含有磷脂和甘草酸的组合物用于通过皮下脂解作用去除皮下脂肪堆积的用途的制作方法

专利名称：含有磷脂和甘草酸的组合物用于通过皮下脂解作用去除皮下脂肪堆积的用途的制作方法
含有磷脂和甘草酸的组合物用于通过皮下脂解作用去除皮下脂肪堆积的用途本发明涉及基于磷脂和至少一种甘草酸或甘草酸的盐及其在药物中可使用的形式的组合物用于治疗各种表型(例如皮下脂肪分布紊乱)的皮下脂肪沉积的用途，和用于消退饮食耐受性的脂肪垫的用途。
背景技术：
迄今为止，在现有技术中，使用外科手术方法来治疗皮下脂肪堆积或脂肪细胞增生如脂肪瘤或脂肪水肿。这样的治疗导致已知的由麻醉、局部反应和可能的感染造成的并发症或风险。在这样的情况下，住院治疗在医院逗留经常是不可避免的。为避免这样的外科手术，寻求非外科手术替代方法来去除皮下脂肪堆积。 已经开发了多种含磷脂的制剂，将它们作为注射液施用给患者。已知包含至少一种磷脂的水性配制品用于不同的用途。这些体系被用于例如美容领域中，或用于生产药物产品。经常地，这些体系形成在其内部含有水相的胶束或脂质体。US 2005/143347 Al和与其相关的优先权文件DE 103 61 067 Al公开了一种含有至少一种磷脂和/或至少一种胆汁酸和支持脂肪分解的组分(如核黄素)和水的水性配制品，所述配制品适用于生产药物，所述药物用于去除皮下脂肪堆积和用于消退脂肪垫。作为商购可得的制剂那里提及了 Essentiale N i. V. (Rote Liste，2003年3月)和Lipostabil N i. V.。在EP 0 615 746 Al中将Essentiale N i. V.描述为一种水性配制品，其含有来自大豆的磷脂、胆汁酸、核黄素、a -生育酚、乙醇和水。在胶束体系中加工所述活性物质组合物，其中所述胶束具有30nm至IOOnm的直径。在EP 0 615 746 Al中，没有描述甘草酸的应用。所述制剂静脉内给药，尤其用以治疗肝脏的脂肪变性，所述脂肪变性是肝实质过量的脂肪含量(以微滴形式的脂肪沉积)。在DE 103 61 067 Al中，公开了药物形式的水性配制品Essentiale N i.V ，其含有至少一种磷脂和/或至少一种胆汁酸和支持脂肪分解的组分和水，所述水性配制品用于生产药物，所述药物用于去除皮下脂肪堆积。在这里，同样没有将甘草酸加入所述配制品中。Lipostabil N i.V.包含得自大豆的磷脂、DL-a -生育酚、7_脱氧胆酸、醇、其它辅料和水。但是，该制剂的活性物质组合物不包含甘草酸。通过皮下注射Lipostabil N
i.V.，去除脂肪沉积，所述脂肪沉积出现在超重的人的眼睛下方、在腹部或在髋部。还存在基于磷脂的其它配制品，且其被用于皮下注射，用于脂解脂肪堆积的目的，它们描述在 WO 2008/113421、DE 10 2007 015 701、US 2005/143347 Al 和 US2005/0089555 Al 中。现有技术的上述制剂用于皮下脂解的缺点尤其是肿胀、血肿(瘀伤)、治疗区域的疼痛和不适诸如治疗后在注射部位处的烧灼感和瘙痒，但是尤其是由于细胞结构和膜完整性的损坏造成的细胞的坏死(细胞坏死)。
在致力于寻找没有上述缺点的、用于非外科手术去除皮下脂肪堆积的活性化合物时，现在已经令人惊讶地发现，在RU 2133122 Cl中公开的用于静脉内和口服治疗急性和慢性肝病以及在动脉硬化和伴发疾病中的脂类代谢紊乱的组合物适合用于皮下脂解，也称作脂肪细胞溶解(Adipozytolyse)。在根据本发明应用该组合物时，减少和/或完全消除了用于皮下脂解的现有技术的制剂的前述缺点，所述组合物包含至少一种磷脂(优选磷脂酰胆碱)和一种甘草酸或其盐。根据本发明应用要求保护的组合物用于皮下脂解脂肪堆积的特殊优点是，显著减少直至完全防止脂肪组织细胞(脂肪细胞)的细胞结构和膜完整性的损坏。在根据本发明的用要求保护的组合物治疗皮下脂肪组织紊乱时，显著减少或完全防止出现坏死。通过根据本发明的应用，在治疗的脂肪组织体内的贮存脂肪通过脂解作用而降·解，而没有出现细胞膜的毁坏。观察到明显更少的副作用，直至完全未发生主诉征状，诸如肿胀、发红、烧灼感、瘙痒和一般疼痛和过敏性。根据本发明使用的组合物包含一种磷脂、甘草酸或其盐作为主要组分，并任选包含至少一种辅料。在EP 03 27 756 A中描述了在现有技术中将甘草酸(其可以从甘草属植物欧亚甘草(例如Glycyrrhiza glabra)的提取物得到)或它们的盐，尤其是甘草酸钠或甘草酸铵，作为吸收促进剂用于例如运输肽激素透过粘膜。在US 5 238 917 A中也描述了通过在经阴道的配制品中的甘草酸加强对多肽的吸收。此外，在得自US 2004-076652 A、US 2009-169588 A、US 2007-053852 A、WO08/046791 A、W0 08/046795 A、WO 05/037239 A、EP 1676561 A 和 JP 2006/137 670 的现有技术中，已知将甘草酸作为抗细菌和抗炎的添加剂和乳化剂。甘草酸在分子的跨细胞膜运输中的特殊功能，支持要求保护的组合物的根据本发明的应用的快速作用方式的特殊优点。由于甘草酸，磷脂可以特别良好且快速地到达皮下组织的脂肪组织细胞中，由此减少或根本没有出现前述诸如坏死的缺点。通过与甘草酸组合，将减少或根本不出现所描述的在用现有技术的制剂(特别是包含胆汁酸或其盐的那些)治疗以后的肿胀、血肿、疼痛和不适。这种改善的耐受性受益于甘草酸的抗炎和抗细菌效果。所以,本发明的特征在于,与来自现有技术的制剂Essentiale 和LipostabiI 的组合物相比，要求保护的至少一种磷脂(优选磷脂酰胆碱)和一种甘草酸或其盐的组合会具有显著更低的至没有损害细胞的效应和提高的耐受性。因此，本发明涉及包含下述物质的组合物用于生产药物的用途，所述药物用于去除皮下脂肪堆积a)至少一种磷脂；b)至少一种甘草酸或c)甘草酸的盐，和d)任选的辅料，其中
