具有胰脂肪酶抑制活性的单苄基异喹啉类生物碱衍生物的制备及应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一类具有胰脂肪酶抑制活性的单苄基异喹啉类生物碱衍生物。该类化合物以不同取代的苯甲醛为起始原料，通过醚化、Henry反应、共轭双键还原、酰化、Bischler-Napieralski环合和碳氮双键还原后成盐即得到目标产物。其中部分目标产物可作为中间体再经脱甲基、脱苄基、氮烷基化和酰化反应可得到更丰富取代基的目标产物。本法原料来源简单易得，反应条件温和，制备周期短，很好的解决了荷叶中微量生物碱的提取的缺陷。目标化合物体外酶活性筛选试验结果显示除少数化合物外均有一定的胰脂肪酶抑制活性，且部分化合物表现出较好活性，可望用于降脂减肥药物的制备。
【专利说明】具有膜脂肋酶抑制活性的单节基异喧嘟类生物碱衍生物的 制备及应用 -、【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及到荷叶中一类单予基异唾晰生物碱衍生物， 该类化合物可作为膜脂肪酶抑制剂，可有望应用于降脂减服药物的制备。 二、【背景技术】
[0002] 服胖是指体内脂肪堆积过多和（或）分布异常所致的体重增加，它是由遗传因素 和环境因素及饮食习惯等共同作用所导致的一种慢性代谢性疾病。服胖不仅体型不美，而 且存在许多隐患，常与2型糖尿病、高血压、血脂异常、痛风、胆结石、动脉粥样硬化、冠也病 等集结出现，已逐渐成为世界性健康问题之一。
[0003] 膜脂肪酶是一种由膜腺分泌的脂肪分解酶，在消化甘油H醋中起着重要作用，它 可W消化食物中50%?70%膳食脂肪类。脂肪酶抑制剂通过与胃和小肠中的脂肪酶的活 性部分相结合，抑制胃/膜脂肪酶的活性，减少食物中脂类物质（主要是甘油H脂）的消化 和吸收。而脂肪酶抑制剂发挥作用后，随同结合的脂肪酶被排出体外，不会对机体造成代谢 负担和长期影响，从而达到减少脂肪吸收、控制和治疗服胖的目的。
[0004] 目前唯一被广泛接受的非中枢作用减服药是由罗氏公司研制的奧利司他，它对胃 肠道脂肪酶具有很强的抑制作用，通过共价键结合脂肪酶活性位点上的丝氨酸残基发挥抑 制即可阻断膳食中脂肪的吸收。长期服用该药物的同时，再结合低热量膳食，可抑制约30% 膳食脂肪的吸收，主要不良反应为胃肠道不适，包括腹胀排气、内急、脂肪泻、排便次数增加 等。
[0005] 人们在对化学减服药的安全性普遍担忧的同时，中药及天然药逐渐引起人们的兴 趣。中草药在减服降脂方面资源丰富、效果明显、副作用小、具有得天独厚的优势，目前植物 中提取抑制脂肪酶活性成分的报道较多。荷叶是睡莲科莲属植物莲的叶片，荷叶具有减服 降脂作用，《本草纲目》中就有"荷叶服之，令人瘦劣"的记载。现代临床已广泛将荷叶应用 于服胖症及高血脂症的治疗，并取得较好疗效，其主要活性成分为生物碱，且荷叶中单予基 异唾晰型生物碱较阿朴菲型、氧化阿朴菲型等生物碱活性好，由于荷叶中此类生物碱含量 微少，因此通过全合成的方法得到荷叶中单予基异唾晰生物碱衍生物，研究开发具有膜脂 肪酶抑制活性的膜脂肪酶抑制剂，不仅可应用于降脂减服药物的制备，而且具有良好的市 场前景。 H、
【发明内容】
[0006] 本发明旨在提供一系列单予基异唾晰类生物碱衍生物及其制备方法，所要解决的 技术问题是遽选活性较高的化合物作为膜脂肪酶抑制剂。本发明解决技术问题采用如下技 术方案：
[0007] 本发明的荷叶中单予基异唾晰类生物碱衍生物结构通式（I)表示：
[0008]
【权利要求】
1. 荷叶中单苄基异喹啉类生物碱衍生物，其特征结构通式由通式（I)表示：
