专利名称：用于治疗神经系统紊乱的对于能量效率最优化的波形形状的制作方法
技术领域：
本发明涉及在哺乳动物特别是人类中刺激神经的系统和方法。
背景技术：
可植入的和外部的电刺激器帮助了成千上万的神经障碍的个体。这些刺激器产生电波形，它们通过导线被递送至目标组织区域以治疗神经障碍。使用电刺激治疗神经障碍的实例包括深部大脑刺激、脑皮层刺激(cortical stimulation)、迷走神经刺激、骶神经刺激、脊髓刺激和心脏起搏器和心脏去纤颤器。可植入刺激器通过原电池或可充电电池供电。当原电池的能量耗尽时，必须通过昂贵的且入侵性的外科手术更换整个刺激器。可充电电池的能量容量决定了再充电间隔，以及植入物的整体体积。减少电池更换手术的频率或缩短再充电间隔以及减少刺激器自身的物理尺寸(体积)具有临床益处。问题是如何在不牺牲临床功效和产生不希望的副作用的前提下通过改变刺激参数来实现所述目标。例如，不可孤立地看待刺激的能量效率(即，用于产生给定的刺激脉冲需要消耗多少能量)。在植入设备中刺激的电荷效率同样是重要的考虑方面。在刺激脉冲中递送的电荷增加了组织损伤的风险(Yuen等，1981 ；McCreery等，1990)。如果能量效率刺激参数递送过量的电荷，则高能量效率的益处将被减少。如在图1A和图1B中所示，刺激参数的能量效率取决于刺激脉冲的振幅(典型地例如以从10 μ A向上达IOmA表示)；刺激脉冲的宽度或持续时间(典型地例如以从20 μ s向上达500ys表示)；施加时间内的脉冲频率(典型地例如以从IOHz向上达200Hz表示)；和脉冲的形状或波形(例如，典型地，取决于治疗目标，正方形(矩形)(参见图2A)，或上升斜坡(参见图2B)，或正弦曲线 (参见图2C)，或下降指数(参见图2D)，或上升指数(参见图 2E))。以前的研究已经使用被动膜模型以分析波形形状对效率的影响。所有使用被动膜模型的以前的研究均已得出结论:能量最佳波形形状为上升指数型(0ffnerl946 ；Fisher2000 ；Kajimoti 等，2004 ;Jezernik 和 Morari, 2005)。然而，在更真实的模型和体内实验中，本发明人已经发现，上升指数波形证明并不比矩形波形、斜坡或衰减指数波形的能量效率高。事实上，在真实膜模型中，本发明人已经发现，由于定义模型中的兴奋性膜的方程的复杂性和非线性，因此不能通过分析确定能量最佳波形的形状。同样，因为可能波形形状的数量是无限的，因此检测每种可能波形形状的“强力(brute force) ”方法也不可行。
发明内容
本发明的一个方面提供了结合最优化算法的体系和方法论，如将全局优化算法(例如遗传算法)结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激的计算模型，用于导出一组对于所需参数(如能量效率)经优化的刺激波形。本发明的一个方面提供了将遗传算法(GA)结合至哺乳动物细胞有髓鞘的轴突的细胞外刺激的计算模型的系统和方法论，用于导出一组对于能量效率最优化的刺激波形。本发明的此方面使得以系统方式产生和分析验证能量-优化波形形状成为可能。本发明的另一方面提供了包括一组使用特定设置的遗传算法(GA)优化的刺激波形的系统和方法论，所述优化的刺激波形在神经刺激过程中较常规波形更具能量-效率，以及在体内兴奋神经纤维方面较常规波形更具能量-效率。优化的GA波形也是电荷有效的。根据本发明导出的能量-效率最优化的刺激波形使得延长刺激器的电池寿命成为可能，从而降低充电频率、花费、 更换电池的外科手术风险和可植入刺激器的体积。根据本发明的对于能量效率优化的一组刺激波形可以容易地应用于深部大脑刺激以治疗多种神经障碍，如帕金森氏症、运动障碍、癫痫和精神异常(如强迫性-强迫行为障碍(obsessive-compulsion disorder)和抑郁)，和其它适应症,如耳鸣。根据本发明的对于能量效率优化的一组刺激波形同样可容易地应用于其它类型的神经系统电刺激，包括但不限于:脑皮层刺激和脊髓刺激，以产生前述益处并治疗疾病或适应征，例如但不限于:帕金森氏症、特发性震颤、运动障碍、张力失常、癫痫、疼痛、耳鸣、精神障碍(例如强迫性强迫行为、抑郁和抽动移1语综合征(Tourette' s syndrome))。