-磷脂和甘草酸或其盐的总含量是2-80重量％，且-磷脂与甘草酸或其盐之间的重量比是30 I至0.5 I。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物含有磷脂酰胆碱作为磷脂。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物含有动物性或植物性起源的磷脂酰胆碱。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物含有甘草酸的钾盐、钠盐、铵盐、镁盐或其它合适的盐。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物含有糖，特别是麦 芽糖和/或其衍生物、山梨醇或乳糖，作为可能的辅料。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物含有具有总量为15-98重量％，优选30-98重量％，更优选50-98重量％，特别优选75-90重量％，最优选75-98重量％的磷脂酰胆碱。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物以干燥形式溶解在合适的溶剂中。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物以优选作为通过冷冻干燥得到的冻干剂的干燥形式来使用。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物以溶液形式使用。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物含有生理上合适的溶剂，所述溶剂包括水、生理盐水溶液、葡萄糖溶液、单羟基醇(诸如乙醇、2-丙醇、正丙醇)、多羟基醇(诸如甘油和/或丙二醇)、聚二醇(诸如聚乙二醇和/或Miglyol)、甘油缩甲醛、二甲基异山梨醇、天然的和合成的油和/或醚。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物用于生产药物，所述药物用于治疗皮下脂肪堆积、皮下脂肪组织疾病、尤其是与局部脂肪分布紊乱有关的疾病。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，所述组合物用于生产药物，所述药物用于分解和退化(消退)脂肪组织肿瘤。根据本发明的配制品的施用以乳膏剂、软膏剂、凝胶、水凝胶、洗剂、糊剂、冻干剂和溶液的形式进行。以各种溶液形式的水性制剂是优选的。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，其特征在于，具有美学或病态性质的不希望的种类的脂肪分布紊乱是脂肪水肿、脂肪瘤、腹壁脂肪过多症、蜂窝组织(Dermatopanniculosis deformans)、假性女性型乳房、HIV患者的水牛背、蜂窝织炎或非特异性的皮下脂肪库。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，其特征在于，所述配制品的施用通过皮下的、腹膜内的、肌肉内的或静脉内的注射进行。本发明另外涉及包含上述组合物的配制品的用途，其特征在于，使用选自下述的施用方法电离子透入法、电穿孔、致微孔(microporation)或超声透入疗法。本发明的另一个主题是，所述组合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗皮下组织(皮下组织)的脂肪组织疾病，尤其是与局部脂肪分布紊乱有关的疾病。
本发明的另一个主题是，所述组合物用于生产药物的用途，所述药物用于消退和退化脂肪组织肿瘤。本发明的另一个主题是，所述组合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗具有美学或病态性质的不希望的种类的皮下组织中的脂肪分布紊乱，例如脂肪水肿、脂肪瘤、腹壁脂肪过多症、蜂窝组织(Dermatopanniculosis deformans)、假性女性型乳房、HIV患者的水牛背、蜂窝织炎或非特异性的皮下脂肪库。通过所述组合物的根据本发明的应用，可以避免外科手术治疗或使用现有技术制剂(尤其是含有脱氧胆酸和其盐的那些)的皮下治疗的上述的风险和副作用。另外，与外科手术治疗相比，门诊治疗对患者而言更舒适且费用更低。通过所述组合物对脂肪组织的快速降解证实的上述高治疗效果，与磷脂和/或甘 草酸或其盐的根据本发明的组合的相互作用的协同效应有关联。这里要求保护的组合物的根据本发明的应用的特征在于明显减弱的副作用，或部分在于一些前述副作用的缺失。皮下脂肪分布紊乱是人类和哺乳动物体内的脂肪组织的变异，所述变异作为遗传或饮食原因造成的贮存脂肪以局部脂肪垫形式出现，并且可以被视作妨害美观的关键区域，尤其是腹部、臀部、髋部、膝、小腿、大腿、上臂、颏、颊。此外，它也可以是脂肪细胞的良性赘生物诸如脂肪瘤(异位增殖)。在本发明范围内，将脂肪组织疾病理解为下述疾病脂肪瘤(脂肪组织肿瘤)，其为良性的、生长缓慢的、通常为球形的、可能有蒂(=L. pendulum)或甚至有绒毛的(=Larborescens，例如滑膜绒毛)增大的脂肪组织细胞的间质瘤(优选在皮下组织中)，可能中央骨化(=L. ossificans)、被粘液堵塞的(=L. myxomatodes)或I丐化(==L. petrificans),还可能具有增加的结缔组织-和囊形成(=L. fibrosum)、血管新形成(=L. teleangiectodes)，很少恶性变性(=L. sarcomatodes,脂肪肉瘤)。