烷基金属试剂用于氮杂芳族化合物的直接金属化的制作方法

专利名称：烷基金属试剂用于氮杂芳族化合物的直接金属化的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物的金属化，更具体涉及氮杂芳族化合物的金属化，以及涉及用于化合物金属化的组合物。
背景技术：
官能化的氮杂芳族化合物例如吡啶、喹啉和嘧啶可以用作生物学活性化合物的基础结构。例如官能化的氮杂芳族化合物适用于制药工业，例如用于治疗中枢神经系统紊乱。
用于产生官能化的氮杂芳族化合物的传统方法和步骤采用金属化技术。氮杂芳族化合物可以通过用碱例如氨基化锂使所述氮杂芳族化合物脱质子化而金属化。虽然常用氨基化锂例如二异丙基氨基化锂(LDA)和四甲基胡椒脂锂(lithium tetramethylpiperidide)使氮杂芳族化合物脱质子化，但是氨基化锂的碱性经常没有强到足以使所述氮杂芳族化合物完全脱质子化。而且，通过利用氨基化锂脱质子化制备的官能化的氮杂芳族化合物的产率一般。不希望使用其它的烷基锂试剂例如正丁基锂，因为烷基锂例如正丁基锂或者叔丁基锂趋向于亲核攻击所述氮杂芳族化合物的亚胺官能团。有时，在其中存在带有催化量的仲胺的烷基锂能有效地使氮杂芳族化合物脱质子化。这种“催化金属化”技术经常获得一般的产率。产生这种一般的产率是因为烷基锂对碳-氮双键的竞争性加成作用。作为一种备选方案，提出了使用更强的碱，并且对氮杂芳族化合物的官能化反应进行了测试。例如，强碱和弱亲核试剂如2，2，6，6-四甲基哌啶锂(LiTMP)和基锂(MesLi)已经被用来官能化氮杂芳族化合物。然而，在工业实践中使用LiTMP和MesLi来制备大量官能化的氮杂芳族化合物受到了限制，因为反应物不容易获得，它们经常需要极低的温度和/或形成工艺不容易用于大规模工业生产工艺。
因此希望获得用于促进氮杂芳族化合物金属化的方法，其可按比例放大并且产率高。而且也希望获得用于促进氮杂芳族化合物和其它化合物金属化的方法、工艺和化合物。
发明概述本发明的实施方案一般涉及氮杂芳族化合物如含氮的六元环、吡啶、喹啉、嘧啶、哒嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪等的脱质子化。根据某些实施方案，氮杂芳族化合物的直接脱质子化可以通过氮杂芳族化合物与取代的烷基金属试剂的反应而实现。所述反应可以在有或没有加入的催化剂的情况下进行。在各种实施方案中，所述取代的烷基金属试剂例如(三甲基甲硅烷基甲基)锂(TMSMLi)以化学计量量与氮杂芳族化合物反应，制备出锂化的(lithiated)氮杂芳族化合物，其可与亲电子试剂反应制备官能化的氮杂芳族化合物。
在本发明的其它实施方案中，通过在存储混合物中包含醚而改善了取代的烷基金属试剂的溶解度和储藏稳定性。根据一些实施方案，可以将甲基叔丁基醚(MTBE)加入(三甲基甲硅烷基甲基)锂组合物，以改善(三甲基甲硅烷基甲基)锂组合物的稳定性。
使用取代的烷基金属试剂以使氮杂芳族化合物脱质子化获得了改善的产率，并且对直接脱质子化工艺提供了可放大性，该放大工艺还没有在其它脱质子化工艺中实现过。
附图简述结合附图能够更容易地从以下对本发明的描述中理解本发明，在附图中

图1图解了本发明一个实施方案的反应流程。
发明详述现在，在下文中参考附图更充分地描述本发明，在附图中展示了本发明的一些实施方案。然而，本发明可以体现在许多不同的形式中，不应认为本发明局限于这里阐述的实施方案。
根据本发明的实施方案，提供了用于促进氮杂芳族化合物脱质子化的化合物和/或试剂。在一些实施方案中提供了烷基金属试剂，以促进氮杂芳族化合物的直接脱质子化。在本发明的其它实施方案中，可以使用烷基金属试剂来促进除氮杂芳族化合物以外的化合物脱质子化。
