(r)-1,2-丙二醇用作治疗性冷却剂组合物中的溶剂的制作方法
【专利摘要】本发明总体涉及局部药物治疗、化妆品、和洗护用品的领域。更具体地，本发明涉及包含(R)-1,2-丙二醇的溶剂用于冷却剂的用途，例如，(R)-2-[((1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸正丙酯（CPS-410）。本发明还涉及包含冷却剂和(R)-1,2-丙二醇的冷却剂组合物，以及它们的制备方法。本发明还涉及上述冷却剂组合物在治疗中的用途，例如，在治疗感觉不适，特别是皮肤的感觉不适（例如，瘙痒）中。本发明还涉及上述冷却剂组合物在化妆品（例如，眼部化妆产品）和洗护用品（例如，剃须后乳液）中的用途。
【专利说明】(R)-1 ’ 2-丙二醇用作治疗性冷却剂组合物中的溶剂
[0001]相关申请
[0002]本申请涉及于2011年I月18日提交的美国专利申请号US12/930，794，其全部内容通过引用结合于此。
【技术领域】
[0003]本发明总体涉及局部药物治疗、化妆品、和洗护用品的领域。更具体地，本发明涉及包含(R)-1，2-丙二醇的溶剂用于冷却剂的用途，例如，(R)-2_[((1R，2S, 5R)_2_异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸正丙基酯(CPS-410)。本发明还涉及包含冷却剂和(R)-1，2-丙二醇的冷却剂组合物，和它们的制备方法。本发明还涉及上述冷却剂组合物在治疗中，例如，在治疗感觉不适，尤其是皮肤的感觉不适(例如，瘙痒)中的用途。本发明还涉及上述冷却剂组合物在化妆品(例如，眼部化妆产品)和洗护用品(例如，(剃)须后乳液)中的用途。
【背景技术】
[0004]本文中引用了一些出版物以更全面地描述和披露本发明和本发明所涉及的现有技术状态。将这些参考文献各自的全部内容通过引用结合于此。
[0005]除非文义另有所指外， 在包括随附的权利要求的整个本说明书中，将措辞“包括”和其变体如“包含”和“含有”，理解为意味着包括所陈述的整数或步骤，或整数或步骤的组，但不排除任何其它整数或步骤或整数或步骤的组。
[0006]必须指出的是，如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，单数形式“一”、“一种”、和“该”包括复数指称。因此，例如，提及“一种药物载体”包括两种或更多种该载体的混合物等。
[0007]在本文中将范围表述为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一个特定值。当表述这样的范围时，另一个实施方式包括从一个特定值和/或至其它特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将值表述为近似值时，应当理解该特定值形成另一个实施方式。
[0008]此披露包括可有利于理解本发明的信息。它并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与本发明相关，或明确地或暗示地承认任何出版物是现有技术。
[0009]大约三十年以前，一组科学家合成了 1200种以上的化合物，以试图找到性能好于薄荷醇的冷却剂。在Watson et al.，1978中总结了他们的结果。根据此研究,若干化合物，即，WS-3( (IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烷羧酸乙酰胺)、WS_5( [ ((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-乙酸乙酯)、和WS-23(2-异丙基-2，3，N-三甲基-丁酰胺)进入市场并用作甜食、食物(例如，糖果、口香糖)、化妆品和洗护用品的添加剂。
[0010]商业上应用于皮肤和粘膜的其它薄荷醇样冷却剂是，例如，乳酸薄荷基酯(Frescolat ML)、薄荷氧基丙二醇(冷却剂10)、和2-异丙基-5-甲基环己基4-( 二甲基氨基)-4-氧代丁酸酯(4- ( 二甲基氨基)-4-氧代丁酸2-异丙基-5-甲基环己基酯)。已综述了关于用于局部施用的冷却剂的目前的信息(参见，例如，Leffingwell, 2009)。[0011]在例如Wei, 2005a ;Wei, 2005b ；ffei, 2005c ;以及 Wei, 2006 中，描述了另外的冷却剂。
[0012]通过在神经末梢具有感受器的初级感觉传导物的子集检测皮肤和粘膜的冷却。在升高以响应皮肤温度降低(从33°C至23°C)并且通过升温而抑制的中性温度下，这些感觉纤维表现出有节奏的、持续的放电。动态信息以峰形串的形式、以约20至40个脉冲/秒的速度沿着轴突传播到中枢神经元，导致人感觉到凉意。通过例如将面部皮肤暴露于15°C至22 0C的室温来模拟这种类型的感觉。