图1A是刺激波形的第一示意图(振幅对时间)，指示了假设的神经刺激串的刺激参数。图1B是刺激波形的第二示意图(功率对时间)，指示了假设的神经刺激串的刺激参数。图2A至图2E是用于神经刺激的典型的波形的示意图。图3是用于刺激中枢神经系统组织的系统的解剖图，其包括植入脑组织的连接至脉冲发生器的导线，所述脉冲发生器已使用刺激参数编程以提供通过将遗传算法(GA)结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激的计算模型对于能量效率优化的刺激波形。图4A至4C是图解示出了将遗传算法(GA)结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激的计算模型的操作的流程图。图5A和5B是哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激的计算模型的示意图，所述模型结合至遗传算法(GA)。图6A和6B图示说明了将遗传算法(GA)结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激的计算模型的单次试验的进行(刺激脉冲宽度(PW) = 0.5ms)，图6A是一系列示出跨代的波形形状变化和所指示的每代的能量效率最高的波形的图，而图6B是示出当向着共同的能量效率最优值收敛发生时跨越10000代的过程中，代的极小值和平均能量的图形。图7示出将GA结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激的计算模型产生的能量-优化刺激波形的曲线，对于不同的PW，曲线表示了跨越5个独立的试验产生的波形的平均值，并且灰色区域定义了 95 %置信区间，合并PW = 1ms和2ms的波形，并且截去了最前和最后的低振幅尾巴。图8示出典型的输入/输出(I/O)曲线，所述曲线在包含一百(100)个均匀分布于3-mm直径的圆筒中的平行MGR轴突(11.5-μM直径)的群模型中评价GA波形的能量效
率时产生。图9Α至9C是图表，示出在有髓鞘的轴突细胞的细胞外刺激的计算模型中GA波形的能量效率。图9Α示出用于激活50%轴突的能量-持续时间折线图(平均值+/-SE ；η =10个100个轴突的不同的随机群)，图9Β示出GA波形与用于神经刺激的常规波形形状的能量效率的对比(平均值，N = 10，SE可忽略)(“与GA波形的％差异”的正值表明GA波形更具能量效率)，以及9C示出能量效率对电荷效率的折线图。图10Α、10Β和IOC是GA波形对模型参数的的灵敏度折线图，图1OA示出了对纤维直径(D)的灵敏度(曲线表示基于PW = 0.1ms时跨越5次试验的GA波形的平均值)，图1OB和图1OC示出了对霍奇金-赫胥黎(Hidgkin-Huxley)模型(偏斜(skewed)高斯曲线导致)的灵敏度(曲线表示跨越5次独立试验产生的波形的平均，灰色区域限定对于PW =0.2ms (b)和PW = 0.02ms (c)的95%置信区间)(振幅未标度)。另外，显示了 GA波形对每个代群的波形数、每个代的存活的波形数、波形的平均起始振幅和突变率不敏感。显示了 GA波形对dt的变化敏感(对短PW，较小的dt更具能量效率，而对较长PW，能量效率更低)。图11A和图11B示出了用于GA波形的体内评价的装置。图12A、图12B和图12C示出了使用GA波形进行神经刺激的能量效率的体内检测，图12A示出了产生50%的最大EMG的能量-持续时间曲线(平均+/-SE ;n = 3)，图12B示出了 GA波形与矩形波形和衰减指数波形的能量效率比较(平均+/-SE ;n = 3)( “与GA波形的％差异”的正值表明GA波形更具能量效率)，以及图12C示出能量效率对电荷效率的折线图。图13示出了由改变阳极相的持续时间以及计时的双相GA波形而产生的能量最优化双相GA波形(曲线表示跨越5个GA试验的波形的阴极相平均值，移动波形以使峰对齐)。图14A至图14H示出了有髓鞘的轴突的群的细胞外刺激的模型中双相GA波形的能量效率，图14A和图14B为用于激活50%轴突的能量-持续时间曲线(平均值+/-SE ；n=5个100个轴突的不同的随机群)，图14C至图14H为GA波形与用于神经刺激的常规波形的能量效率对比(平均值+/-SE ；n = 5)(“与GA波形的％差异”的正值表明GA波形更具能量效率)，附图显示对于PW阴极的< 0.2ms、0.05ms和0.05ms分别对于PW阳极的/PW阴极的=1、5和10，以阴极相起始的波形较以阳极相起始的波形更具能量效率(Fisher保护的最小显著性差异法(FPLSD):P < 0.0001);然而，对于PW_M> 0.5ms和0.2ms分别对于PW阳极的/PW阴极的=1和5，和0.1ms≤ PW阴极的≤0.5ms和PW阳极的/PW阴极的=10 (FPLSD:p < 0.0001)，以阳极起始的波形更具效率；且当PW卩日_/PW_M增加时能量效率提高(FPLSD:p < 0.0001)。图14A至图14H示出了，与单相GA波形相比，双相GA波形能量效率较低，但当PWsww增加时能量效率的差异更低。优选实施方式的描述1.系统概述图3是用于刺激中枢神经系统的组织的系统10。所述系统包括置于所需位置与中枢神经系统组织接触的导线12。在具体实施方式