这些可以归类为病态的，因为它们生长，并且它们的结缔组织鞘本身会疼痛，同样如由它们对血管的压迫可造成神经痛。这也包括多发性脂肪过多症，其导致脂肪瘤在患者中的大量堆积。德尔肯氏病(Morbus Dercum)被称作疼痛性脂肪过多症,是位于真皮脂肪筋膜(Kampa氏脂肪筋膜)和真皮下侧之间的脂肪组织的肥大性增生的一种特殊形式。通过激素作用导致这些脂肪细胞的水结合能力增加，这又通过压迫现象导致初始的蕨状淋巴管区域中的淋巴道梗阻，由此对外周感觉神经施加额外的压迫影响和刺激影响，使得这些患者对于触摸具有非常疼痛的敏感性。在数年到数十年的过程中，形成了不规则的脂肪结，它们弥散性地位于由于老化而变薄的真皮下，一部分具有疼痛的和强烈的触物感痛的特性。马德隆氏脂肪颈(Lanois-Bensaude综合征)是一种脂肪组织增生性的脂肪组织炎症，其中除了形成营养不良性脂肪组织肿瘤以外，其还导致皮下空间中的瘢痕样结缔组织压缩。在该情况中，外科手术措施经常仅取得部分成功，因为在该过程中还涉及重要的解剖学结构，并且该疾病主要表现在头部_、颈部_和肩部区域。脂肪水肿是一种疼痛性脂肪组织肿胀，其尤其发生于女性的小腿上，并随着年龄增加具有进行性病程或特征。作为脂解的消退是指，脂肪组织的水解性裂解，和通过视增生性脂肪区域活动而实现的退化。黄斑瘤是眼睛下方的一种淡黄色脂肪堆聚物。
HIV患者经常具有由根据现有技术的药物治疗导致的脂肪组织堆积紊乱，例如水牛背——在该患者类别中被称作公牛颈。免疫系统减弱的患者通常不能进行手术去除，所以脂肪沉着体得到保留，所述患者的外形受损。与饮食造成的脂肪肥大(其也引起脂肪分布紊乱意义上的脂肪沉积)不同，上述脂肪组织疾病表现出病理学上明显界定的组织状态或实体，它们的特征在于组织学瘢痕形成参数和炎症参数，但是也在于结缔组织包囊和在于组织学脂肪组织形态中本身的变化。本发明的另一个主题是，所述组合物用于生产治疗蜂窝组织/蜂窝织炎的药物的用途。蜂窝组织是位于真皮脂肪筋膜(Kampa氏脂肪筋膜)和真皮下侧之间的脂肪组织的肥大性增生的一种特殊形式。由于激素的影响导致这些脂肪细胞的水结合能力增加，这又通过压迫现象导致初始的蕨状淋巴管区域中的淋巴道梗阻。在数年到数十年的过程中，形成了不规则的脂肪结，它们弥散性地位于由于老化而变薄的真皮下，一部分具有疼痛的和 强烈的触物感痛的特性。本发明的另一个主题是，所述组合物用于生产治疗假性女性型乳房和乳房脂肪沉积(Lipomastia)的药物的用途。假性女性型乳房是在男性乳房(胸部)周围的脂肪堆积，其导致乳房变大，并主要表明需要做美观上治疗。乳房脂肪沉积是乳腺体没有变大的假性女性型乳房的一种形式。包含于在此描述的药物组成中的磷脂，产自任何动物或植物物质，尤其是鸡蛋、含油种子和果实诸如干椰子、棕榈种子、花生、油菜籽、向日葵籽、亚麻籽、棕榈油和/或橄榄油。但是最适合于此的是，根据在欧洲专利EP 0 054 770 BI和EP 0 054 769 BI中描述的方法从大豆得到的磷脂。该磷脂被高度纯化，且含有15-98重量％、优选30-98重量％、更优选50-98重量％、特别优选75-98重量％、最优选75-90重量％的磷脂酰胆碱。这样高度纯化的磷脂可能含有其它磷脂组分，尤其是最多15重量％、更优选最多12重量％的磷脂酰乙醇胺，最多8重量％的磷脂酸，最多10重量％的磷脂酰肌醇，最多6重量％的溶血磷脂酰胆碱或溶血磷脂酰乙醇胺，痕量的磷脂酰丝氨酸以及小量其它脂类。本发明也涉及一种甘草酸或几种甘草酸的用途，其中所述甘草酸作为生理上可接受的盐存在。使用生理上可接受的盐，尤其是单_、二 _或三钠盐或钾盐、镁盐或铵盐，作为甘草酸的盐。单_、二-或三钠盐或钾盐和铵盐是优选的，且单_、二-或三钠盐或钾盐是特别优选的。磷脂与甘草酸的质量比是30 I至0.5 I、优选15 I至0. 5 I、更优选
4: I至I : I、特别优选3 : I至2 : I。所述组合物中的磷脂浓度是0. 5重量％至30重量％、优选5重量％至25重量％。作为推荐的磷脂和甘草酸或其盐的总含量是2-80重量％。其中，3 : I或4 : I的磷脂和甘草酸或其盐之间的重量比是优选的。在2 : I至3 : I的磷脂和甘草酸或其盐之间的重量比时，2-45重量％的磷脂和甘草酸或其盐含量是优选的。所述药物的pH值在pH 6.0至pH 9. O、优选pH 7. 5至pH 8. 5、特别优选pH 6. 5至pH 7. 5、尤其是pH 6. 5至pH 7. 0的范围内。任选加入合适的辅料。提供下述物质作为药理学上可接受的辅料糖类，尤其是麦芽糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇和甘露醇和它们的衍生物，胶体硅酸及其衍生物，硅胶，滑石，乳糖，淀粉，明胶，水，具有一个或多个羟基的醇，尤其是乙醇、甘油和丙二醇，天然的或合成的油，尤其是石油、矿物油、花生油、大豆油、芝麻油，和醚。其它合适的辅料是纤维素、蔗糖、麦芽、米、氟、钙、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠和脱脂奶粉。特别适用于皮下脂解的优选辅料包括水、醇(尤其是乙醇)、食盐溶液、麦芽糖和葡萄糖水溶液。这里所述的药物配制品可以以干燥形式或液体形式使用。液体形式包括滴剂、溶液、悬浮液、乳剂、注射悬浮液或注射乳剂和脂质体_胶束体系以及脂质体_胶束_水体系。液体制剂如溶液、悬浮液、乳剂、注射悬浮液或注射乳剂是优选的。尤其优选注射悬浮液或注射乳剂。尤其是得自上述成分、辅料或固体物质的液体配制品诸如溶液、悬浮液、乳剂、注 射悬浮液或注射乳剂(其在加入水、其它溶剂或合适的缓冲液(诸如Tris缓冲液)以后立即变成液体)可以容易地用于注射。优选使用冻干剂作为得到液体制品的基础。