[0013]在用于食物、甜食、香料、口香糖、口腔清新剂、唇膏、和其它食物(例如，放入口中的物品)、饮料、烟草制品、洗护用品(例如，须后乳液)、用于鼻腔和呼吸道症状、用于胃肠道窘迫、用于抑制黑素细胞活性的非处方药物组合物(over-the-counter pharmaceuticalcompositions)、以及作为用于舒缓皮肤和肌肉的不适的反刺激剂的组合物中利用了(-)-薄荷醇和相关冷却剂对感觉过程的多重作用。薄荷醇甜食对中枢神经系统还具有提醒效果并可以抑制食欲。
[0014]瞬时受体电位阳离子通道亚家族M成员8 (TRPM8)，亦称为冷和薄荷醇受体I(CMRl)是在感觉神经元中表达的蛋白质，并且由低温和冷却剂如薄荷醇和icilin激活。化合物WS-12和CPS-369是TRPM8的高选择性激动剂。
[0015]瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员I (TRPMAl)是在质膜或许多人和动物细胞上表达的蛋白质，并且最熟知是用于环境刺激剂、疼痛、感冒、和拉伸的传感器。薄荷醇是TRPAl的已知的激动剂。
[0016]Weil et al.，2005报道了在介质中0.5%乙醇会抑制对(-)-薄荷醇的TRPM8受体响应达50%，并且在3%乙醇的浓度下，响应几乎完全丧失。Benedikt et al.，2007证实了Weil et al.，2005的结果并注意到，体外抑制活性是甲醇〈乙醇〈异丙醇〈丁醇。二甲亚砜，一种具有与水类似的介电常数的溶剂，被认为是较低抑制性的。Benedikt et al.，2007讨论了乙醇干扰受体活性的可 能的作用机制并且建议低分子量醇类(I)被吸收进入脂双层，并且可以严重影响细胞膜的机械性能，和/或(2)影响第二细胞内信使(secondaryintracellular messengers)如将受体激活转导成神经信号的磷脂酰肌醇_4，5- 二磷酸。在Weil et al.，2005和Benedikt et al.，2007中报道的这些研究表明对于冷却剂的生物活性溶剂介质是重要的。
[0017]通常认为短链醇通过非特异性物理力如界面张力、每面积/分子的机械可压缩性与生物膜相互作用，并影响流体脂双层的渗透性参数(参见，例如，Ly and Longo，2004)。然而,Harris et al.，2008最近总结了另一种观点的证据，即，乙醇作用于在蛋白质受体表面上的特定“口袋(pocket)”以调节功能。
[0018]动物不能直接表达心理事件如降温、爽快、刺激的缓解、瘙痒、和疼痛。基于用针对与热感觉相关的蛋白质的基因转染的细胞，受体检测(例如，TRPM8或TRPAl)可以用作感觉过程的替代模型。受体检测产生定量的数据，但这些检测并不产生关于作用的起始和偏离、或关于由化学品诱发的人感觉量的信息。因此，关于化学品的冷却性能的最佳信息来自对人类的直接测试。
[0019]Rowsell et al.，1979报道了通过将浸溃有已知量的测试化合物的滤纸(Ixlcm)放置在受试者的舌的背侧面上的在志愿者中对N-取代的对薄荷烷羧酰胺性能的测试。在30秒后，要求受试者报道是否存在冷却效果。将这些数据报告为“阈值，μ g”并且指在应用到人类志愿者的组的舌上以后产生清凉感觉的测试物质的阈值量。对于6位受试者，(-)-薄荷醇的平均阈值是0.25 μ g，但在个体敏感性方面存在100倍变化。在关于薄荷醇样冷却剂的这些研究中，经常将乙醇用作溶剂以帮助将冷却剂放置在滤纸上并且可能导致个体敏感性的变化(因为，目前已知作为主要溶剂的乙醇会干扰检测清凉感)。
[0020]在冷却剂到所期望的生物靶的递送中，其是液体或部分液体的用于皮肤的剂型(例如，乳液、乳膏、软膏)和用于呼吸树(respiratory tree)或口腔的剂型(例如，气雾剂、喷雾剂)需要用于活性冷却成分的溶剂。由于已知或潜在的危害，化学品如甲醇、1，2-乙二醇、1，3-丙二醇、二甲亚砜、和丁醇并没有用于局部(皮肤)剂型。代替地，经常使用两种或二种碳醇溶剂如乙醇、异丙醇、和外消旋1，2-丙二醇。
[0021]如本文描述的，本
【发明者】已经取得了令人惊奇和意想不到的发现:和其它醇溶剂相比，(R)-1, 2-丙二醇是有力地较少抑制性的，因此是用于递送化学冷却剂的理想载体。和外消旋1，2-丙二醇相比，( R)-1，2-丙二醇具有提高大多数冷却剂的效力经常至少两倍的优点。
【发明内容】
[0022]本发明的一个方面涉及包含溶解于含有(R)-l，2-丙二醇的溶剂中的冷却剂的组合物(例如,冷却剂组合物)。
[0023]本发明的另一个方面涉及用于制备如本文描述的组合物(例如，冷却剂组合物)的方法，其中该方法包括将冷却剂溶解在溶剂中的步骤。
[0024]本发明的另一个方面涉及携带如本文描述的组合物(例如，冷却剂组合物)的擦拭巾、垫子、或湿巾。
[0025]本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物(例如，冷却剂组合物)的储留容器。
[0026]本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物(例如，冷却剂组合物)的化妆制剂(例如，眼部化妆品)。
