硅藻土在医药工业中的用途的制作方法

专利名称：：硅藻土在医药工业中的用途的制作方法硅藻土在医药工业中的用途
技术领域：
本发明属于药物产品和其中使用的赋形剂的制剂的
技术领域：
。更密切地，本发明涉及固体药物配制剂，其含有与固体药物活性成分混合的硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物(作为填料)和任选的另外的助剂。本发明还涉及硅藻土作为填料在固体药物剂型中的用途。本发明的另一目的是制备含有硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物的药物配制剂的方法。
背景技术：
：娃藻土(siliceousearth,diatomite)是主要由来自死亡娃藻藻类(diatomaceousalgae)(娃藻类)化石的壳的无定形二氧化娃(siIiconedioxide)组成的沉积的矿物。除了硅藻类的壳，硅藻土可含有另外的矿物(例如蒙脱石、高岭石(caolinite)、石英、方解石、长石)。硅藻土是一种含肥土的、易分散、小颗粒、土壤的、通常浅色的硅杂质(silicaceous)沉积的矿物。它是由从在侏罗纪早期的盐和淡水的湖和海中的化石硅藻类的壳的大块沉积所形成的天然来源。全世界众所周知存在许多硅藻土。它通过开采天然矿层、分离和任选的物理或化学处理矿物来生产。(LloyddeAntonides1998,DiatomiteU.S.GeologicalSurveyMineralCommoditySummaries1998；TasnadyKubacskaAndrasAsvanyok)娃藻土在美国(例如内华达、加利福尼亚、俄勒R、华盛顿)、加拿大、德国、法国、丹麦、捷克共和国、匈牙利有沉积。在匈牙利，它通过Erd6b6nye和Tallya的矿山来生产。已经在工业中使用硅藻土用于若干目的。牵涉硅藻土的第一个显著的发明是dinamite,它于1866年被AlfredNobel发现。根据该发明，将硝酸甘油吸附在娃藻土上，从而稳定硝酸甘油且获得显著更稳定的炸药，该炸药相对于极其敏感的硝酸甘油更适宜运输和处理。在工业中，硅藻土最广泛被用作助滤剂。这种用途开发了来自硅藻土颗粒形状的良好的多孔性。在工业上，硅藻土在下述领域中被用作过滤物质游泳池的过滤系统、用于食品工业的饮用水的纯化、和液体例如啤酒、酒和某些糖浆剂中的过滤。硅藻土优良的过滤性质还可以用于造纸业、油漆工业、纺织工业和制备陶瓷制品、肥皂、洗衣粉和洗涤剂。由于极佳的磨蚀性质，硅藻土还可用作牙膏以及金属清洁和抛光中的抛光剂。硅藻土是耐热的，这使得它适用于制备耐热的安全柜。在谷物和种子的储存过程中，将硅藻土作为抗吸附剂广泛用于农业。硅藻土可用作机械作用杀虫剂。硅藻土的细颗粒可被吸附在昆虫的外骨骼上，且造成脱水。将硅藻土作为兽用或人用驱虫剂。由于其保留水的特性，它是无土栽培系统中使用的培养基的重要组分。当在分离包括DNA的化学制品过程中应用作为色谱吸着剂的物质时，利用硅藻土的吸附特性。由于其热惰性，可将硅藻土用作催化剂载体。出版的国际专利申请WO2008127742涉及纳米催化剂，它渗透到多孔物质即，硅藻土上。在外科器械的医药中和在牙科学中作为建模糊剂(modelingpaste),使用娃藻土。还将硅藻土广泛用于医药工业。它作为含硅的活性成分或赋形剂在药物制剂中使用。将硅藻土作为适用于加强骨骼系统、预防骨质疏松、增加指甲和头发形成商用药物组合物的活性成分和作为降低胆固醇的成分来使用。已经在属于现有技术的若干公开内容中描述了将硅藻土作为赋形剂在药物制剂中使用。出版的国际专利申请W02005004837公开了一种控释的阴道内药物递送系统，其中将硅藻土用作媒介物。在日本专利申请No.01185267中，已经公开使用硅藻土作为意欲吸入或经鼻使用的喷雾剂中的挥发性组分和液体活性成分的媒介物。在出版的国际专利申请No.WO2008081539中，公开了使用硅藻土作为乳酸杆菌(Lactobaci11i)的媒介物,其促进所述细菌向胃肠道内的转移。出版的国际专利申请No.WO9917868涉及一种粉末形式的药物配制剂，其中液体或液体混合物吸附在硅藻土内且在该方式下转化为粉状形式。出版的国际专利申请NO.W098030640公开了利用硅藻土作为超级崩解剂制备药物剂型，其中该制剂在胃中分裂或意欲使活性成分从胃中吸收。出版的美国专利申请No.2010016448描述了在制备口服崩解的片剂过程中使用硅藻土作为崩解剂。