在使用这里描述的药物配制品作为注射剂时，推荐各自单独地或混合地使用不具有不希望的副作用的合适溶剂，例如水、生理盐水、葡萄糖、单羟基醇(诸如乙醇、2-丙醇、正丙醇)、多羟基醇(诸如甘油和/或丙二醇)、聚二醇(诸如聚乙二醇和/或Miglyol)、甘油缩甲醛、二甲基异山梨醇、天然的和合成的油和/或醚，其中在注射时，推荐使用脂质体-胶束体系。浓缩以后醇的剩余体积应当是0体积百分比(体积％ )至20体积％、优选0体积％至10体积％。在这里描述的制剂的最适当的施用形式是活性物质的混合物，所述混合物以脂质体_胶束_水体系的形式包含一种磷脂和甘草酸或其盐。确定用于注射的这样一种脂质体_胶束_水体系优选具有6. 0-7. 5的pH值。在这里描述的药物配制剂的干燥形式包括冻干剂、片剂(尤其是膜包衣片剂)和丸剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂和糖衣丸。冻干剂是优选的。如果生产冻干剂形式的组合物，加入水或Tris缓冲液生成可用于注射的水-脂质体体系。也可以将所述水_脂质体体系除菌过滤，且含有高浓度的脂质体和胶束，它们具有下述相对小的颗粒大小30nm至180nm、优选30_130nm、特别优选30_90nm。使用具有0. 2 y m孔径的过滤器，可以将这些脂质体除菌过滤。以水溶液形式生产的这里所述的制剂，优选采用脂质体-胶束体系的形式，其是非常透明的，具有非常长的贮存期限，且可以除菌过滤。所述体系可以通过例如冻干法干燥，其中产生稳定的冻干混合物。如果使用这里描述的药物配制剂作为注射溶液，则特别推荐使用活性物质的组合，其含有磷脂和甘草酸的三钠盐，其中磷脂酰胆碱和甘草酸的三钠盐之间的重量比是
I: I至4 : I、且优选2 : I至3 : I。例如，通过将至少一种磷脂和至少一种甘草酸以上述比例彼此溶解或分散在合适的溶剂中来制备根据本发明的配制品。此后，浓缩该溶液或分散体，然后加入水。在欧洲专利申请EP 0 470 437 A或EP 0 615 746 A中，也描述了该配制品的制
备方法。
也可以向根据本发明使用的配制品中任选加入抗氧化剂诸如抗坏血酸、亚硫酸氢钠或焦亚硫酸钠、a-生育酚，防腐剂诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸盐，或助悬剂如羧甲基纤维素钠。所述制品还可以任选地含有胶体结构，诸如胶束或混合胶束。这些结构具有10-500人的粒径。它们由甘草酸和磷脂组成。按重量％计，甘草酸与磷脂的质量比是0.1 2至2 I、优选I : 2。在该药物中的胶体结构中的磷脂浓度是5重量％至15重量％、优选10重量％。例如通过将甘草酸溶解于水中来制备所述胶体结构，其中所述溶液变成弱碱性的。然后，将磷脂分散在其中。最后，将其过滤。根据本发明使用的配制品和相当药物剂型的施用，通过皮下的、腹膜内的、肌肉内的或静脉内的注射来实现。皮下注射是优选的。此外，要求保护在各种载体介质中并使用各种工具(诸如电离子透入法)的经皮 施用。在某些应用中也可以通过肿胀方法均匀引入根据本发明使用的配制品和药物剂型，所述方法利用流体静力压来确保均匀分布。此外，经皮施用变得可行，其可以在各种载体介质(诸如乳膏剂、软膏剂、凝胶、水凝胶、洗剂或糊剂)中进行，并使用不同的工具，尤其是电离子透入法、致微孔、电穿孔或超声透入疗法。合适的配制品和药物剂型是，例如，悬浮液、乳剂或可注射溶液以及具有延迟释放的活性物质的制剂，在制备它们时使用常见的制备工具。所述配制品也可以作为浓缩物、干物质或冻干剂存在，以例如增加稳定性。优选地，以剂量单位生产和施用该药物制剂，其中每个单位含有一定剂量的配制品作为活性成分。在以安瓿形式的注射溶液中，基于磷脂计，该剂量可以是每ml约IOmg至约2000mg、优选约50mg至约2000mg、优选约250mg至500mg。对于成年患者的治疗，根据待治疗的脂肪组织的大小，在施用注射液的情况下，基于磷脂计，每个注射阶段5mg至2500mg、优选250mg至2500mg的日剂量(最多注射200次)是必要的。所述注射液也还可以在施用前优选使用食盐水溶液稀释。但是，在某些情况下，更高或更低的日剂量可能是适合的。所述剂量也取决于脂肪堆积的大小，在小脂肪瘤的情况下，基于磷脂计，每个脂肪瘤125mg至500mg、优选250mg至500mg的量是完全足够的。日剂量的施用，可以以一个单个的计量单位或多个更小的剂量单位的形式通过一次给药进行，或通过在一定的间隔中多次施用细分剂量来进行。以下借助于实施例更详细地说明本发明。
实施例实施例I :用于皮下使用的注射溶液的制备在惰性气氛下，将得自下述物质的溶液0. 2g(8% )甘草酸三钠盐、1.8g(72% )麦芽糖和4. 5ml水的溶液，与得自下述物质的分散体
0. 5g(20% )得自大豆的磷脂和0. 5ml (20 % ) 96 % 的乙醇彻底混合。磷脂和甘草酸盐的，总含量是28%。磷脂和甘草酸盐之间的比例是2. 5 I。在4°C下,借助于超声波(MSE Souiprep 150 disintegrator,英国)分散该乳剂，持续30秒伴随中断I分钟。在约10分钟以后，形成脂质体悬浮液。通过0. 2 y m过滤器，过滤所述脂质体悬浮液，随后冻干。在5小时内冷冻干燥(冻干)所述脂质体悬浮液(5.0ml)。由此得到约2.5g松散的、浅黄色粉末。 将2. 5g填充在安瓿中的制剂溶解于9. Oml溶剂(水或Tris缓冲液)中用于皮下注射溶液。实施例2 :用于皮下使用的脂质体_水体系的制备在250ml乙醇中制备50g纯化的得自大豆的磷脂(82. 5重量％磷脂+3. 5重量％磷脂酰胆碱、最多10重量％磷脂酰乙醇胺、0. 6重量％溶血磷脂酰胆碱和最多10重量％的其它脂类)和0.25g磷脂酰甘油的钠盐的溶液。在真空下减少制备的溶液。在惰性气体流中，将得到的磷脂(约20 % )混合物通过与已经含有