在本发明的各个实施方案中，可以使用取代的烷基金属试剂来用于氮杂芳族化合物的直接脱质子化。使用取代的烷基金属试剂作为脱质子化试剂使得氮杂芳族化合物的亚胺官能团上受到的亲核攻击最小化。直接脱质子化和在氮杂芳族化合物上最小化的亲核攻击得到了改善的产率，并且简化了脱质子化反应的提纯流程。
可以根据本发明的实施方案用取代的烷基金属试剂脱质子化的氮杂芳族化合物的例子包括含氮的六元环体系，如吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、菲啶、喹喔啉、噁嗪、噻嗪、嘌呤、嘧啶、哒嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪等。例如，根据本发明的实施方案可以使4-甲氧基吡啶、2-氟吡啶、2-甲氧基吡啶和3-甲氧基吡啶脱质子化。根据本发明的实施方案也可以用取代的烷基金属试剂使其它氮杂芳族化合物脱质子化。
本发明的实施方案使用的烷基金属试剂可以包括位阻的甲基金属试剂和/或取代的甲基金属试剂。例如，根据本发明的各个实施方案，(三甲基甲硅烷基甲基)锂被用作取代的烷基金属试剂并且与氮杂芳族化合物起反应。使用(三甲基甲硅烷基甲基)锂来使氮杂芳族化合物直接脱质子化使得氮杂芳族化合物的亚胺官能团上受到的亲核攻击最小化。而且，在反应中仅仅需要化学计量量的(三甲基甲硅烷基甲基)锂，从而使得产率提高并且提纯流程简化。
本发明实施方案使用的取代的烷基金属试剂优选显示出优良的稳定性。一些取代的甲基金属试剂，如(三甲基甲硅烷基甲基)锂显示出优良的稳定性，因为不可能在组合物中发生金属氢化物的1，2-消除反应。在组合物中金属氢化物的消除反应减少使得组合物被制备、分离并储存更长的时间。
图1举例说明了本发明实施方案的反应流程。如图1所示，使用烷基金属试剂(三甲基甲硅烷基甲基)锂使甲氧基吡啶脱质子化。根据本发明的实施方案，4-甲氧基吡啶可以与(三甲基甲硅烷基甲基)锂起反应，然后与N-甲酰基哌啶起反应，以制备4-甲氧基-3-吡啶甲醛(pyridinecarboxaldehyde)(MPC)。反应在四氢呋喃(THF)存在下，在约-20℃或更低的温度下进行。也将HCONR2加入反应混合物，其中R是烷基，例如二甲基甲酰胺或1-甲酰基哌啶。得到的4-甲氧基-3-吡啶甲醛从反应混合物中直接结晶，产率为约60-约100％的MPC，这取决于使用的温度。例如，在图1的反应流程中，在-10℃下得到60％的产率，而在-30℃下得到100％的产率。在约-20℃以下的温度下产率可以更高，但是在更高温度例如约-12℃或更高温度下的产率仍然是可接受的。直接的邻位金属化基团的存在产生对于芳环脱质子化的特有选择性。同样，使用这些碱可能发生侧锂化，其中芳环的侧链被金属化。
本发明的其它实施方案包括使用其它的取代烷基金属试剂和甲基锂如新戊基锂来使吡啶和氮杂环官能化。然而，使用(三甲基甲硅烷基甲基)锂比新戊基锂更为优选，因为它在烃溶剂中具有更高的溶解度(14％对5％)。其它β-取代的烷基金属、烷基锂和/或取代的甲基金属试剂也可以和本发明的实施方案一起使用。例如，双-(三甲基甲硅烷基)甲基锂、三-(三甲基甲硅烷基)甲基锂和异丁基锂可被用来使氮杂芳族化合物官能化。本发明的实施方案也包括使用具有通式R3W-CH2-M的化合物来使氮杂芳族化合物脱质子化，其中R是烷基、芳基或Si；W是碳、Si或Sn；而M是选自锂、钠、钾、铯、锰、锌和镁的一种或多种金属。
没有检测到与本发明的烷基金属试剂一起使用的氮杂芳族化合物受到亲核攻击。而且，仅仅需要化学计量量的所述烷基金属试剂。本发明实施方案的方法和工艺提供了所希望产物的优良的产率。另外，所述工艺和方法容易放大，这就使本发明的实施方案具有商业可行性。