[0027]本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物(例如，冷却剂组合物)的洗护制剂(例如，须后乳液)。
[0028]本发明的另一个方面涉及如本文描述的用于通过治疗来处理人体或动物体的组合物(例如,冷却剂组合物)。
[0029]本发明的另一个方面涉及如本文描述的用于治疗感觉不适，尤其是皮肤的感觉不适(例如,瘙痒)的组合物(例如,冷却剂组合物)。
[0030]本发明的另一个方面涉及用于治疗如本文描述的感觉不适，尤其是皮肤的感觉不适(例如，瘙痒)的方法，该方法包括给予治疗有效量的如本文描述的组合物(例如，冷却剂组合物)。
[0031]本发明的另一个方面涉及如本文描述的(R)-1, 2-丙二醇在制备用于治疗如本文描述的感觉不适，尤其是皮肤的感觉不适(例如，瘙痒)的组合物(例如，冷却剂组合物)中的用途。
[0032]本发明的另一个方面涉及使用(R)-1,2-丙二醇来改善冷却剂在液体组合物中的冷却活性。
[0033]本发明的另一个方面涉及使用(R)-l，2-丙二醇来提高冷却剂组合物的效力。
[0034]本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物(例如，冷却剂组合物)的化妆制剂(例如，眼部化妆品)。
[0035]本发明的另一个方面涉及包含如本文描述的组合物(例如，冷却剂组合物)的洗护制剂(例如，须后乳液)。
[0036]如本领域技术人员将明了的，本发明的一个方面的特点和优选的实施方式还将涉及本发明的其它方面。
【专利附图】
【附图说明】
[0037]图1是在施用冷却剂以后冷却强度(单位)作为时间(小时)的函数的曲线图，其中施用了 5种冷却剂:CPS-410 (实心圆)、CPS-412 (正方形)、CPS-369 (指向下方的三角形)、CPS-368 (空心圆)、和CPS-411 (指向上方的三角形)，均以在1%乙醇/99%(R)-1，2-丙二醇(v/v)的溶剂混合物中的5mg/mL的浓度。
[0038]图2是在施用冷却剂以后冷却效果(单位)作为时间(小时)的函数的曲线图，其中以在包含0% (v/v)(菱形)、10% (v/v)(正方形)、20% (v/v)(三角形)、或40% (v/v)(圆形)的(R)-1, 2-丙二醇的乙醇中的10mg/mL的浓度施用了冷却剂WS-5 (v/v)。
【具体实施方式】
[0039](R)-L 2-丙二醇
[0040]如果在为液体或部分液体的介质中递送局部冷却剂，则理想的是具有将不会干扰生物活性(例如，它的冷却活性)的用于冷却剂的溶剂。
[0041]本
【发明者】已发现可以通过将测试物质溶解于测试溶剂中并利用棉头涂药器(例如，Q-tips_? )将0.10至0.25mL溶液单独施加于皮肤表面上，来测试待测试物质在各种溶剂中的冷却和感官特性。用于局部应用的可靠的位置是在上唇(高于唇的唇红缘)的上方、在人中上、横向于人中直到鼻唇沟、和在鼻孔下(鼻中隔下点)的皮肤。已知这部分面部受到冷受体密集支配，其仅次于眼球和阴肛部(肛门生殖器，anogenital)表面。可以感受来自皮肤的刺痛、凉爽和冷感觉并且可以评定开始时间和强度。
[0042]如本文描述的，发明人已研究了用于一系列的冷却剂的一系列的醇类溶剂(B卩，具有一个或两个羟基的饱和脂族C1-C4链烷烃)。
[0043]令人惊讶地和意想不到地，已经发现，相比于许多完全阻断冷却作用的其它醇溶剂(包括(S)-l，2-丙二醇)，(R)-l，2-丙二醇显著较少干扰各种冷却剂的冷却作用。不希望受限于任何特定理论，发明人认为，这种效应与(R)_l，2-丙二醇的立体专一性(stereospecific nature)。
[0044]I, 2-丙二醇是光活性分子并具有一个手性中心，具体地，在2-位的碳原子。手性中心可以具有(R)或(S)构型，从而产生称作(R)-l，2_丙二醇和(S)-1，2-丙二醇的两种对映异构体。
【权利要求】
1.一种组合物，包含溶解于含有(R)-l，2-丙二醇的溶剂中的冷却剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含: 95-100% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇；和 0-5% (v/v) C1-C3 链烷醇。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含: 95-100% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇；和 0-5% (v/v)乙醇。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含: 97-100% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇；和 0-3% (v/v)乙醇。