但是，现有技术并未记载关于固体药物制剂，其中在固体药物剂型中使用与药物活性成分混合的硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物作为填料(填充剂)。填料是一种在药物配制剂中使用的药物赋形剂的功能类型，它包含大多数所述配制剂。而使用其它助剂调整药物配制剂的作用方式、稳定性、活性成分的释放、感官特性，填料的最重要的作用在于提供活性成分的一致的质量比例和剂量，以及药物单元剂型(剂型)特征性的均匀分布和物理形式和强度，例如尺寸、形状。因此，所述填料提供了活性成分向适用于给药状态的转化。许多药物配制剂仅仅含有微小量(在某些情况下仅仅毫克或更少)的活性成分，因此患者不能摄取少量的活性成分或者出现了给药剂量的巨大损失或不可重复性。例如，片剂的重量可在100mg-1500mg变化，而可分割得片剂的重量可在300mg-2000mg变化。研发片剂用于特殊目的，例如咀嚼片剂或泡腾片剂可称量高至5000mg。这种制剂容易摄取。有时制剂中的填料也具有另外的功能，即，某些填料同时起崩解剂或吸湿剂(moistureabsorbingagent)的作用。这种特性通常衍生自所讨论的物质的物理-化学特性。通常，药物配制剂以单元剂型的形式产生。这种单元剂量包含单个剂量的活性成分。通过压缩方法生产许多固体药物制剂，诸如片剂、锭剂、薄膜包衣的片剂、小丸(pellet)。根据现有技术，已经将硅酸盐和硅藻土用作崩解剂。崩解剂(在药物制剂中以2-20重量％的比例使用的药物赋形剂的另一种功能类型)负责在接触水分后剂型的崩解和活性成分的释放。这通常在嘴或胃中摄取之后即，通常在5-15秒后不久出现。在现有技术中，硅藻土用作药物制剂中的液体或半固体物质的媒介物。所述液体或半固体活性成分分布在充当固体载体的硅藻土之内和吸附在其之上，通常转化为剂型和将因此获得的配制剂对患者给药。在这种情况下，硅藻土提供了所述液体或半固体活性成分向固体吸附形式的转化，其适用于制备固体剂型的制药技术的操作。因此，固体硅藻土载体的功能提供了活性成分在制剂方面更为有利的性质，而不是膨化(bulking)制剂，S卩，简单地构造空间。在用于研发制备压缩剂型，诸如片剂或小丸的制药技术中，已经使用若干化学上相似的硅酸盐化合物或含硅酸盐的矿物用于不同目的。将絮凝状二氧化硅广泛用于药物中作为吸水剂(wateradsorbingagent)或自由流动助剂(free-flowaid)。经常将粘土矿物像滑石和caolin矿物应用于包衣中作为包衣基质和在压片过程中作为润滑剂和增加孔隙率的药剂(porosity-1ncreasingagent)。但是,使用这种药剂是有限的，由于它们的极差压缩性。粘土矿物和结晶硅酸盐实际上是不可压缩的。絮凝状无定形硅酸盐是松散的物质，其不可以更大的比例用于配制剂。当已经使用大量的无定形硅酸盐时，片剂表现出在薄层的表皮剥落和片剂以特定方式变形。在目前已知的硅酸盐化合物或矿物中，它们均不适用于用作填料或填充剂。
发明内容我们的发明目的是提供药物组合物，其中上述配制粘土矿物、结晶硅酸盐和松散的无定形硅酸盐的问题已经通过使用满足制药技术要求所设置的要求的填料(增量性材料)来解决。令人惊讶地，我们已经发现上述制剂问题已经通过使用天然硅藻土作为填料来解决，所述问题来自粘土矿物、结晶硅酸盐和松散的无定形硅酸盐的不利的特性。此外，我们已经令人惊讶地感受到，天然硅藻土具有若干另外的有利的特性，这使得它在制备药物配制剂过程中特别适用于填料的功能。我们已经令人惊讶地发现，尽管存在粘土矿物和硅酸盐的缺点，但是硅藻土表现出极佳的压缩性，且甚至在缺少任何其它压片助剂(auxiliarytablettingagent)的情况下可被压缩。这种公认(recognition)允许使用娃藻土制备压缩的药物剂型，特别是片剂和小丸。因此，本发明的一个目的是固体药物配制剂，其含有与活性成分混合的硅藻土(siliceousearth,diatomite)或含有娃藻土的天然矿物混合物(作为填料)和任选的另外的赋形剂。本发明的另一目的是一种制备固体药物配制剂的方法，其中除了活性成分之外，存在娃藻土(diatomite)或含有娃藻土的天然矿物混合物作为填料。本发明的另一目的是在含有硅藻土中使用硅藻土或含有硅藻土的矿物混合物作为填料，更有利地通过压缩制备制剂。发明详述与用于药物制剂操作中用于填料目的的原材料相比，硅藻土表现出若干有利的特性，这使得它非常适用于在药物制剂中作为填料。