本发明的其它实施方案涉及取代的烷基金属试剂组合物的形成，特别涉及存储稳定的取代的烷基金属试剂组合物的形成。例如，根据本发明的一些实施方案，可以将(三甲基甲硅烷基甲基)锂与等摩尔的甲基叔丁基醚(MTBE)混合以提高(三甲基甲硅烷基甲基)锂的溶解度，并且提高该组合物的存储和处理稳定性。
一般地，取代的烷基金属试剂如(三甲基甲硅烷基甲基)锂与己烷混合以存储以及处理。在(三甲基甲硅烷基甲基)锂组合物中加入己烷为(三甲基甲硅烷基甲基)锂组合物提供了稳定性，在约5℃在组合物中存在最高达约8重量％的(三甲基甲硅烷基甲基)锂。在5℃，其中(三甲基甲硅烷基甲基)锂超过约8重量％的(三甲基甲硅烷基甲基)锂在己烷中的混合物是自燃的，易于自燃。因此，如果在5℃或低于5℃下使用，三甲基甲硅烷基甲基锂组合物与己烷混合不能超过约8重量％。
根据本发明的其它实施方案，可以通过在烷基甲基试剂混合物中加入醚来使烷基甲基试剂混合物稳定以存储并处理。例如，通过在取代的烷基金属试剂中加入约0.5-约3摩尔当量或约0.5-约1.5摩尔当量的醚使取代的烷基金属试剂，如(三甲基甲硅烷基甲基)锂稳定以存储并处理。本发明实施方案可用的醚包括但是不局限于甲基叔丁基醚、二乙醚、二甲醚、二丁醚、环戊基甲基醚、二异丙醚、二丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和甲基四氢呋喃。
根据本发明的实施方案，将甲基叔丁基醚加入(三甲基甲硅烷基甲基)锂组合物，以改善该组合物的稳定性。将一摩尔当量或多摩尔当量甲基叔丁基醚加入(三甲基甲硅烷基甲基)锂组合物中使得待加入该组合物混合物中的(三甲基甲硅烷基甲基锂)的量可以增加。例如，通过向混合物中加入甲基叔丁基醚可以在等于或低于约5℃下制备、使用和储存己烷和(三甲基甲硅烷基甲基)锂的混合物，其具有约25重量％的(三甲基甲硅烷基甲基)锂。加入甲基叔丁基醚也提高了混合物的溶解度。
根据本发明的实施方案，将甲基叔丁基醚加入(三甲基甲硅烷基甲基)锂组合物，或(三甲基甲硅烷基甲基)锂和己烷的混合物。优选在形成(三甲基甲硅烷基甲基)锂后将甲基叔丁基醚加入该(三甲基甲硅烷基甲基)锂混合物中，并且优选以一摩尔当量加入。然而，在本发明的其它实施方案中，甲基叔丁基醚以约0.5摩尔当量(三甲基甲硅烷基甲基)锂至约3摩尔当量(三甲基甲硅烷基甲基)锂的量加入。
本发明的各种实施方案可以用于生产用于药物生产例如生产MPC的试剂或化合物。官能化的氮杂芳族化合物经常用作生物学活性化合物的基础结构。例如通过官能化的吡啶的直接邻位锂化可以形成吡啶基药物中间体如卤代吡啶和甲氧基吡啶。然而，在制药工业中吡啶基中间体的使用受到生产水平的限制。迄今为止，一些吡啶基药物的生产水平仅限于产率很低的小试规模数量。低产率和在放大该反应到工业生产水平上的困难使得这种化合物的成本很高。使用本发明的各种实施方案，产率可以增大并且生产水平可以提高，因为本发明实施方案的工艺和方法易于放大。
提高产率和增加生产能够通过若干实施例举例说明。例如，使用本发明的实施方案形成4-甲氧基-3-吡啶甲醛在更高的温度下获得了更好的产率。使用LDA和传统方法对氮杂芳族化合物进行官能化形成2-甲氧基-3-吡啶硼酸获得了13％的产率，而本发明的实施方案对于这种反应获得了约68％的产率。另外，据报道，使用PhLi和LDA形成2-氟-3-吡啶甲醛的产率为60％，而本发明的实施方案达到约90％的产率。