5.根据权利要 求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含: 99-100% (v/v) (R)-1，2-丙二醇;以及 0-1% (v/v)乙醇。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含: 65-100% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇； 0-5% (v/v) C1-C3 链烷醇；和 0-30% (v/v)水。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含: 65-100% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇； 0-5% (v/v)乙醇；和 0-30% (v/v)水。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含: 75-100% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇； 0-5% (v/v)乙醇；和 0-20% (v/v)水。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含: 85-100% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇； 0-5% (v/v)乙醇；和 0-10% (v/v)水。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述溶剂包含: 90-100% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇； 0-5% (v/v)乙醇；和 0-5% (v/v)水。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是(R) -2-[ ((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]-丙酸C1-C4烷基酯。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是: (R) -2- [ ((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]-丙酸甲酯(CPS-368)； (R) -2- [ ((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]-丙酸乙酯(CPS-369)； (R) -2- [ ((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]-丙酸正丙酯(CPS-410)； (R) -2- [ ((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]-丙酸异丙酯(CPS-411);或 (R) _2_ [ ((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]-丙酸正丁酯(CPS-412)。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是: (R) -2- [ ((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]-丙酸正丙酯(CPS-410)。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是: (R) -2- [ ((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]-丙酸正丁酯(CPS-412)。
15.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是[((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]_乙酸C1-C4烷基酯。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是[((IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧擬基)-氨基]-乙酸乙酯(WS-5)。
17.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是(IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧羧酸C1-C4烷基酰胺。