中，将导线12植入大脑一区域，如丘脑、丘脑底部或苍白球用以达到深部大脑刺激的目的。然而，应该理解，可将导线12植入至脊髓之中、之上或附近；或外周神经(感官神经或运动神经)之中、之上或附近，任何皮下组织之中如肌肉组织(包括心脏组织)或脂肪组织中用于选择性刺激的目的以达到治疗目的。进一步，当电极放置于皮肤外表面而非皮下时，导线12可用于经皮刺激。导线12的远端携带一个或多个电极14以向靶向组织区域施加电脉冲。电脉冲由连接至导线12的脉冲产生器16提供。在图示说明的实施方式中，将脉冲产生器16植入远离导线12的合适位置，如，肩膀区域。然而，应该意识到，可将脉冲产生器16放置于身体的其它区域或身体外部。当被植入后，脉冲产生器的壳体或外罩的至少一部分可作为参考或返回电极。可替代地，导线12可包括参考或返回电极(包含双极布置)，或可被植入或附着在身体上的其他部位的分离的参考或返回电极(包括单极布置)。脉冲产生器16包括刺激产生电路，其优选包括载板(on-board)、可编程微处理器18，其可访问和/或携带嵌入式代码。代码表示在其下产生所需电刺激的预编程规则或算法，所需电刺激具有所需的电刺激参数(其同样可由微处理器18计算，并且分配至导线12上的电极14)。依照这些编程规则，脉冲产生器16将刺激通过导线12引导至电极14，其用作靶向组织区域的选择性刺激。代码可`由临床医生编程、修改或选择以获得所需的特定生理反应。另外地或可替代地对于微处理器18，刺激产生电路可以包括可操作地产生具有所需刺激参数的电刺激的离散的电器元件。如图2所示，刺激参数可以包括脉冲振幅(例如以从10 μ A向上达IOmA的范围表示)；脉冲宽度(PW)或持续时间(例如以从20 μ s向上达500 μ s的范围表示)；在时间期内施加的刺激脉冲的频率(例如以从IOHz向上达200Hz的范围表示)；以及刺激脉冲的形状或波形。当与特定的治疗方案或适应症相关时，一个或多个参数可以是规定的或预定的。在图示说明的实施方式中，载板电池20为微处理器18和相关电路供电。目前，根据治疗失调所需的刺激参数，电池20必须每I至9年更换。当电池寿命耗尽时，更换电池需要另外的侵入性外科手术以接近植入的脉冲产生器。如即将进行的讨论，系统10使得若干益处之一，使电池寿命延长成为可能。如后续即将进行的更为详细的讨论，由脉冲产生器使用的可被规定的刺激参数与可被规定的常规的刺激参数不同，在其中通过使用诸如全局优化算法的优化算法对脉冲的波形形状进行了优化。用于优化电刺激波形的全局优化算法的实例是用于最优化对于神经刺激的波形的能量效率的遗传算法(GA)。使用对于能量效率最优化的波形形状降低了能量消耗，从而延长了电池寿命、缩小了所需电池体积和/或降低了电池更换频率。尽管以下说明主要基于遗传算法，但也可在神经刺激的计算模型中使用其它优化算法以最优化基于成本函数的刺激，其可以包括多种因素，如能量效率。可使用的其它优化算法包括，例如，模拟退火法、蒙特-卡罗方法(Monte-Carlo method)、其它进化算法、群算法(swarm algorithms)(例如，蚁群优化(ant colony optimization)、蜂群优化(beesoptimization)、粒子群(particle swarm))、微分进化(differential evolution)、萤火虫算法(firefly algorithm)、入侵性杂草优化(invasive weed optimization)、和声搜索算法(harmony search algorithm)，和 / 或智倉t/jC 滴(intelligent water drop)。I1.能量最优化波形(单相)A.概述本发明人已在外周神经刺激的计算模型中执行了遗传算法，以确定用于神经刺激的能量最优化的波形形状。已在轴突群的计算模型以及外周神经纤维的体内刺激过程中将GA波形的能量效率与那些常规波形形状的能量效率进行了比较。B.导出遗传算法1.通常遗传算法基于生物进化的原理寻找最优解。如图4A所示，第一代GA以候选解的群起始。图4A中，有两个候选刺激参数，每个参数具有不同的波形形式(上升斜坡和正方形)。候选解与自然生物体类似，并且表征每个候选解的刺激参数是其“基因”。接下来，如图4A进一步所示，使用针对优化问题特异性的成本函数评价每个解的适应性(fitness)。如后续将更为详细描述的，在单一的有髓鞘的哺乳动物的外周轴突的细胞外刺激的计算模型中评价适应性。