实施例以下实施例虽然不是最佳的，但是举例说明了本发明的具体实施方案实施例1使用(三甲基甲硅烷基甲基)锂使氮杂芳族化合物脱质子化将(三甲基甲硅烷基甲基)锂的溶液(106mL，12.8重量％，在己烷中)放入250mL的三颈圆底烧瓶中并冷却到-40℃。在低于-30℃下在一小时中加入4-甲氧基吡啶(10.0g)在四氢呋喃(THF)(111mL)中的溶液。约1.5小时后完成锂化。在-35℃下在5分钟内加入1-甲酰基哌啶(10.6g)。1.5小时后用乙酸(15mL)和水(35mL)猝灭反应混合物。分离水层并用4×25mLEtOAc冲洗。合并所有有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到16.0g黄色油，其冷却结晶。与30mL己烷/1mL异丙醇一起研磨后，该物质的GC面积％纯度为96.5％(13.02g，产率99％，为试验已校正)。从IPA/己烷(1∶3)重结晶，得到产率为83％的所希望的产物，为浅黄色晶体。
实施例2使用(三甲基甲硅烷基甲基)锂使氮杂芳族化合物脱质子化将(三甲基甲硅烷基甲基)锂的溶液(22mL，13.8重量％，在己烷中)放入100mL的三颈圆底烧瓶中并冷却到-50℃。在低于-50℃下在1分钟内加入2-氟吡啶(2.0g)、THF(25mL)和二异丙胺(0.13mL)的溶液。3小时后，在低于-50℃下在1分钟内加入1-甲酰哌啶(2.4g)。将混合物升温至室温并搅拌一夜。用乙酸(3mL)和水(7mL)猝灭反应混合物。分离水层并用3×25mL MTBE冲洗。合并所有有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到3.79g棕色油。通过硅胶对该油进行色谱分离，用在己烷中的15％EtOAc洗脱，得到2.24g纯度为92.4％的2-氟-3-吡啶甲醛(产率90％，为试验已校正)。
实施例3使用(三甲基甲硅烷基甲基)锂使氮杂芳族化合物脱质子化在-20℃下将2-甲氧基吡啶(23.2g)和二异丙胺(1.35mL)在THF(223mL)中的混合物加入(三甲基甲硅烷基甲基)锂(218mL，在己烷中，13.8重量％)。7小时后完成84％的锂化。在-20℃下在40分钟内加入硼酸三异丙基酯(40.8g)。在室温下搅拌混合物一夜。加入5％的NaOH(水溶液，225mL)。取出水层并通过加入10％HCl(水溶液)使pH值为5。得到的白色沉淀物通过过滤分离。干燥后，获得22.23g的2-甲氧基吡啶-3-硼酸(产率68％)。
实施例4使用(三甲基甲硅烷基甲基)锂使氮杂芳族化合物脱质子化将(三甲基甲硅烷基甲基)锂(20.9mL，12.7重量％)放入干燥的50mL的三颈圆底烧瓶中并冷却到-20℃。向烧瓶中加入四氢呋喃(15mL)，随后加入3-甲氧基吡啶(2.0g)。1小时后，向烧瓶中加入三甲基氯硅烷(2.6mL)。将混合物升温至室温过夜。真空浓缩混合物，并用5％NaHCO3(10mL)和甲基叔丁基醚(15mL)进行分配。合并甲基叔丁基醚层，用MgSO4干燥并浓缩，得到2.61克的橙色液体。产物通过硅胶色谱柱提纯，得到1.76克3-甲氧基-4-三甲基甲硅烷基吡啶(产率53％)。产物结构通过气相色谱法和质谱法验证，(分子量等于181)，1HNMR(0.3ppm，s，9H)；(3.9ppm，s，3H)；(7.2ppm，m，1H)和(8.2ppm，m，2H)。
实施例5使用甲基叔丁基醚(MTBE)来稳定(三甲基甲硅烷基甲基)锂在125℃下烘箱烘焙一个3000mL的Morton Cleve烧瓶一夜。烧瓶趁热装配干冰冷凝器、机械搅拌器、热电偶和Claisen接头。装置在氩气吹扫下冷却。将FMC Inc.生产的金属锂粉末(70.0克/10.1摩尔)与900mL己烷一起加入烧瓶中。然后将溶液加热到回流温度，约68.0℃。一旦回流就减少热源，逐滴加入氯代甲基三甲基硅烷(531.41克/4.202摩尔)。在工艺的进料步骤期间继续回流。进料结束时，使溶液在回流下搅拌0.5小时。一旦回流平息，就使溶液冷却到大约20℃。在15分钟时间内将一摩尔当量(1.0当量/4.20摩尔)的甲基叔丁基醚(MTBE)逐滴加入溶液中。在加入MTBE期间可以注意到放热，溶液温度增加12.8℃。一旦MTBE加入完成，就使溶液逐渐冷却到约25℃然后过滤。