18.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是(IR, 2S, 5R) -2-异丙基-5-甲基-环己烧羧酸乙酸胺(WS-3)。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是2-异丙基-2，3，N-三甲基-丁酰胺(WS-23)。
20.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是三烷基氧化膦。
21.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是: 1-( 二仲丁基-膦酰基)-己烷(CPS-147);或 1-( 二仲丁基-膦酰基)-庚烧(CPS-148)。
22.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是乳酸对薄荷醇酯。
23.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂是(-)_薄荷醇。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物，其中，所述冷却剂以0.5mg/mL-20mg/mL的浓度溶解于所述溶剂。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物,其中，所述冷却剂以lmg/mL-15mg/mL的浓度溶解于所述溶剂。
26.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物,其中，所述冷却剂以2mg/mL-10mg/mL的浓度溶解于所述溶剂。
27.根据权利要求1至23中任一项所述的组合物,其中，所述冷却剂以3mg/mL-8mg/mL的浓度溶解于所述溶剂。
28.根据权利要求1所述的组合物，包含溶解于溶剂中的冷却剂，其中，所述溶剂包含:97% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇；和 3% (v/v)乙醇； 其中所述冷却剂是(R)-2_[((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)-氨基]-丙酸正丙酯(CPS-410);并且 其中所述冷却剂以5mg/mL的浓度溶解于所述溶剂。
29.根据权利要求1所述的组合物，包含溶解于溶剂中的冷却剂，其中，所述溶剂包含: 99% (v/v) (R)-1, 2-丙二醇；和 1% (v/v)乙醇； 其中所述冷却剂是(R)-2-[((lR，2S，5R)-2-异丙基-5-甲基-环己烷羰基)_氨基]-丙酸正丙酯(CPS-410);并且 其中所述冷却剂以5mg/mL的浓度溶解于所述溶剂。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的组合物，所述组合物是液体组合物。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的组合物，所述组合物适合于局部给予。
32.—种用于制备根据权利要求1至31中任一项所述的组合物的方法，其中，所述方法包括将所述冷却剂溶解于所述溶剂的步骤。
33.一种含有根据权利要求1至31中任一项所述的组合物的擦拭巾、垫子、或湿巾。
34.根据权利要求33所述的擦拭巾、垫子、或湿巾，所述擦拭巾、垫子、或湿巾适合于将所述组合物局部给予人。`
35.一种储留容器，包含根据权利要求1至31中任一项所述的组合物。
36.一种化妆制剂(例如，眼部化妆品)，包含根据权利要求1至31中任一项所述的组合物。
37.一种洗护制剂(例如，剃须后乳液)，包含根据权利要求1至31中任一项所述的组合物。
38.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，用于通过治疗来处理人体或动物体。
39.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，用于治疗感觉不适。
40.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，用于治疗皮肤的感觉不适。
41.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，用于治疗瘙痒。