尽管其它上述含硅矿物的低压缩性，我们已经令人惊讶地发现，硅藻土甚至在缺少任何其它压片助剂的情况下可被压缩。这种公认允许使用硅藻土制备压缩的药物剂型，特别是片剂。不受理论的束缚，据信硅藻土的良好的压缩性来自特别地成化石的、有时部分破碎的娃藻土外皮(Diatomite-husks)的蜂窝状互连(comb-likeinterconnection)。但是，可通过应用相对于在制剂技术中通常应用的那些稍微更大的压制力进行压缩。此外，通常平均片剂的柔韧性。尽管压缩的聚集体的柔韧性和强度未达到通过使用纤维素衍生物获得的那些，它使得硅藻土适用于片剂压缩。在硅藻土与不同的、更软或低弹性物质混合来压缩时，将第二物质的颗粒有力地挤入硅藻土颗粒的空隙，因此形成粘结力，从而保持片剂形式中的成分。因此，在优化的情况下，在不使用常用粘合剂时其本身出现造粒。在我们的实验过程中，我们发现硅藻土可以以与现有技术中已知的作为填料的相似量(2-98重量％，优选20-80重量％)使用。在片剂中，硅藻土的比例可超过80重量％，且关于其比例上限并没有限制。在根据本发明的药物制剂中使用的硅藻土的其它不同优点在于下述事实它是惰性的，它既不与活性成分或助剂反应也不与包装材料反应。二氧化硅包含地壳中占优势的物质，其在活生物体耐受的温度具有特别少的反应。通常，二氧化硅仅仅在600-1700°C范围的高温下与其它物质反应，而在医药工业中进行的反应通常在600°C的温度下开始。二氧化硅在长期暴露于浓酸或碱的过程中反应。这种情况在药物配制剂中不存在，其原因在于它们对人类身体有害。当包装来提供空气和湿度保护时，硅藻土不定时间的保持其化学性质和质量，因此它是持久的和稳定的。使用硅藻土作为填料的特殊优点在于下述事实硅藻土是易湿的，这支持了在药物技术操作过程中(例如在片剂制备、造粒、包衣的过程中)，溶剂(例如水、醇类、二醇类)的适宜分布。硅藻土可极容易地被水、水性造粒液体、二醇类、醇类、有机溶剂、油类和蜡类浸湿。润湿是由毛管力管理而不形成化学键的吸附过程。从硅藻土的表面，通过干燥快速和容易地除去润湿溶剂。硅藻土抵抗水分和溶剂，它可能吸附其重量的140重量％的液体，而不改变稠度。硅藻土另外的优点在于它是生物学上惰性的，几乎不与人类身体反应，且即使出现反应，它对生物体也是有益的。硅藻土未吸附在体内且它以未变化的形式排泄。假定非常少量的有机硅(silicone)从某种无定形硅酸盐(硅酸的盐)中吸附，它提高身体的防御能力和营养皮肤。另外的优点在于娃藻土不是变应原，也不是高度敏化剂(hypersensibilizingagent)。在临床实践中并不知晓这种免疫反应的实例，其原因在于粉尘过敏症通常由在粉尘中发现的有机变应原引起。硅藻土是天然存在的矿物，其持久地存在于自然环境而不是具有任何天然的循环。硅藻土并非环境污染物，它未呈现任何危害的形式，也未对生活环境有影响。硅藻土的表面性质对微生物的增殖并不有利。由于它的高水-吸附亲和力，硅藻土甚至可以抑制微生物生命，因此它不适用于作为培养基。总之，可以得出结论使用根据本发明的硅藻土表现出若干特性，其从医药工业的角度可被视作有利的天然矿物硅藻土具有适合的可压缩性、良好的润湿性，它使化学上惰性的、生物学上惰性的、非变应原的、廉价的、耐用的、持久的和稳定的。与硅藻土相比，广泛用于医药工业的纤维素衍生物具有良好的可压缩性，它是廉价的，化学上和生物学上惰性的。但是，在储存过程中，纤维素衍生物的物理性质改变,因此影响活性成分的溶解特征。在湿度存在下，由于物理和生物学过程，纤维素衍生物经历了意义深远的转化。在硅藻土的情况下，不出现这种过程，它是稳定的和易湿的。与硅藻土相比，淀粉衍生物表现出极佳的可压缩性，它们是廉价的和天然来源的。但是，淀粉衍生物既不是在化学上惰性的，也不是在生物学上惰性的。它们与湿度不相容，且可形成污染微生物的培养基，特别是丝状真菌和霉菌。淀粉衍生物经常影响溶解。这些过程对稳定性产生有害影响。乳糖具有淀粉的那些相似的缺点。经常遇到变态反应或对乳糖的不耐受。根据某些观察，20%的群体轻微的对乳糖敏感，4%的群体严重的对乳糖敏感(乳糖不耐受)。适合于填料的功能的其它物质是某些无机碳酸盐或其它无机盐类，糖醇类或表面活性剂。但是，由于它们经常遇药物组合物的活性成分的反应的事实，这些成分的应用领域是有限的。本发明涉及固体药物配制剂，其含有与作为填料的硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物混合的药物活性成分，它可任选的含有另外的赋形剂。