得到的产物包括1.50克具有8.8mL HCl的样品，HCl的当量浓度(normality)为0.4946＝27.45％。在室温下存储7天后，在存储容器中没有注意到压力差，样品没有任何分解的迹象。然后使样品经受5℃的寒冷环境若干天。在冷藏期间没有形成晶体。进一步测试样品的自燃性，发现其在27.45重量％(三甲基甲硅烷基甲基)锂时自燃。
实施例6-对比实施例尝试使用四氢呋喃(THF)来稳定(三甲基甲硅烷基甲基)锂在125℃下烘箱烘焙一个1000mL的Morton Cleve烧瓶一夜。烧瓶趁热装配干冰冷凝器、机械搅拌器、热电偶和Claisen接头。装置在氩气吹扫下冷却。将FMC Inc.生产的金属锂粉末(8.0克/1.153摩尔)与145mL己烷一起加入烧瓶中。然后将溶液加热到回流温度，约68.0℃。一旦回流就减少热源，向烧瓶中逐滴加入氯代甲基三甲基硅烷(68克/0.554摩尔)。在工艺的进料步骤期间继续回流。进料结束时，使溶液在回流下搅拌1.5小时。一旦回流平息，就使溶液冷却到大约20℃，随后在15分钟时间内将一摩尔当量(1.0当量/1.153摩尔)的四氢呋喃(THF)逐滴加入溶液中。在加入THF期间可注意到放热，注意到温度增加25℃。一旦THF加入完成，就使溶液逐渐冷却到约25℃然后过滤。
得到的产物包括1.93克具有7.8mL HCl的样品，HCl的当量浓度为0.4946＝18.91％。样品在室温下储存7天。样品生产大量压力并变得稍微混浊，形成白色固体。注意到从样品中冒出可见气体。第二次总碱性计算显示为16.78％，这比第一次总碱性计算明显减少。一个月后，样品溶液变为几乎红色，样品包括了额外的沉淀物。
实施例7-对比实施例在MTBE中形成(三甲基甲硅烷基甲基)锂在125℃下烘箱烘焙一个500mL的Morton Cleve烧瓶一夜。烧瓶趁热装配干冰冷凝器、机械搅拌器、热电偶和Claisen接头。装置在氩气吹扫下冷却。将FMC Inc.生产的金属锂粉末(5.30克/0.764摩尔)与115mL MTBE一起加入烧瓶。然后将溶液加热到回流温度，约56.0℃。一旦回流就减少热源，向烧瓶中逐滴加入氯代甲基三甲基硅烷(44.97克/0.367摩尔)。在工艺的进料步骤期间继续回流。在进料步骤期间注意到，即使使用己烷浴MTBE也造成一些温度控制问题。进料结束时，溶液仍然是高度放热的，在后续反应期间的一个点上到达最高温度89.5℃。冷却溶液至室温并过滤样品。过滤处理缓慢并包括洗涤。样品在25重量％时明显不可溶。注意到在样品中存在白色固体。在过滤期间使用了过滤助剂。在存储一夜后样品变得混浊，并且似乎变得粘稠了。
尝试得到总碱性计算值，结果表明(三甲基甲硅烷基甲基)锂的重量百分数小于1.0％。气相色谱法表明样品主要是1，2-二(三甲基甲硅烷基)乙烷。
已经描述了本发明的某些实施方案，应理解，本发明通过所附的权利要求来限定，其并非通过上述说明书阐述的细节来限定，因为本发明的许多明显变体都是可能的，而不会背离在下文权利要求所限定的本发明的精神或范围。
权利要求
1.一种用于使氮杂芳族化合物脱质子化的方法，其包括使氮杂芳族化合物与取代的烷基金属试剂发生反应。
2.权利要求1的方法，其中氮杂芳族化合物是包括含氮六元环的化合物。