20.Og(7. 99% )甘草酸的三钠盐和180. Og(71. 92% )异麦芽糖的500ml水相混合而分散。磷脂和甘草酸盐的总含量是28. 07%。磷脂和甘草酸盐之间的比例是2. 5 I。在600巴下，将该分散体高压匀化5次。用0. 2pm过滤器过滤得到的脂质体体系，并在惰性气氛下填充进10. Oml的安瓿中。该制剂具有下述特征外观透明，浅乳白色液体，pH-值6. 5，透明度(660nm)85%,平均颗粒大小(激光散射)75nm，无菌度符合要求，显微性质(冷冻固定)30-90nm绝大部分单层的脂质体，零星双层的脂质体。在贮存2、6、9和12个月以后，测试装在安瓿中的制剂的透明度。与制剂I的最初
的澄清度没有差异。实施例3 :磷脂酰胆碱对3T3-L1细胞的膜损伤效应的研究为了在体外测试磷脂酰胆碱对膜完整性和稳定性的影响，用不同浓度的磷脂酰胆碱温育分化的3T3-L1细胞4和24小时，然后进行光学显微分析。作为模型体系，使用小鼠前体脂肪细胞细胞系3T3-L1进行研究。用常规激素鸡尾酒(皮质酮、异丁基甲基黄嘌呤、吲哚美辛、胰岛素)刺激3T3-L1细胞的脂肪生成，并分化另外8天，成为成熟脂肪细胞。用不同浓度的磷脂酰胆碱处理3T3-L1细胞的成熟脂肪细胞。 首先，制备磷脂酰胆碱原液溶解在70%乙醇中的500mg/ml磷脂酰胆碱。使用的磷脂酰胆碱浓度是lmg/ml、5mg/ml、IOmg/ml、15mg/ml、20mg/ml。在图la 中，显示了用 lmg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml 和 20mg/ml 磷脂酰胆碱处理24小时以后的3T3-L1细胞的光学显微照片，和在图Ib中，可以看到用磷脂酰胆碱处理的3T3-L1细胞的63倍放大时的详细激光扫描共焦显微镜(CLSM)照片。图Ic显示了在碘化丙啶(PD染色的用磷脂酰胆碱处理以后的3T3-L1细胞。图Ia :在2D细胞培养中的处理过的分化的3T3-L1细胞的相衬图像。所述处理如下(a)对照=在分化培养基中的未处理的细胞(b) lmg/ml磷脂酰胆碱，24小时以后(c) 5mg/ml磷脂酰胆碱，24小时以后(d) 10mg/ml磷脂酰胆碱，24小时以后(e) 15mg/ml磷脂酰胆碱，24小时以后·
(f) 20mg/ml磷脂酰胆碱，24小时以后(尺寸条=100ii m)。图Ib :使用CLSM在63倍放大时得到的在2D细胞培养中的处理过的分化的3T3-L1细胞的相衬图像。所述处理如下(a)对照=在分化培养基中的未处理的细胞，4小时以后(b) lmg/ml磷脂酰胆碱，4小时以后(c) 5mg/ml磷脂酰胆碱，4小时以后(d) 10mg/ml磷脂酰胆碱，4小时以后(尺寸条=20iim)。图Ic :使用CLSM在63倍放大时得到的在2D细胞培养中的处理过的分化的3T3-L1细胞在PI染色以后的相衬-(PK)-图像。所述处理如下(a)对照=在乙醇中的未处理的细胞(b)阳性对照=在分化培养基+1% Triton中的未处理的细胞(c)5mg/ml磷脂酰胆碱，4小时以后(d) 10mg/ml磷脂酰胆碱，4小时以后(e) 15mg/ml磷脂酰胆碱，4小时以后在温育时间(4小时)以后，用5 y g/ml PI将脂肪细胞染色，并在CLSM下进行分析。在上面的PI行(a-e)中，显示了 PI染色的细胞的荧光照片。在下面的PK行(a-e)中，叠置了与荧光照片一致的相衬图像(尺寸条=20 ym)。用磷脂酰胆碱处理过的细胞(图Ia和图Ib)没有表现出相对于未处理的对照在形态学上的差异。所以，磷脂酰胆碱不具有损害细胞的作用。可比较浓度(20mg/ml)的脱氧胆酸钠造成明显的细胞膜的破坏，这在磷脂酰胆碱的使用浓度下没有发生。通过处理过的细胞的PI染色，证实了磷脂酰胆碱不具有损害细胞的作用。为此,将分化的3T3-L1用5mg/ml、10mg/ml和15mg/ml磷脂酰胆碱处理4小时。随后，向培养基中加入5g/ml PI保持5分钟，并在CLSM下分析细胞(图Ic)。向对照(图lc，(a))中加入乙醇，以至于获得与用于细胞处理的溶液相同的浓度。图lc(a)表明，没有细胞被PI染色。结论是，以所使用的浓度的乙醇不具有损害细胞的作用。在图Ic (b)中，使用1% Triton的阳性对照显示出众多被PI染成红色的细胞。这证明了细胞膜的损伤。这里，细胞的膜稳定性和膜完整性受到破坏。
相较于此，在处理过的细胞中没有可检测的染成红色的细胞(图IC(C)至(e))。所以，这些细胞未显示出膜稳定性和膜完整性的损伤。因此，磷脂酰胆碱对分化的3T3-L1细胞不具有损害作用。该结果与光学显微镜分析良好地关联(对比图Ia和Ib)，其中也没有观察到磷脂酰胆碱的细胞损害作用。实施例4 :从人皮下脂肪组织获取“脂肪衍生的干细胞”(ADSC)
为了接近临床应用，在其它实验中，使用了具有人间质干细胞的另外的模型体系。人皮下脂肪组织可以充当成体干细胞的潜在来源。这些所谓的“脂肪衍生的干细胞”(ADSC)是多能的，且可能通过相应的刺激分化成多种细胞类型，例如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞。在图2中，示意性地显示了从人皮下脂肪组织(其在整形还原外科手术过程中取出)分尚ADSC。首先，用缓冲液洗涤所述脂肪，以去除造血细胞，然后破碎。用胶原酶消化得到的脂肪组织块。通过离心消化的组织，分离间质-血管级分，并抛弃漂浮的成熟脂肪细胞。在沉淀物中的基质-血管级分由血细胞、成纤维细胞、周细胞、内皮细胞和前体脂肪细胞的异质细胞群组成。将该细胞群转移进装有培养基的培养瓶中，其中一部分细胞发生附着。通过加入合适的混合液(由胰岛素、地塞米松、吲哚美辛和异丁基甲基黄嘌呤组成，或由胰岛素、皮质醇、曲格列酮、三碘甲状腺原氨酸和异丁基甲基黄嘌呤组成)，刺激所述细胞的脂肪生成，并实现提高的脂肪形成分化。