更具体地，本发明涉及固体药物组合物，其含有药物活性成分、填料(其包含硅藻土或含有具有30-100重量％，优选超过90重量％的无定形二氧化硅含量的来自硅藻藻类的硅藻土的天然矿物混合物)。在根据本发明的药物组合物中作为填料使用的含有硅藻土的天然矿物组合物通常由下述组成30-100重量％，优选超过90重量％的来自硅藻藻类的无定形二氧化硅(基于干物质计算)、0-30重量％的蒙脱石、0-30重量％的方解石、0-5重量％的高岭石、0-4重量％的长石和0-5重量％的其它物质。意欲在根据本发明的药物配制剂中使用的硅藻土的砷和铅含量低于10mg/kg。在根据本发明药物制剂中作为填料使用的硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物的粒度在下述范围1-65μm，优选3-65μm，最有利地30-40μm。在根据本发明的药物组合物中使用的硅藻土的含水量在下述范围0_140%，通常0-40重量％。使用本领域已知的方法，可测试和控制硅藻土的质量。作为一个实例，可使用相应的药典专著的方法。基于在硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物与氢氟酸的反应后重量的损失，可测定二氧化硅含量。金属杂质，诸如砷和特别是重金属镉、铅和汞可通过原子吸收光谱分析法测定。无定形或结晶相可通过X-射线衍射分析来研究，而含有硅藻土外皮特征的颗粒的形状可以通过光学或电子显微镜检查。根据本发明作为填料使用的硅藻土的粒度可使用激光束衍射来测定。这种方法包括在药典中和用作工业标准(IS0-13320-1，Ph.Eur.2.9.31.)。可使用用水润湿或分散于水中的样品。使用一般的目的，根据Mie理论、不规则形状的颗粒的多元分散系模型计算结果。可通过任意合适的仪器，诸如MalvernMasterSizer2000分析仪和软件进行测量。根据本发明的固体药物配制剂可配制成下述药物形式片剂、锭剂、胶囊、颗粒、小丸或任意其它固体药物剂型。优选药物形式通过压缩制备，诸如片剂、丸剂、锭剂或小丸。本发明的另一目的是用于制备根据本发明的药物配制剂的方法，其中所述药物配制剂通过下述方法制备直接压缩、捏合和湿法制粒、流化技术或任意适合于生产固体药物剂型的其它方法。这种技术是现有技术中公知的。在采矿和物理前处理之后，在意欲人用或兽用的药物产品中作为填料使用之前不需要对硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物进行另外的处理。但是，在意欲用于药物制剂的填料中的砷和铅含量必需不超过IOmg/kg。在纯化和处理意欲作为填料使用的硅藻土或含有其的物质的过程中，根据现有技术已知的方法，例如研磨、洗涤、焙烧可在下述限制下使用应保持硅藻土的最初结构、可压缩性。处理方法可根据预期用途来确定。在根据本发明药物制剂中使用的填料中，来自硅藻藻类的无定形二氧化硅的比例或作为硅藻土存在的比例优选至少90重量％(基于干物质计算)。可以使用硅藻土而不受到其制剂过程中药物活性成分的化学结构的限制。因此，使用硅藻土作为填料，可配制任意固体活性成分。根据本发明的药物制剂可含有任意适合于治疗人体或动物体的药物活性成分。这种活性成分包括适合于治疗、缓解、预防、诊断人体或动物体的疾病或病理状态的那些。此外，根据本发明的药物制剂可含有活性成分，所述活性成分适合于测定身体或精神状态的病症、恢复内环境稳态、代谢或者身体以其它方式产生的物质；保存身体无害的微生物；从身体中除去寄生虫或生物异源物质，影响身体的病症或功能或身体的器官或影响精神状态。在本发明的制剂(其中硅藻土作为填料存在)中，可应用根据上述定义具有治疗活性和具有适合稳定性的任意药物活性成分，而不受限制。固体活性成分可优选以颗粒的形式使用。这种药物活性成分在百科全书，例如MerckIndex、RoteListe或Pharmindex中列出。药物活性成分包括来自或获自活生物体或者通过排除或生物体本身的生物学过程制备的那些。