3.权利要求1的方法，其中所述氮杂芳族化合物包括选自以下的化合物含氮的六元环体系、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、菲啶、喹喔啉、噁嗪、噻嗪、嘌呤、嘧啶、哒嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪、4-甲氧基吡啶、2-氟吡啶、2-甲氧基吡啶和3-甲氧基吡啶。
4.权利要求1的方法，其中所述取代的烷基金属试剂是(三甲基甲硅烷基甲基)锂。
5.权利要求1的方法，其中所述取代的烷基金属试剂选自(三甲基甲硅烷基甲基)锂、新戊基锂、双-(三甲基甲硅烷基)甲基锂、三-(三甲基甲硅烷基)甲基锂和异丁基锂。
6.权利要求1的方法，其中所述取代的烷基金属试剂包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R选自烷基、芳基和Si；W选自碳、Si和Sn；和M是选自锂、钠、钾、铯、锰、锌和镁的至少一种金属。
7.权利要求6的方法，其中M是锂。
8.权利要求1的方法，其还包括使氮杂芳族化合物与取代的烷基金属试剂在四氢呋喃中发生反应。
9.权利要求1的方法，其还包括使氮杂芳族化合物与取代的烷基金属试剂在HCNOR2存在下发生反应，其中R是烷基。
10.权利要求9的方法，其中R选自N，N-二甲基甲酰胺和1-甲酰基哌啶。
11.一种用于制备4-甲氧基-3-吡啶甲醛的方法，其包括使4-甲氧基吡啶与(三甲基甲硅烷基甲基)锂在四氢呋喃和HCONR2存在下发生反应，其中R是烷基。
12.一种用于使氮杂芳族化合物脱质子化的反应混合物，其包括氮杂芳族化合物；和取代的烷基金属试剂。
13.权利要求12的反应混合物，其中氮杂芳族化合物是包括含氮六元环的化合物。
14.权利要求12的反应混合物，其中所述氮杂芳族化合物包括选自以下的化合物含氮的六元环体系、吡啶、喹啉、异喹啉、吖啶、菲啶、喹喔啉、噁嗪、噻嗪、嘌呤、嘧啶、哒嗪、吡嗪、蝶啶、酞嗪、三嗪、四嗪、4-甲氧基吡啶、2-氟吡啶、2-甲氧基吡啶和3-甲氧基吡啶。
15.权利要求12的反应混合物，其中所述取代的烷基金属试剂是(三甲基甲硅烷基甲基)锂。
16.权利要求12的反应混合物，其中所述取代的烷基金属试剂选自(三甲基甲硅烷基甲基)锂、新戊基锂、双-(三甲基甲硅烷基)甲基锂、三-(三甲基甲硅烷基)甲基锂和异丁基锂。
17.权利要求12的反应混合物，其中所述取代的烷基金属试剂包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R选自烷基、芳基和Si；W选自碳、Si和Sn；和M是选自锂、钠、钾、铯、锰、锌和镁的至少一种金属。
18.权利要求17的反应混合物，其中M是锂。
19.权利要求12的反应混合物，其还包括四氢呋喃。
20.权利要求12的反应混合物，其还包括HCONR2，其中R是烷基。
21.权利要求12的反应混合物，其中所述氮杂芳族化合物是4-甲氧基吡啶，并且所述取代的烷基金属试剂是(三甲基甲硅烷基甲基)锂。
22.一种用于稳定取代的烷基金属试剂的方法，其包括将取代的烷基金属试剂与醚混合。
23.权利要求22的方法，其中所述取代的烷基金属试剂是(三甲基甲硅烷基甲基)锂。
24.权利要求22的方法，其中所述取代的烷基金属试剂选自(三甲基甲硅烷基甲基)锂、新戊基锂、双-(三甲基甲硅烷基)甲基锂、三-(三甲基甲硅烷基)甲基锂和异丁基锂。
25.权利要求22的方法，其中所述取代的烷基金属试剂包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R选自烷基、芳基和Si；W选自碳、Si和Sn；和M是选自锂、钠、钾、铯、锰、锌和镁的至少一种金属。
26.权利要求25的方法，其中M是锂。
27.权利要求22的方法，其中所述醚是甲基叔丁基醚。
