专利名称：最小化肠功能障碍的制作方法
最小化肠功能障碍本申请要求2010年10月2日提交的美国临时专利申请序号61/389，209的优先权，所述申请的内容以引用的方式整体并入本公开。本公开的背景本公开的领域本公开涉及肠功能障碍。确切地说，本公开涉及最小化肠功能障碍的方法。
_5] 本公开的背景肠梗阻对于经历多种类型腹部手术(或有时是其它类型手术)的患者来说是一种常见副作用。它可 以导致许多天的肠功能障碍，其本身在患者中反映为不舒服和疼痛。常规治疗通常包括:肠道休息、胃肠减压和积极补水；安置膜屏障(S印rafilm、Interceed、Hylagel R、Intergel等)，或在器官周围施加可吸收包裹材料的化学改性的天然糖；以及应用可喷射的(SprayGel、Intergel Adhesion Prevention Solution)粘连屏障。这些干预措施主要设计来防止器官粘连。像这样，它们也可以用来维持肠的运动性，但不是直接为这个目的而设计的。因此，需要新的方法来治疗肠功能障碍，所述方法不具有与常规方法或药物相同的缺点。所述方法应该施用简单、有效并且能够在减少或防止肠功能障碍的有害作用方面帮助个体而不具有相同的副作用。本公开的概述本公开提供技术来减少肠局部缺血、肠切除术和其它与肠损伤有关的手术状况发生之后的肠功能障碍，所述肠功能障碍包括由于缺乏蠕动的肠食物运输缺乏。腹部手术与肠功能障碍的重大风险有关，例如，肠蠕动、肠运动、肠阻塞以及产生疼痛。女性腹部手术、脊椎手术、化学疗法和放射治疗也可以导致肠梗阻。本公开的方法可以用于大切口和小切口，以及与通向肠道的感染(阑尾炎等)和急性/慢性损伤有关的任何手术或条件。肠梗阻可以发生在很多手术情况中，其中一些变成有症状的。治疗可以在任何手术程序或放射程序之时预防性地施用到腹腔中以防止肠梗阻。治疗可以施用到腹膜中和/或肠腔中。治疗用来防止瘢痕组织形成(纤维网和纤维带)，并用来保护肠的运动性。根据本公开的方法被预期在以下情况中起作用:在其中腹腔中产生升高的粘膜渗透性和炎症的情形中(例如，炎性脂质、消化酶以及其它降解酶如血浆蛋白酶、MMP等)、在阑尾炎、克罗恩氏病和其它炎性肠道疾病、肠或腹部感染中、在与肠渗透性和运动性的功能障碍有关的肠切除术中。附图简述
图1示出未治疗粘连的肠(对照组)的示例视图。图2示出已治疗粘连的肠的示例视图。图3不出用于测定本治疗的疗效的手术方案的不例视图。
本公开的详述肠切除术或腹部手术后肠梗阻的形成在外科手术、放射治疗和其它疗法中是一个普遍的问题。本治疗用来最小化治疗后并发症、减少死亡率、治疗后恢复以及减少住院时间和药物治疗。本公开背后的一个基本前提是防止在普通手术或具体地腹部手术后的肠功能障碍，所述肠功能障碍的表现形式为沿着肠的蠕动运输的缺乏或不足、食物消耗量减少和消化不良。方法是在外科手术、放射治疗和其它可导致急性肠梗阻情况的过程中用一种溶液冲洗腹腔的所有部分，这种溶液最小化或防止肠上的酶降解和肠壁中的组织损伤。肠腔中的消化酶通过将消化酶抑制剂(如蛋白酶)直接施用到肠腔中而被阻断。如果由渗透性肠的存在或在肠梗阻期间肠损伤(例如，阑尾炎)的明显特征来指示，则治疗还包括与肠治疗一起的对腹膜中消化酶和炎症标志物的阻断。可用于根据本公开的 方法中的可能的试剂包括但不限于以下各项——单独或组合地(取决于具体情况):1.酶(丝氨酸蛋白酶、任何血浆蛋白酶、MMP、淀粉酶或脂肪酶)抑制剂，例如传明酸(Cyclokapron)(10 至 50mg/100ml)；2.对抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌药治疗(以及抗生素治疗，例如环丙沙星、甲硝唑、亚胺培南和西司他丁、替卡西林和克拉维酸、头孢呋辛、强力霉素)；3.炎性脂质介质(例如游离脂肪酸)结合蛋白:白蛋白(10至50mg/100ml)和等效物。待施用的数量和浓度根据以下各项来调整:手术部位(本领域普通技术人员在思考本公开后会了解)、要完成消化酶活性的完全阻断的腹膜腔、非结合型游离脂肪酸的结合、以及可以对覆盖器官表面的细胞层(例如上皮细胞)引起细胞损伤的细菌培养物。本公开已经在肠切除术的大鼠模型和腹膜炎的大鼠模型(通过施用盲肠物质(cecal material)到腹腔中)中证明，在肠腔和在腹膜中的消化酶的阻断导致食物消耗量、沿着肠的运输以及排泄物形成的增加，且没有通常与肠梗阻形成有关的并发症。