根据本发明的含有硅藻土的药物制剂可含有，例如，属于下述组的活性成分缓湾药、镇痛药、抗抑郁药、神经松弛药、镇静剂、抗焦虑药(anxyolytics)、抗炎药、抗生素、抗病毒药、抗蠕虫药、抗原虫药、抗疟药、抗风湿药、抗过敏药、组胺受体拮抗剂、抗心律不齐药(antiarrhytmics)、抗癫痫药、β-受体阻断剂、韩通道阻断剂、抗癌药、酶、提取物、肾素-血管紧张素拮抗剂、broncholytics、平喘药、利尿药、抗痛风药、抗糖尿病药、免疫抑制剂、心血管系统刺激剂、抗高血压药、抗心绞痛药、在治疗阿尔茨海默氏病或帕金森病中使用的活性剂、在治疗骨质疏松中使用的药剂、降脂药、适合于治疗胃肠道或泌尿学疾病的治疗剂、肽、蛋白质、质子泵抑制剂、抗凝药、在治疗静脉疾病中有用的活性成分、肌肉松弛药、皮质类固醇、性激素、维生素、矿物质、氨基酸或脂肪酸。制剂根据本发明的制剂可含有例如，对乙酰氨基酚、阿昔洛韦、乙酰半胱氨酸、乙酰胆碱(acetylcholin)、阿拉曲沙星、阿仑膦酸盐、阿糖脑苷酶(algulcerase)、阿夫唑嗪、金刚烧胺盐酸盐、安贝氯铵(ambenomium)、氨磷汀(amifostin)、阿米洛利盐酸盐、氨基己酸、两性霉素B、人抗血友病因子(humanantihaemophiliafactors)、抑肽酶(apiOtinine)、天冬酰胺酶、阿替洛尔、苯磺阿曲库铵、阿托品、阿奇霉素、氨曲南、BCG疫苗、杆菌肽、贝卡普勒明(becalermin)、颠爺(belladona)、节普地尔(bepridyl)盐酸盐、；硫酸博来霉素、人降1丐素或鲑降1丐素、卡钼、卡培他滨(capecitabin)、硫酸卷曲霉素、头孢孟多(cefamandol)、头孢唑林、头孢批厢盐酸盐、头孢克厢、头孢尼西(cefonicide)、头孢哌酮、cefotethan、头孢噻厢(cefotoxim)、头孢西丁钠、头孢唑厢、头孢曲松、cefuroxim、头孢氨节、头孢匹林钠(cefapyrinsodium)、霍乱菌苗、促性腺激素、西多福韦、顺钼、克拉立滨、克利溴铵、克林霉素、环丙沙星、阿屈膦酸盐(clondronate)、多粘菌素E甲磺酸钠、硫酸多粘菌素E、促皮质激素、替可克肽、色甘酸钠(cromalynsodium)、阿糖胞苷(cytarabin)、达肝素钠(daltaperinsodium)、达那肝素(danaproid)、去铁胺、地尼白介素2(denileukindiphtitox)、去氨加压素、泛影葡胺或泛影酸钠、双环维林、去轻肌苷(didanozin)、地红霉素、多巴胺盐酸盐、阿法链道酶、多库氯铵、多柔比星、依替膦酸二钠、elanaflate、脑啡肽;依诺沙星；麻黄碱；肾上腺素；促红细胞生成素(erithropoetin);红霉素(erithromycin)；esmol盐酸盐；因子IX;泛昔洛韦(famicyclovir);氟达拉滨(fludarabin);盐酸氟西汀；膦甲酸钠；更昔洛韦；粒细胞集落刺激因子或其衍生物；粒细胞-巨噬细胞刺激因子’人或牛生长因子、庆大霉素；高血糖素；格隆溴铵(glykopyiOlate);促性腺素释放激素和其合成类似物、戈那瑞林；grepafIoxacine;血友病(hemophylic)伤寒副伤寒甲乙菌苗；甲型肝炎疫苗；乙型肝炎疫苗；肝素；硫酸茚地那韦；流感病毒疫苗；白介素_2;白介素_3;人胰岛素；干扰素α;干扰素β;异丙托铵溴化物；异环磷酰胺；脑炎病毒疫苗；拉米夫定；亚叶酸钙；乙酸亮丙立德；左氧氟沙星；林可霉素；洛布卡韦；洛美沙星；氯碳头孢；甘露醇；麻疫病毒活疫苗；流脑菌苗；尿促性素；mefensolate溴化物；美沙拉秦(mesalmin)；misolastin；methanamine;甲氨蝶呤(methothrexate);甲东直菪喊(metscopolamine);二甲双胍盐酸盐；美托洛尔；美洛西林钠；米库氯铵；腮腺炎病毒疫苗；奈多罗米钠；新斯的明溴化物；甲硫酸新斯的明；加巴喷丁；诺氟沙星；乙酸奥曲肽；氧氟沙星；奥帕膦酸盐；缩宫素；帕米膦酸二钠；泮库溴铵；帕罗西汀；培氟沙星；羟乙磺酸戊氯苯脒(pentamindineisothionate);喷司他丁(pentostatine);己酮可可碱；pericyclovir;五肽胃泌素；甲磺酸酹妥拉明；苯丙氨酸；水杨酸毒扁豆碱(physostigminsalicylate);鼠疫菌苗；哌拉西林钠；肺炎球菌疫苗；脊髓灰质炎病毒疫苗；酸多粘菌素B;氯解磷定；普兰林肽；普瑞巴林；普罗帕酮(propofenon);丙胺太林溴化物；溴吡斯的明；狂犬病疫苗；利塞膦酸盐；ribavarine;金刚乙胺盐酸盐；轮状病毒疫苗；沙美特罗昔萘酸盐；辛卡利特；索他洛尔；生长抑素；司帕沙星；大观霉素；司他夫定；链激酶；链佐星；氯琥珀胆碱；他克林(tacrin)盐酸盐；硫酸特布他林(