实施例5 :磷脂酰胆碱和脱氧胆酸钠对ADSC的膜损伤效应的研究脱氧胆酸钠(Na-DC)通过激素鸡尾酒(胰岛素、皮质醇、曲格列酮、三碘甲状腺原氨酸和异丁基甲基黄嘌呤)刺激实施例4的ADSC用于脂肪生成，然后分化另外21天，成为成熟脂肪细胞。此后用脱氧胆酸钠进行处理。为此，使用下述浓度0.01mg/ml、0.05mg/ml、0. 075mg/ml、0. lmg/ml 和 0. 5mg/ml。使用未处理的ADSC作为对照。温育时间是4小时。已经证实，该浓度范围在3T3-L1中是有效的。在4小时的温育时间以后，随后通过光学显微术观察分化的处理过的细胞(图3a)。另外，使用CLSM检查用脱氧胆酸钠处理过的ADSC。用0. 0lmg/ml,0. 05mg/ml和0. lmg/ml脱氧胆酸钠处理分化的成熟脂肪细胞4小时。使用未处理的ADSC作为对照。此后在CLSM中在63倍放大时进行显微分析(图3b)。通过处理过的细胞的PI染色和随后的CLSM分析，进一步分析脱氧胆酸钠对ADSC的细胞损害作用。用0. 05mg/ml、0. lmg/ml和0. 5mg/ml脱氧胆酸钠处理分化的成熟脂肪细胞4小时。使用未处理的ADSC作为对照。然后，在含有5 U g/ml碘化丙啶的培养基中温育所述细胞5分钟。此后在CLSM中在63倍放大时进行显微分析(图3c)。
图3a :在2D细胞培养中用不同浓度的脱氧胆酸钠(Na-DC)处理以后，分化的ADSC的光学显微照片。所述处理如下(a)对照=在分化培养基中的未处理的细胞，4小时(b)0. 0lmg/ml Na_DC,4 小时以后(c)0. 05mg/ml Na_DC,4 小时以后(d)0. 075mg/ml Na_DC,4 小时以后(e)0. lmg/ml Na_DC,4 小时以后
(f)0. 5mg/ml Na_DC,4 小时以后黑色箭头指向具有受损膜的细胞或指向细胞碎片。白色箭头指示游离的脂滴(尺寸条=100 Ii m)。图3b :在2D细胞培养中用不同浓度的脱氧胆酸钠(Na-DC)处理以后，分化的ADSC的CLSM照片。所述处理如下(a)对照=在分化培养基中的未处理的细胞，4小时(b)0. 0lmg/ml Na_DC,4 小时以后(c)0.05mg/ml Na_DC,4 小时以后(d)0. lmg/ml Na_DC,4 小时以后黑色箭头指向具有受损膜的细胞或指向细胞碎片。白色箭头指示游离的脂滴(尺寸条=20 u m) o图3c :在2D细胞培养中用不同浓度的脱氧胆酸钠(Na-DC)处理以后，分化的ADSC的共焦激光扫描显微照片。所述处理如下(a)对照=在分化培养基中的未处理的细胞，4小时(b)阳性对照=在分化培养基+1% Triton中的未处理的细胞(c)0. 05mg/ml Na_DC,4 小时以后(d)0. lmg/ml Na_DC,4 小时以后(e)0.5mg/ml Na_DC,4 小时以后在温育时间(4小时)以后，用5 ii g/ml PI将脂肪细胞染色，并使用CLSM进行分析。在上面的PI行(a-e)中，显示了 PI染色的细胞的荧光照片。在下面的PK行(a-e)中，叠置了与荧光照片一致的相衬图像(尺寸条=20 ym)。非常低的脱氧胆酸钠浓度0. 0lmg/ml对所述细胞没有影响(图3a(b))。没有看到相对于对照组的差异(图3a(a))。所述脂肪细胞是有活力的，且具有完整的细胞膜。从0. 05mg/ml开始的浓度增加已经导致细胞膜的轻微损伤(图3a(c))。在下一个更高的浓度，该现象还增强(图3a(d，e))。最高剂量0.5mg/ml表现出对细胞的显著毒性效应(图3a(f))。脂肪细胞死亡，细胞膜被完全破坏，所以基本上仅存在游离的脂滴和细胞碎片。脱氧胆酸钠对ADSC的影响与对3T3-L1的影响没有差异。可以建立相同的剂量-效应关系。在两种模型体系中，自0. 05mg/ml脱氧胆酸钠起出现膜损伤效应,并发现0. 5mg/ml的浓度是剧烈毒性的。通过用共焦显微镜对处理过的细胞进行更详细的观察，可以证实以前得到的观察结果。低浓度(0. 01mg/ml)的脱氧胆酸钠(图3b(b))没有造成对细胞的损害细胞的作用，而0. lmg/ml的浓度(图3b(d))造成强烈的膜损伤。这证实了脱氧胆酸钠的明显的膜损伤效应。在用脱氧胆酸钠和碘化丙啶一起处理以后，通过对ADSC细胞染色，再次证实了该效应。使用I^Triton的阳性对照清楚地表现出被PI染成红色的细胞，这表明膜受损的细胞(图3c (b))。在用0.05mg/ml脱氧胆酸钠处理以后，没有检测到染成红色的细胞，并因此没有检测到具有膜完整性和稳定性受损的细胞(图3c(c))。在用0. lmg/ml脱氧胆酸钠处理以后，可检测到零星染成红色的细胞，并因而可检测到小量具有膜完整性和稳定性受损的细胞(图3c(d))。在用0. 5mg/ml脱氧胆酸钠处理以后，可检测到许多且明显染成红色的细胞，并因而可检测到许多具有膜完整性和稳定性受损的细胞(图3c(e))。
这清楚地表明，0. 5mg/ml的脱氧胆酸钠浓度对ADSC的膜损伤效应。磷脂酰胆碱(PC)与使用脱氧胆酸钠的实验类似地，还研究了磷脂酰胆碱的膜损伤效应。为此，与使用脱氧胆酸钠的实验类似地，使用来自实施例4的ADSC，并用激素鸡尾酒(胰岛素、皮质醇、曲格列酮、三碘甲状腺原氨酸和异丁基甲基黄嘌呤)分化成成熟脂肪细胞。然后，用磷脂酰胆碱进行处理。为此，使用下述浓度lmg/ml、5mg/ml、10mg/ml、15mg/ml 和 20mg/mlo使用未处理的ADSC作为对照。温育时间是4小时。已经证实，该浓度范围对3T3-L1是有效的。在4小时的温育时间以后，随后光学显微观察分化的处理过的细胞(图4a)。另外,在CLSM中检查用磷脂酰胆碱处理过的ADSC。用lmg/ml、5mg/ml和15mg/ml磷脂酰胆碱处理分化的成熟脂肪细胞4小时。使用未处理的ADSC作为对照。此后在CLSM中在63倍放大时进行显微分析(图4b)。通过处理过的细胞的PI染色和随后的CLSM分析，进一步分析磷脂酰胆碱对ADSC的细胞损害作用。用5mg/ml、10mg/ml和15mg/ml磷脂酰胆碱处理分化的成熟脂肪细胞4小时。使用未处理的ADSC作为对照。然后，在含有5 U g/ml碘化丙啶的培养基中温育所述细胞5分钟。此后在CLSM中在63倍放大时进行显微分析(图4c/26)。图4a :在2D细胞培养中用不同浓度的磷脂酰胆碱(PC)处理以后，分化的ADSC的光学显微照片。所述处理如下(a)对照=在分化培养基中的未处理的细胞，4小时(b) lmg/ml PC, 4 小时以后(c)5mg/ml PC, 4 小时以后(d) 10mg/ml PC, 4 小时以后(e) 15mg/ml PC, 4 小时以后