每个候选解的适应性(η)以术语能量效率(Energyn)表不。如图4Β所示 ，候选解之间相互“配对”，产生拥有亲代基因(即，刺激参数)组合的后代解，以及，及时地，已发生突变的后代的基因(不同的刺激参数值，优选地不出现于亲代中)。配对过程和突变过程的适应性加速对解空间的彻底搜索，以提高发现全局优化而非局部优化的几率。在每代之后，由后代部分地或完全地替代群。随着GA的进展，有益基因保留在群的基因池中同时不需要的基因被丢弃。如图4C所示，该过程一评价适应性、配对、以及替代解一在预定的代数(如10、20、50、100、200、500、1000、2000、5000、10，000或更多代)中重复，或直至解收敛、聚集，或解在来自适应性值的所需范围内。2.特定的遗传算法在单一的有髓鞘的哺乳动物的外周轴突的细胞外刺激的计算模型中运行特定的遗传算法(GA)以寻找能量最优化的波形形状，其在图5Α和5Β中所示。在NEURON (Hines 和 Carvevale 1997)中使用 MRG 模型(纤维直径=11.5 μ m)运行刺激，MRG模型将有髓鞘的哺乳动物的外周神经轴突表示为具有有限阻抗髓磷脂鞘和朗维埃氏结、节旁部分(paranodal)、节间部分的显式表示(explicit representation)的双索模型(double cable model) (McIntyre等,2002)(参见图5B)。刺激由位于传导介质(300 Ω -cm) (McNeal 1976)中、定位于纤维中心节点垂直上方Imm处的电流调节点源递送。C.得到GA波形图6A示出GA波形产生过程的结果的概述。对于每一代的GA，群由五十(50)个具有固定脉冲宽度(PW)的刺激波形组成。使用与计算模型相等的时间步长(dt = 0.002ms)，在时间上将波形离散化，且每个波形的基因在每一时间步长表示振幅。第一代波形的基因值随机选自从O至在等效PW下具有矩形波形刺激的阴极阈值(例如，对于PW = 10 μ s为807 μ A ;对于PW = 100 μ s为190 μ A ;对于PW = Ims为79.8 μ Α)的二倍之间的均匀分布。用于评价每个波形适应性的成本函数(F)等于波形消耗的总能量(E)和如果波形无法得出(elicit)动作电位时的真实处罚(substantial penalty)的总和:F = E+ 处罚方程(I)
权利要求
1.一个用于神经组织刺激的系统，包括 为植入目标组织刺激区域而被定尺寸和形状的导线，和 结合至所述导线的脉冲产生器，所述脉冲产生器包括电源，所述电源包括电池和耦合至所述电池并可操作地将至少部分通过使用全局优化算法产生的刺激波形施加至所述导线的微处理器。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述刺激波形通过使用结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激计算模型的规定的遗传算法(GA)得到，其中所述波形是对于能量效率最优化的以延长电池寿命。
3.根据权利要求1所述的系统,其中所述波形基本上由高斯曲线组成。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述波形基本上由截断的高斯曲线组成。
5.根据权利要求1所述的系统，其中所述波形是单相的。
6.根据权利要求1所述的系统，其中所述波形是双相的。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述脉冲产生器是可植入的。
8.根据权利要求1所述的系统，其中所述微处理器通过执行方程的软件控制所述刺激波形的产生，所述方程包括:
9.根据权利要求8所述的系统，其中Α、μ、aL>αΕ> 和βκ是选择性可编程的。
10.根据权利要求8所述的系统，其中A的范围是约10微安至约10毫安。
11.根据权利要求10所述的系统，其中和α1；大于零毫秒且小于无穷毫秒。
12.根据权利要求8所述的系统，其中和aκ在约0.008毫秒至约0.1毫秒的范围内。
13.根据权利要求12所述的系统，其中^和βκ大于O且小于无穷。
14.根据权利要求13所述的系统，其中^和βκ的范围在约0.8至约1.8的范围内。
15.一种用于目标神经组织的刺激波形，所述波形选自一组由结合至哺乳动物有髓鞘的轴突细胞外刺激的计算模型的规定的遗传算法(GA)产生的、基本上由具有不同脉冲宽度的高斯曲线组成的波形，其中刺激波形的所述组是对于能量效率最优化的。
16.根据权利要求15所述的波形，其中所述波形是单相的。
17.根据权利要求15所述的波形，其中所述波形是双相的。