terbutalinsulfate);塞替派(thiopeta);替卡西林；替鲁膦酸；噻吗洛尔；组织纤溶酶原活化剂；TNFR:Fc；TNK-tPA;群多普利；三甲曲沙葡萄糖酸盐；托司哌丁霉素；曲伐沙星；化筒箭毒碱(tubocurarinchloride);肿瘤坏死因子；伤寒菌苗；尿素；尿激酶；万古霉素；伐昔洛韦；缬沙坦；水痘病毒疫苗；加压素和其衍生物；维库溴铵(vecoronium)溴化物；长春碱；长春花新碱；长春瑞滨；维生素B12;华法林钠；黄热病疫苗；扎西他滨(zalcitabin);扎那米韦(zanamavir);zolendronate;齐多夫定(zidovudin);氨鲁米特、胺碘酮、氨氯地平、苯丙胺、两性霉素B、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿奇霉素、巴氯芬、倍氯米松(beclomethazon)、贝那普利、benzonatat、倍他米松、比卡鲁胺、布地奈德、安非他酮、白消安、布替萘芬(butenafin)、骨化二醇、calcipotrien、骨化三醇、喜树碱、坎地沙坦、辣椒辣素、卡马西平、胡萝卜素、塞来考昔、西立伐他汀、西替利嗪(cetirizin)、氯苯那敏、维生素D3、西洛他唑、西米替丁(cimetidin)、桂利嗪、环丙沙星、西沙必利、克拉霉素(clarithromycine)、氯马斯汀、氯米芬、氯米帕明、氯硝西泮、氯卩比格雷、可待因、辅酶Q10、环苯扎林、环孢素、达那唑(danazole)、丹曲林、右氯苯那敏、地西泮、双氯芬酸、双香豆素、地高辛、普拉睾酮、二氢麦角胺、dihydrotachisterol、diritromycine、多奈哌齐(donezepil)、依法韦仑、eposartan、维生素D2、麦角胺、必需脂肪酸、依托度酸、依托泊苷、法莫丁、非诺贝特、芬太尼、非索非那定、非那雄胺、氟康唑、氟比洛芬、氟伐他汀、fosfenytoin、夫罗曲坦、furasolidon、加巴喷丁、吉非贝齐、格列本脲、格列卩比嗪、格列本脲、格列美脲、灰黄霉素、卤泛群(halophantrin)、氢氯噻嗪、布洛芬、厄贝沙坦、伊立替康、硝酸异山梨酯、异维A酸(isothretinoin)、伊曲康唑、伊维菌素、酮康唑、酮咯酸、拉莫三嗪、兰索拉唑、来氟米特、赖诺普利、洛哌丁胺、氯雷他定、劳拉西泮、洛伐他汀、L-特洛新、叶黄素、甲轻孕酮、mifepriston、甲氟喹(mefloquin)、乙酸甲地孕酮、美沙酮、甲氧补骨脂素、甲硝唑、咪康唑、咪达唑仑、米格列醇、米诺地尔、mitoxanthron、孟鲁司特、萘丁美酮、纳布啡(nalbufin)、那拉曲坦、奈非那韦、硝苯地平、尼索地平(nilsolidipine)、nilutanide、呋喃妥因、尼扎替丁、奥美拉唑、奥普瑞白介素(oprevelkin)、雌二醇、奥沙普秦(oxaprosin)、紫杉醇、旁卡西醇(paracalcitol)、帕罗西汀、喷他佐辛、批格列酮、pizofetine、普伐他汀、泼尼松龙、普罗布考、黄体酮、伪麻黄碱、溴吡斯的明、雷贝拉唑、雷洛昔芬、罗非考昔、瑞格列奈、利福布汀、利福喷汀、利美索龙、ritanovir、利扎曲普坦、罗格列酮、沙奎那韦、舍曲林、西布曲明、西地那非、辛伐他汀、西罗莫司、螺内酯、舒马普坦、他克林、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、targretin、tazaroten、替米沙坦、替尼泊苷、特比萘芬、特拉唑嗪、特布他林四氢大麻酹、噻加宾、噻氯匹定、tirofibran、替扎尼定(tisanidin)、托批酯、托泊替康、toremifen、曲马多、维A酸、曲格列酮、曲伐沙星、ubidecarenon、纟颜沙坦、venlafaxin、维替泊芬、氨己烯酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K或其衍生物、扎鲁司特、齐留通、佐米曲、唑卩比坦、zopiclon、cytokines、肽模拟物(peptidomimetics)、肽类、蛋白质、抗体、疫苗、核苷、核苷酸、核酸、维生素诸如类胡萝卜素、维生素E、维生素D、抗坏血酸、维生素B1、维生素B2、烟酸、叶酸、维生素B6、生物素、泛酸、维生素B12;矿物质、例如镁、锰、锌、硒、铬、铜、食品补充剂、包括但不限于α硫辛酸、叶黄素、β-类胡萝卜素。