(f) 20mg/ml PC, 4 小时以后(尺寸条=100ii m)。图4b :在2D细胞培养中用不同浓度的磷脂酰胆碱(PC)处理以后，分化的ADSC的CLSM照片。所述处理如下(a)对照=在分化培养基中的未处理的细胞，4小时(b) lmg/ml PC,4 小时以后(c)5mg/ml PC, 4 小时以后(d)15mg/ml PC，4 小时以后
(尺寸条=20iim)。图4c :在2D细胞培养中用不同浓度的磷脂酰胆碱(PC)处理以后，分化的ADSC的CLSM照片。所述处理如下(a)对照=在分化培养基中的未处理的细胞，4小时(b)阳性对照=在分化培养基+1% Triton中的未处理的细胞(c)5mg/ml PC, 4 小时以后(d) 10mg/ml PC,4 小时以后(e) 15mg/ml PC,4 小时以后在温育时间(4小时)以后，用5 y g/ml PI将脂肪细胞染色，并在CLSM下进行分析。在上面的PI行(a-e)中，显示了 PI染色的细胞的荧光照片。在下面的PK行(a-e)中，叠置了与荧光照片一致的相衬图像(尺寸条=20 ym)。与在3T3-L1中的观察结果(实施例3)相对应，在ADSC-细胞模型中，对磷脂酰胆碱而言，没有证实损害细胞的作用(图4a)。不取决于PC浓度，所述细胞是有活力的，且没有表现出形态学变化。相比于Na-DC,在0. 05mg/ml Na-DC的浓度下，已经证实损伤，和在0. 5mg/ml的浓度下，ADSC死亡(图3c)。在CLSM中对用磷脂酰胆碱处理以后的ADSC的观察结果证实，不存在对细胞的损伤(4b)。未处理的对照和用15mg/ml处理过的ADSC均表现出完整的形态学。所以，磷脂酰胆碱没有造成损害细胞的效应。用磷脂酰胆碱处理过的ADSC的PI染色证实，磷脂酰胆碱在体外不具有损害细胞的作用。使用I^Triton的阳性对照清楚地显示出被PI染成红色的细胞，这表明膜受损的细胞(图4c (b))。在用5、10和15mg/ml脱氧胆酸钠处理以后，在PI染色以后，各自没有检测到染成红色的细胞，并因此没有检测到具有膜完整性和稳定性受损的细胞(图4c(c)至(e))。这清楚地表明，通过用磷脂酰胆碱处理没有对ADSC产生膜损伤效应。与此相反，通过脱氧胆酸钠明显损害ADSC的膜完整性和膜稳定性(图3c(de))。对脱氧胆酸钠和磷脂酰胆碱的实验证实，仅脱氧胆酸钠产生损害细胞的作用，但是磷脂酰胆碱则不然。磷脂酰胆碱不会造成对细胞膜或细胞的损伤。通过使用多种方法诸如光学显微研究、碘化丙啶染色与随后的荧光显微法，证实了这些观察结果。在研究期间，所述物质的效应在该时间期间没有变化；2小时温育已经表现出与24小时温育相同的效应。使用脱氧胆酸钠的实验表明，该胆酸盐起到使膜去稳定化和坏死性的作用。根据体外需要的剂量的评估，在体内使用的脱氧胆酸钠的量可能起到损害细胞的作用。就磷脂酰胆碱而言，在体外没能证实损害细胞的作用，在体内也可能是这种情况。该磷脂不产生损害细胞的作用。实施例6 :磷脂酰胆碱、甘草酸盐和麦芽糖的组合的研究研究了新的物质组合的作用。该组合由下述物质组成50mg/ml 磷脂酰胆碱(PC)，20mg/ml甘草酸三钠，和180mg/ml 麦芽糖。·首先，测定了在膜损害效应和细胞毒性效应的剂量-作用关系，并进行了脂肪分解活性研究。作为模型体系，使用小鼠前体脂肪细胞细胞系3T3-L1进行研究。通过激素鸡尾酒(皮质酮、异丁基甲基黄嘌呤、吲哚美辛、胰岛素)刺激3T3-L1细胞的脂肪生成，并分化另外8天，成为成熟脂肪细胞。用在0. lmg/ml至50mg/ml之间的不同浓度的磷脂酰胆碱，温育3T3-L1细胞的成熟脂肪细胞。将磷脂酰胆碱与2-20mg/ml甘草酸盐和18-180mg/ml麦芽糖相组合。用所述物质组合进行持续4小时的成熟3T3-L1细胞的温育。然后，以63倍放大光学显微检查处理过的细胞的膜去稳定化效应和细胞毒性效应。结果图示在图5和6中图5 :使用CLSM得到的在2D细胞培养中的处理过的分化的3T3-L1细胞的相衬图像。所述处理如下(a)对照=在分化培养基中的未处理的细胞(b) 5mg/ml PC+2mg/ml 甘草酸盐 +18mg/ml 麦芽糖(c) 10mg/ml PC+4mg/ml 甘草酸盐 +36mg/ml 麦芽糖(d) 20mg/ml PC+8mg/ml 甘草酸盐 +72mg/ml 麦芽糖(e) 30mg/ml PC+12mg/ml 甘草酸盐 +108mg/ml 麦芽糖(f) 50mg/ml PC+20mg/ml 甘草酸盐 +180mg/ml 麦芽糖(尺寸条=20lim)。图6 :借助于CLSM得到的在2D细胞培养中的处理过的分化的3T3-L1细胞的相衬图像。所述处理如下(a)阴性对照=在分化培养基中的未处理的细胞(b)阳性对照=在分化培养基+1% Triton X中的未处理的细胞(c)20mg/ml PC+8mg/ml 甘草酸盐+72mg/ml 麦芽糖(d) 30mg/ml PC+12mg/ml 甘草酸盐 +108mg/ml 麦芽糖(e) 50mg/ml PC+20mg/ml 甘草酸盐+180mg/ml 麦芽糖在温育时间(4小时)以后，用5 y g/ml PI将脂肪细胞染色，并在CLSM下进行分析。