18.一种用于产生对于能量效率最优化的刺激波形的系统，包括 亲代刺激波形的群， 第一装置，包括通过将所述亲代刺激波形的群配对用于产生后代刺激波形的群的遗传算法(GA)， 第二装置，基本上由哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激的计算模型组成，用于可操作地评价由所述第一装置根据能量效率产生的各个所述后代刺激波形的适应性，并且选择为亲代刺激波形的新的群，具有最高能量效率值的当前的所述后代刺激波形，当满足预定的终止标准时所述选择终止。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述终止标准包括向共同的能量效率值收敛的所述后代刺激波形的继承群的适应性。
20.根据权利要求18所述的系统，其中对于能量效率最优化的所述刺激波形基本上由高斯曲线组成。
21.根据权 利要求18所述的系统，其中对于能量效率最优化的所述刺激波形基本上由截断的高斯曲线组成。
22.一种用于刺激神经组织的方法，包括 施加对于能量效率最优化的刺激波形，其由结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激计算模型的规定的遗传算法(GA)产生。
23.根据权利要求22所述的方法 (i)其中所述遗传算法(GA)通过将亲代刺激波形群配对产生后代刺激波形的群， (ii)其中所述哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激计算模型评价由所述GA根据能量效率产生的各个后代刺激波形的适应性，并且选择为亲代刺激波形的新的群，具有最高能量效率值的当前的所述后代刺激波形，和 (iii)其中重复(i)和(ii)直到满足预定的终止标准。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述终止标准包括向共同的能量效率值收敛的所述后代刺激波形的继承群的适应性。
25.根据权利要求23所述的方法，其中对于能量效率最优化的所述刺激波形基本上由高斯曲线组成。
26.根据权利要求23所述的方法，其中对于能量效率最优化的所述刺激波形基本上由截断的高斯曲线组成。
27.一种用于延长植入式脉冲产生器的电池寿命的方法，包括 调节所述脉冲产生器以施加由结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激计算模型的规定的遗传算法(GA)产生的对于能量效率最优化的刺激波形。
28.根据权利要求27所述的方法 (i)其中所述遗传算法(GA)通过将亲代刺激波形的群配对产生后代刺激波形的群， (ii)其中所述哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激计算模型评价由GA根据能量效率产生的各个后代刺激波形的适应性，并且选择为亲代刺激波形的新的群，具有最高能量效率值的当前的所述后代刺激波形，和 (iii)其中重复(i)和(ii)直到满足预定的终止标准。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述终止标准包括向共同的能量效率值收敛的所述后代刺激波形的继承群的适应性。
30.根据权利要求27所述的方法，其中对于能量效率最优化的所述刺激波形基本上由高斯曲线组成。
31.根据权利要求28所述的方法，其中对于能量效率最优化的所述刺激波形基本上由截断的高斯曲线组成。
32.一种用于产生最优化的波形的方法，包括将遗传算法(GA)结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激计算模型，和 使得所述GA进行，直至所述波形收敛于能量最优化形状，从而产生最优化的波形。
33.根据权利要求32所述的方法，其中效率最优化的所述波形基本上由高斯曲线组成。
34.根据权利要求32所述的方法，其中最优化的所述波形基本上由截断的高斯曲线组成。
35.根据权利要求32所述的方法，其中最优化的所述波形是单相的。
36.根据权利要求32所述的方法，其中最优化的所述波形是双相的。
全文摘要
施加由改进的遗传算法(GA)产生的刺激波形用于刺激神经组织的系统和方法，所述遗传算法可结合至哺乳动物有髓鞘的轴突的细胞外刺激的计算模型。所述波形是对于能量效率最优化的。
文档编号A61N1/36GK103108670SQ201180037117
公开日2013年5月15日 申请日期2011年5月27日 优先权日2010年5月27日
发明者沃伦·M·格里尔, 阿蒙·翁莎皮戈恩 申请人:Ndi医疗公司