28.权利要求22的方法，其中所述醚选自甲基叔丁基醚、二乙醚、二甲醚、二丁醚、环戊基甲基醚、二异丙醚、二丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和甲基四氢呋喃。
29.权利要求22的方法，其中所述醚与取代的烷基金属试剂混合，其摩尔当量比为约0.5-约3。
30.权利要求22的方法，其中所述醚与取代的烷基金属试剂混合，其摩尔当量比为约0.5-约1.5。
31.权利要求22的方法，其中所述醚与取代的烷基金属试剂以一摩尔当量混合。
32.权利要求22的方法，其中所述取代的烷基金属试剂占混合物的25重量％或更少。
33.权利要求22的方法，其中所述取代的烷基金属试剂占混合物的20重量％或更少。
34.一种稳定的烷基金属试剂混合物，其包括取代的烷基金属试剂；和醚。
35.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述取代的烷基金属试剂是(三甲基甲硅烷基甲基)锂。
36.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述取代的烷基金属试剂选自(三甲基甲硅烷基甲基)锂、新戊基锂、双-(三甲基甲硅烷基)甲基锂、三-(三甲基甲硅烷基)甲基锂和异丁基锂。
37.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述取代的烷基金属试剂包括具有式R3W-CH2-M的化合物，其中R选自烷基、芳基和Si；W选自碳、Si和Sn；和M是选自锂、钠、钾、铯、锰、锌和镁的至少一种金属。
38.权利要求37的稳定的烷基金属试剂混合物，其中M是锂。
39.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述醚是甲基叔丁基醚。
40.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述醚选自甲基叔丁基醚、二乙醚、二甲醚、二丁醚、环戊基甲基醚、二异丙醚、二丙醚、二甲氧基甲烷、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、二噁烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚和甲基四氢呋喃。
41.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述醚与取代的烷基金属试剂混合，其摩尔当量比为约0.5-约3。
42.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述醚与取代的烷基金属试剂混合，其摩尔当量比为约0.5-约1.5。
43.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述醚与取代的烷基金属试剂以一摩尔当量混合。
44.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述取代的烷基金属试剂占混合物的25重量％或更少。
45.权利要求34的稳定的烷基金属试剂混合物，其中所述取代的烷基金属试剂占混合物的20重量％或更少。
全文摘要
取代的烷基金属试剂如(三甲基甲硅烷基甲基)锂与氮杂芳族化合物和/或氮杂环化合物起反应，制备出官能化的氮杂芳族化合物和官能化的氮杂环化合物。
文档编号C07D253/00GK1768038SQ200480008829
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月7日 优先权日2003年4月7日
发明者C·J·沃尔特曼, D·E·苏顿 申请人:Fmc公司