这是通过用在肠腔中的蛋白酶抑制剂以及用蛋白酶抑制剂、抗菌剂和游离脂肪酸清除剂的组合进行治疗来完成的。下面四个表格总结了以下各项的测量值:1.体重-初重(gm)[表 I]2.食物消耗量(gm)[表2]3.水消耗量(ml)[表3]4.排泄物排出量(gm)[表4]这些测量值是在实验大鼠中得到的，所述大鼠经历了肠切除术(在盲肠右上方的约3cm)，并且未被治疗或用内腔蛋白酶抑制剂(传明酸，25mg/ml于GoLYTELY中，18ml，沿着肠的长度)进行治疗以及还用蛋白酶抑制剂(传明酸)、抗生素(环丙沙星)和白蛋白的组合进行了治疗。这些结果显示了根据本公开的治疗方法对肠的显著保护作用:除减少其它种类的肠并发症(包括粘连)之外，它还减少了手术后肠并发症(肠梗阻)。相对于未治疗，使用本治疗时，正常功能(体重增加、食物和水消耗量以及排泄物排出量)显著更快地恢复。表1-从初重开始的体重变化
权利要求
1.一种用于治疗肠梗阻的方法，所述方法包括: 对个体施用治疗剂量的以下一种或多种: 蛋白酶； 抗菌化合物；以及 炎性脂质介质。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂可有效抑制以下一种或多种的功能:丝氨酸蛋白酶、血浆蛋白酶、MMP、淀粉酶和脂肪酶。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂包括传明酸。
4.如权利要求3所述的方法，其中传明酸的剂量是10至50mg/100ml。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述抗菌化合物可有效对抗格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述抗菌化合物包括环丙沙星、甲硝唑、亚胺培南和西司他丁、替卡西林和克 拉维酸、头孢呋辛、强力霉素的一种或多种。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述炎性脂质介质包括白蛋白。
8.如权利要求7所述的方法，其中炎性脂质介质的剂量是10至50mg/100ml。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述施用步骤是预防性地施用到腹腔中。
10.一种用于治疗腹部功能障碍的方法，所述方法包括: 对个体施用治疗剂量的以下一种或多种物质: 蛋白酶； 抗菌化合物；以及 炎性脂质介质。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂可有效用于抑制以下一种或多种的功能:丝氨酸蛋白酶、血浆蛋白酶、MMP、淀粉酶和脂肪酶。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述蛋白酶抑制剂包括传明酸。
13.如权利要求12所述的方法，其中传明酸的剂量是10至50mg/100ml。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述抗菌化合物可有效对抗格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述抗菌化合物包括环丙沙星、甲硝唑、亚胺培南和西司他丁、替卡西林和克拉维酸、头孢呋辛、强力霉素的一种或多种。
16.如权利要求10所述的方法，其中所述炎性脂质介质包括白蛋白。
17.如权利要求16所述的方法，其中炎性脂质介质的剂量是10至50mg/100ml。
18.如权利要求10所述的方法，其中所述施用步骤是预防性地施用到腹腔中。
全文摘要
本文公开了用于治疗或减少与手术后的腹部功能障碍或肠梗阻或其它腹部发作有关的症状的技术，所述技术是通过用一种或多种蛋白酶、抗菌化合物和炎性脂质介质的组合来治疗所述区域而进行的。
文档编号A61K31/496GK103237558SQ201180057633
公开日2013年8月7日 申请日期2011年10月3日 优先权日2010年10月2日
发明者F·A·德拉诺, G·W·施密德-舍恩拜因, D·萨尔茨曼 申请人:加利福尼亚大学董事会