式中R表示H、-Bn或Cl?12的烷烃基，脂肪酰基或者芳香酰基；Ri、R2、R3表示H、-OH、-OR。；所述的Rtl为芳香烃或Cl?12的烷烃基。
2. 根据权利要求1所述的单苄基异喹啉类生物碱衍生物的制备方法，包括： (I) 通过对不同取代的羟基苯甲醛类化合物在2-丁酮作溶剂，碳酸钾做缚酸剂，碘化 钾做催化剂与不同卤代烷烃反应生成不同的烷氧基取代的苯甲醛衍生物； (II) 苯甲醛类化合物在无水乙酸钠，甲胺盐酸盐的作用与硝基甲烷缩合生成β-硝基 苯乙烯类化合物； (III) β-硝基苯乙烯类化合物在氢化铝锂或者锌粉盐酸作用下还原成β-苯乙胺类 化合物； (IV) β-苯乙胺类化合物与苯乙酰氯在5%NaOH碱水下室温搅拌合成酰胺类化合物； (V) 酰胺类化合物在三氯氧磷作用下，在甲苯或二氯甲烷回流条件下环合成亚胺类化 合物； (VI) 亚胺类化合物经硼氢化物作用还原成单苄基异喹啉类化合物； (VII) 将上述化合物做中间体经过脱苄基或者脱甲基可生成含有羟基取代的单苄基异 喹啉类衍生物； (VIII) 单苄基异喹啉类化合化合物经过氮烷基化或酰基化合成氮原子上具有不同取 代基团的单苄基异喹啉类衍生物。
3. 根据权利要求1-2所述的单苄基异喹啉生物碱衍生物，其药学上可接受的盐包括通 式（I)化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸等。
4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤I中，醚化反应中原料与卤代烷 烃的摩尔比为I: 1?5,将苯环上羟基衍生成苄氧基时，可以选择无水乙醇作溶剂，后处 理时过量的氯化苄选择用三乙胺反应除掉；步骤II中的Henry反应温度20?30°C，；步骤 III中对于熔点低于80°C的β-硝基苯乙烯类化合物需使用氢化铝锂还原，以无水四氢呋 喃或者无水乙醚做溶剂，氢化铝锂用量为原料的2?8当量；选用锌粉盐酸还原，溶剂为乙 醇：水（1?5 : 1)，盐酸分3次加入，先加入锌粉，乙醇，水，然后加入少量盐酸，再加入原 料，再加部分盐酸，温度会升至35°C左右，升温至50°C左右，再加入部分盐酸温度在50°C回 流，反应时间3?6h;步骤IV中溶剂以5%氢氧化钠作溶剂优于三乙胺；步骤V中以甲苯 或者无水二氯甲烷做溶剂，需氮气保护；步骤VI中以甲醇作溶剂，冰浴硼氢化钾等硼氢化 物做还原剂；步骤VII脱苄基时在浓盐酸：甲醇（1?3 : 1)的条件下回流12h，可以完全 脱去苄基，在此条件下甲基不会被脱掉；氢溴酸的回流条件下可以脱去甲基；步骤VIII氮 原子上酰化反应同于步骤IV，氮烷基化以乙腈作溶剂，碳酸钾做碱，碘化钾做催化试剂，力口 入1?3摩尔比的卤代烷经，回流16h以上。
5. 根据权利要求1所述的单苄基异喹啉类生物碱衍生物均具有一定的胰脂肪酶抑制 活性。
6. 根据权利要求5具有较好胰脂肪酶抑制活性的化合物，其特征在于：R为烃基长链或 芳香基团、RpR2为不少于三个碳的链状或含支链烷氧基。
7. 根据权利要求6所述长链烷烃、长链烷氧基或芳香基取代位置在R、R1或R2处任意 单取代或多取代均可。
8. 根据权利要求1-7所述的单苄基异喹啉类生物碱衍生物可作为胰脂肪酶抑制剂的 应用。
9. 根据权利要求5-8化合物的应用，胰脂肪酶抑制剂可用于降脂减肥药物的制备。
【文档编号】C07D217/02GK104447544SQ201410562433
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年10月17日 优先权日:2014年10月17日
【发明者】蒋建勤, 邹纪龙, 田丰, 王谊 申请人:中国药科大学