在左边的PI列(a-e)中，显示了经PI染色的细胞的荧光照片。在右边的PK列(a-e)中，叠置了与荧光照片一致的相衬图像(尺寸条=20i!m)。用所述物质组合处理过的脂肪细胞与对照细胞没有差别(对照图5a)。光学显微显示出它们与对照细胞相同的形态学，它们是有活力的，且具有完整的细胞膜。不取决于浓度，所述物质组合对细胞没有产生可见的膜损伤效应(图5)。为了证实完整的膜完整性，对处理过的3T3-L1细胞和对照进行PI染色。为此，使用具有下述浓度的物质组合20mg/ml>30mg/ml 和 50mg/ml 磷脂酰胆碱；8mg/ml、12mg/ml 和 20mg/ml 甘草酸盐；和72mg/ml、108mg/ml 和 180mg/ml 麦芽糖。温育时间是4小时。然后，用5 g/ml PI温育处理过的细胞和2种对照5分钟。借助于CLSM进行评价(图6)。用Triton X处理细胞导致膜完整性损害。碘化丙啶能够借此进入细胞中并将膜去稳定化的细胞染色。如预期的，阳性对照(图6b)如预期般表现出通过Triton X渗透化的细胞的染色。阴性对照的未处理的细胞(图6a)没有被PI染色。这表明，这些细胞的膜是完整的。用20mg/ml PC (图6c)和30mg/ml PC (图6d)处理过的细胞没有被PI染色。所以，这些细胞没有表现出膜损伤，且所使用的物质组合不具有损害细胞的作用(图6c，d)。用50mg/ml PC (图6e)处理的细胞表现出细胞的微弱的红色染色(图6e)。用该物质组合高剂量处理这些细胞。由此，完全去除所述细胞的培养基，并导致营养物缺乏，这在长时间温育中导致细胞损伤。因此，用50mg/ml PC处理过的细胞的微弱染色可以归因于营养物的缺乏，而非归因于由于磷脂酰胆碱造成的细胞损伤。磷脂酰胆碱、甘草酸盐和麦芽糖的物质组合在进行的体外实验中没有表现出膜损伤效应。这里应当注意，为了检测由于根据本发明的物质组合而潜在的膜损伤，使用了非常高的浓度，它们显著高于在体内使用的治疗浓度。体内和体外效应之间的关系称作体内/体外相关性。但是，体内/体外相关性的测定并非是不重要的，且在不同的条件下会有不同表现。在许多情况下，可以近似假定约100因子的体内/体外相关性。这意味着，为了实现可比较的效果，在体外使用的浓度是在体内使用的剂量的约1/102。以此为基础，例如对于用于注射脂解的Lipostabil N，将预期在表I中列出的体外浓度。表I
权利要求
1.包含下述物质的组合物用于生产药物的用途，所述药物用于去除皮下脂肪堆积 a)至少一种磷脂； b)至少一种甘草酸，或 c)甘草酸的盐，和 d)任选的辅料， 其中 -磷脂和甘草酸或其盐的总含量是2-80重量％，且 -磷脂和甘草酸或其盐之间的重量比是30 : I至0.5 : I。
2.根据权利要求I所述的组合物的用途，所述组合物含有磷脂酰胆碱作为磷脂。
3.根据权利要求I和2所述的组合物的用途，所述组合物含有动物性或植物性来源的磷脂酰胆碱。
4.根据权利要求I至3所述的组合物的用途，所述组合物含有甘草酸或甘草酸的钾盐、钠盐、铵盐或镁盐。
5.根据权利要求I至4所述的组合物的用途，所述组合物含有糖，特别是葡萄糖和麦芽糖和/或它们的衍生物、甘露醇、山梨醇或乳糖作为辅料。
6.根据权利要求I至5所述的组合物的用途，所述组合物含有下述总量的磷脂酰胆碱15-98重量％，优选30-98重量％，更优选50-98重量％，特别优选75-98重量％，最优选75-90重量％。
7.根据权利要求I至6所述的组合物的用途，所述组合物以干燥形式溶解在合适的溶剂中。
8.根据权利要求I至7的一项或多项所述的组合物的用途，所述组合物以干燥形式，优选作为通过冷冻干燥得到的冻干剂来使用。
9.根据权利要求I至8的一项或多项所述的组合物的用途，所述组合物以溶液形式使用。
10.根据权利要求I至9的一项或多项所述的组合物的用途，所述组合物含有生理上合适的溶剂，所述溶剂包括水、生理盐水、葡萄糖溶液、单羟基醇诸如乙醇、2-丙醇、正丙醇、多羟基醇诸如甘油和/或丙二醇、聚二醇诸如聚乙二醇和/或Miglyol、甘油缩甲醛、二甲基异山梨醇、天然的和合成的油和/或醚。
11.根据权利要求I至10中的一项或多项所述的组合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗皮下脂肪堆积、皮下脂肪组织疾病、尤其是与局部脂肪分布紊乱有关的疾病。
12.根据权利要求I至11中的一项或多项所述的组合物用于生产药物的用途，所述药物用于分解和退化脂肪组织肿瘤。
13.根据权利要求I至12中的一项或多项所述的组合物用于生产药物的用途，其特征在于，所述药物以乳膏剂、软膏剂、凝胶、水凝胶、洗剂、糊剂、粉剂和溶液的形式存在。
14.根据权利要求I至13中的一项或多项所述的组合物的用途，其特征在于，美学或因病所致性质的不希望类型的脂肪分布紊乱是脂肪水肿、脂肪瘤、腹壁脂肪过多症、蜂窝组织、假性女性型乳房、HIV患者的水牛背、蜂窝织炎或非特异性的皮下脂肪库。
15.根据权利要求I至14中的一项或多项所述的用途，其特征在于，所述配制品的施用通过皮下的、腹膜内的、肌肉内的或静脉内的注射进行。
16.根据权利要求I至14中的一项或多项所述的用途，其中使用选自下述的施用方法电离子透入法、电穿孔或超声透入法。
全文摘要
在此描述的发明涉及包含至少一种磷脂、至少一种甘草酸或甘草酸的盐的水性组合物用于生产药物的用途，所述药物用于去除皮下脂肪堆积。
文档编号A61K31/66GK102970993SQ201180023786
公开日2013年3月13日 申请日期2011年4月28日 优先权日2010年4月29日
发明者K-J·冈德曼, D·布兰德尔 申请人:利希特布利克有限责任公司