活性成分可以在根据本发明的药物制剂中以它们的药学上可接受的盐类或其它衍生物的形式存在，诸如在活性成分手性形式的情况下，为其旋光异构体、外消旋化合物，非对映异构体或混合物的形式；活性成分的包合物、螯合物、复合物、多晶型物或前药。根据本发明的药物制剂可含有两种或多种活性成分。通过使用根据本发明的硅藻土，可以解决在固体剂型的药物技术过程中带来的若干问题和目的。在根据本发明的药物制剂中可以以下述比例使用硅藻土或含有其的天然矿物混合物2-98重量％，有利地20-80重量％。硅藻土的使用使得下述片剂的配制成为可能所述片剂具有非常高的(相对于片剂重量，活性成分的重量是50重量％或更高)或非常低的(相对于片剂重量，活性成分的重量是0.5重量％或更低)含量的活性成分在具有非常低含量的活性成分的固体制剂的情况下，所述活性成分可极佳地分布于高度分散的惰性硅藻土之中。由于大比例的硅藻土由无定形物质组成，在它们的表面仅仅存在非常少的活性位点，因此所述活性成分作为无定形层而不是作为晶体存在于所述表面。这种制剂在胃中的溶解快速出现，因此它的生物利用度可以远远高于含有结晶的活性成分的制剂。硅藻土可在含有水分敏感的活性成分的固体制剂中使用。由于硅藻土起水分-吸收的填料的作用，因此降低活性成分与水分相关的降解的速率。在含有引起胃灼热(hearburn-causing)的活性成分的固体制剂,高分散度的娃藻土可充当惰性的填料，不受金属盐类的损害。在硅藻土表面干燥的金属盐类可在大的面积接触胃壁，由此显著降低药物摄入之后的腐蚀和不适的风险。在其中活性成分具有粘性液体物理状态的制剂的情况下，硅藻土充当吸附性填料，防止制剂表面的油性斑点。下述类型的实施例证实了根据本发明的药物制剂的组合物和制备方法，而不限于所述实施例的保护范围。通过实施例，已经使用在匈牙利Erd0b6nye中获得的硅藻土。但是，在根据本发明的药物制剂中，可使用来自任意地理位置所获得的硅藻土。实施例1通过直接压缩制备的具有高含量的活性成分的片剂500mg强度的布洛芬片剂组合物布洛芬(DC)CoIlidon30娃薄土硬脂酸镁制备方法(实验室规模)手工地均化成分和压缩片剂，其中使用13-mm,双平面工具(biplanartool)。装置:RivaPiccola型B/D4压片机。压缩力:18kN实施例2通过湿法制粒制备的具有高含量的活性成分的片剂500mg强度的甲基多巴片剂组合物曱基多巴硅藻土(部分Kollidon30乙醇硅藻土(部分硬脂酸镁制备方法(实验室规模)手工地均化甲基多巴和硅藻土的部分I。将Kollidon30溶解于乙醇和手工地与活性成分和硅藻土第一部分的混合物捏合。因此获得的块分散在盘上且在室温干燥。随后地使用O.8_筛将混合物再造粒，与硅藻土的第二(II)部分和硬脂酸镁混合且使用13-_直径双平面工具压缩成片剂。装置KilianRTS21D压片机。压缩力60kN实施例3通过直接压缩制备的含有水分敏感性活性成分的片剂IOOmg强度的抗坏血酸片剂硅藻土在这种组合物中充当填料-干燥剂，因此显著降低活性成分降解速率。组合物制备(实验室规模)将抗坏血酸与羟丙基甲基纤维素和硅藻土混合，手工地均化和使用IOmm双平面工具压缩成片剂。设备KilianRTS21D压片机压缩力压实(阶段)力20kN，压缩(主要)力IOOkN实施例4通过直接压缩制备的含有酶的片剂在这种组合物中，硅藻土充当干燥剂填料，因此延长了酶的保存期限。胰酶片剂IOOmg组合物制备(实验室规模)将胰酶与其它赋形剂混合，此后加入硅藻土，混合和手工地均化。使用10-mm双平面工具(biplanartooling)压制片剂。装置=Kilian型RTS21D压片机压缩力压实(阶段)力20kN，压缩(主要)力100kN实施例5通过直接压缩制备含有水分敏感性活性成分的分散的片剂，在这种组合物中，在水的存在下形成粘块的PVP-碘分散于硅藻土中。所述组合物抗坏血酸DC硅藻土HPMCDC硬脂酸镁IOOmg137mg10mg胰酶(Pancreatine)AvicelPH101桂藻土硬脂酸镁100mg50mg95mg5mg不含有加入的粘合剂。同样在溶解过程中硅藻土充当湿润剂，因此帮助片剂快速分散。PVP-碘片剂IOOmg组合物PVP-碘IOOmg娃藻土145mg硬脂酸镁5mg制备(实验室规模)将PVP-碘与硅藻土混合和手工地均化。使用12-_双平面工具压缩平面的片剂。使用前，将片剂加入水，因此产生消毒剂液体。装置RivaPiccola型B/D4压片机。