除去流体的装置，和使用说明。
14.权利要求13的试剂盒，其中该装置选自导管、胸管、注射器和针头。
15.权利要求13的试剂盒，其中该使用说明包括对在施用期内向所需个体施用总剂量为大约5毫克至大约500毫克的银或银盐的说明。
16.权利要求15的试剂盒，其中该施用期为大约2至大约30天。
17.权利要求13的试剂盒，其中该使用说明包括对在施用期内向所需个体施用平均每日剂量为大约0.005毫克/千克/天至大约2毫克/千克/天的银或银盐的说明。
18.权利要求17的试剂盒，其中该施用期为大约2至大约30天。
全文摘要
本发明提供在哺乳动物个体中产生胸膜固定的方法，包括施用低剂量的硬化剂，如银或银盐。
文档编号A61P11/00GK103079576SQ201180022931
公开日2013年5月1日 申请日期2011年5月5日 优先权日2010年5月7日
发明者安东尼·路颇, 格里芬·斯特罗尔 申请人:开尔弗森2200有限公司