压缩力18kN实施例6通过流化制备含有刺激胃的活性成分的片剂在这种组合物中，硅藻土充当高度分散的与金属盐类相容的惰性的填料。此外，使用硅藻土允许金属盐类在大的面积接触胃壁，因此降低给药后腐蚀和患者不适的风险。硫酸铁(II)(65mg)+硫酸锰(II)(3.5mg)+硫酸铜(II)(O.16mg)片剂组合物硫酸铁(II)65mg硫酸锰3,5mg破酸铜0,16mg娃讓土250mg纯净水200mg乙醇100mgKollidon3030mg硬脂酸镁2mg制备(实验室规模)将硫酸铁(II)、硫酸锰(II)和铜硫酸(II)溶解于纯净水。将Kollidone30溶解于乙醇。将硅藻土放置于流体装置中和将金属盐类溶液喷至流化床之上。在气流中干燥粉末，随后地通过喷酒精collidone转化为颗粒。所述颗粒在气流中干燥，且使用l_mm筛进行再造粒。加入硬脂酸镁和手工地均化。使用12-mm双平面工具压制片剂。装置FPG-2旋转流化装置入口空气温度50°C流化空气流10-25m3/小时，取决于床的湿润(自动控制)喷雾空气流O.3m3/小时喷雾压力0.6bar液体流速15ml/min装置KiIian型RTS2ID压片机。压缩力压实(阶段)力20kN，压缩(主要)力80kN实施例7通过流体技术制备具有低含量的活性成分的片剂硅藻土充当高度分散的惰性填料，这允许极端少量的活性成分的制剂。硅藻土主要由无定形组分(二氧化硅)组成，其仅仅含有几个活性吸附位点。因此，假定所述活性成分作为无定形层而不是以结晶形式存在于无定形填料层的表面。这种制剂在胃中的溶解非常快，且在某些情况下，其生物利用度超过含有作为晶体的活性成分的制剂的生物利用度。阿普唑仑片剂0.25mg组合物权利要求1.固体药物制剂，其含有活性成分、作为填料的硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物和任选的另外的药学上可接受的赋形剂。2.根据权利要求1的固体药物制剂，其通过压缩产生。3.根据权利要求1或权利要求2的固体药物制剂，其作为单元剂型存在。4.根据权利要求1-3中任一项的固体药物制剂，其中作为填料使用的所述硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物含有30-100重量％，优选超过60重量％，最有利地超过90重量％的来自硅藻藻类的无定形二氧化硅。5.根据权利要求1-3中任一项的固体药物制剂，其中作为填料使用的所述含有硅藻土的天然矿物混合物含有30-100重量％，优选超过60重量％，最有利地超过90重量％的来自硅藻藻类的无定形二氧化硅、0-30重量％的蒙脱石、0-30重量％的方解石、0-5重量％的高岭石、0-3重量％的石英、0-4重量％的长石和任选的0-5重量％的其它物质。6.根据权利要求1-3中任一项的固体药物制剂，其特征在于意欲用于人类的包含硅藻土或含硅藻土的天然矿物混合物的填料的砷含量低于10mg/kg。7.根据权利要求1-3中任一项的固体药物制剂，其特征在于意欲用于人类的包含硅藻土或含硅藻土的天然矿物混合物的填料的铅含量低于10mg/kg。8.根据权利要求1-3中任一项的固体药物制剂，其特征在于在所述制剂中作为填料使用的娃藻土或含有娃藻土的天然矿物混合物的粒度是1-65μm,优选3-65μm,最有利地30-40μmD9.根据权利要求1-3中任一项的固体药物制剂，其含有固体药物活性成分。10.根据权利要求1-3中任一项的固体药物制剂，其以片剂、薄膜包衣的片剂、锭剂、胶囊、颗粒、小丸或任意其它固体药物剂型的形式存在。11.根据权利要求1-3中任一项的药物制剂，其中所述硅藻土或含有硅藻土的天然矿物混合物的比例是2-98重量％，有利地20-80重量％。12.—种制备根据权利要求1-3中任一项的固体药物制剂的方法,其包括混合娃藻土和药物活性成分，任选的进行另外的制药操作且通过直接压缩，湿捏合和压缩或流化床造粒产生根据权利要求1的固体药物制剂。13.硅藻土或含有硅藻土的矿物混合物在固体药物制剂中作为填料的用途。全文摘要本发明涉及固体药物配制剂，其除了活性成分之外，含有作为填料的硅藻土或含硅藻土的天然矿物混合物和任选的其它助剂。本发明的另一目的是制备这种药物配制剂的方法。文档编号A61K9/20GK103025316SQ201180026356公开日2013年4月3日申请日期2011年5月27日优先权日2010年5月28日发明者E·米库拉希克,O·阿尔布雷克特申请人:埃吉斯药物股份公开有限公司,Onp控股公司