42.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物，用于治疗: (a)与皮炎(例如，特应性皮炎、接触性皮炎、刺激性皮炎、变应性皮炎、脂溢性皮炎)相关的刺激、瘙痒和/或疼痛； (b)与烧伤皮肤、受到创伤的皮肤、病变皮肤、缺氧皮肤、和/或受刺激的皮肤(例如，受到激光手术、在成像密集的步骤如血管成形术期间的X射线荧光检查、糖尿病性溃疡、晒伤、辐射、和/或与伤口清创术相关的操作损伤的皮肤)相关的疼痛； (c)与皮肤感染、昆虫咬伤、晒伤、剃须、除毛、和/或皮肤的光动力学治疗(例如，光化性角化病、基底细胞癌)相关的瘙痒和/或不适； Cd)与干燥症(经常出现在老年人中)和/或银屑病相关的瘙痒症； Ce)粘膜炎、口腔炎、唇炎和/或唇瘙痒，例如，与感冒疮和/或龈炎相关的； Cf)肛门瘙痒，痔不适，与肛裂相关的疼痛，与肛瘘相关的疼痛和/或瘙痒，与痔切除术相关的疼痛，会阴炎症，与局部原因如失禁、尿布疹、和/或会阴炎症相关的阴肛部皮肤炎症和/或不适； (g)外阴瘙痒症，外阴疼痛(例如，与以下相关:念珠菌病、外阴前庭炎、外阴痛、性交困难、阴肛部感染(例如，疣和/或性传播性疾病)、皮肤的病毒性感染(尤其是在免疫减弱患者中))；或 (h)与呼吸障碍(例如，淤血、鼻炎、哮喘、支气管炎、气肿、慢性阻碍性肺病、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、和/或打鼾)相关的鼻孔不适、鼻内不适、和/或上呼吸道不适。
43.根据权利要求39至42中任一项所述的组合物，其中，所述治疗是通过局部给予。
44.一种用于治疗感觉不适的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求1至31中任一项所述的组合物。
45.一种用于治疗皮肤感觉不适的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求1至31中任一项所述的组合物。
46.一种用于治疗瘙痒的方法，包括给予治疗有效量的根据权利要求1至31中任一项所述的组合物。
47.一种治疗方法,用于治疗: (a)与皮炎(例如，特应性皮炎、接触性皮炎、刺激性皮炎、变应性皮炎、脂溢性皮炎)相关的刺激、瘙痒和/或疼痛； (b)与烧伤皮肤、受到创 伤的皮肤、病变皮肤、缺氧皮肤、和/或受刺激的皮肤(例如，受到激光手术、在成像密集的步骤如血管成形术期间的X射线荧光检查、糖尿病性溃疡、晒伤、辐射、和/或与伤口清创术相关的操作损伤的皮肤)相关的疼痛； (C)与皮肤感染、昆虫咬伤、晒伤、剃须、除毛、和/或皮肤的光动力学治疗(例如，光化性角化病、基底细胞癌)相关的瘙痒和/或不适； Cd)与干燥症(经常出现在老年人中)和/或银屑病相关的瘙痒症； Ce)粘膜炎、口腔炎、唇炎和/或唇瘙痒，例如，与感冒疮和/或龈炎相关的； Cf)肛门瘙痒，痔不适，与肛裂相关的疼痛，与肛瘘相关的疼痛和/或瘙痒，与痔切除术相关的疼痛，会阴炎症，与局部原因如失禁、尿布疹、和/或会阴炎症相关的阴肛部皮肤炎症和/或不适； (g)外阴瘙痒症，外阴疼痛(例如，与以下相关:念珠菌病、外阴前庭炎、外阴痛、性交困难、阴肛部感染(例如，疣和/或性传播性疾病)、皮肤的病毒性感染(尤其是在免疫减弱患者中))；或 (h)与呼吸障碍(例如，淤血、鼻炎、哮喘、支气管炎、气肿、慢性阻碍性肺病、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、和/或打鼾)相关的鼻孔不适、鼻内不适、和/或上呼吸道不适； 包括给予治疗有效量的根据权利要求1至31中任一项所述的组合物。
48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中，所述给予是局部给予。
49.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物在制造用于治疗感觉不适的药物中的用途。
50.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物在制造用于治疗皮肤感觉不适的药物中的用途。
51.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物在制造用于治疗瘙痒的药物中的用途。
52.根据权利要求1至31中任一项所述的组合物在制造用于治疗以下病症的药物中的用途: (a)与皮炎(例如，特应性皮炎、接触性皮炎、刺激性皮炎、变应性皮炎、脂溢性皮炎)相关的刺激、瘙痒和/或疼痛； (b)与烧伤皮肤、受到创伤的皮肤、病变皮肤、缺氧皮肤、和/或受刺激的皮肤(例如，受到激光手术、在成像密集的步骤如血管成形术期间的X射线荧光检查、糖尿病性溃疡、晒伤、辐射、和/或与伤口清创术相关的操作损伤的皮肤)相关的疼痛； (C)与皮肤感染、昆虫咬伤、晒伤、剃须、除毛、和/或皮肤的光动力学治疗(例如，光化性角化病、基底细胞癌)相关的瘙痒和/或不适； Cd)与干燥症(经常出现在老年人中)和/或银屑病相关的瘙痒症； Ce)粘膜炎、口腔炎、唇炎和/或唇瘙痒，例如，与感冒疮和/或龈炎相关的； Cf)肛门瘙痒，痔不适，与肛裂相关的疼痛，与肛瘘相关的疼痛和/或瘙痒，与痔切除术相关的疼痛，会阴炎症，与局部原因如失禁、尿布疹、和/或会阴炎症相关的阴肛部皮肤炎症和/或不适； (g)外阴瘙痒症，外阴疼痛(例如，与以下相关:念珠菌病、外阴前庭炎、外阴痛、性交困难、阴肛部感染(例如，疣和/或性传播性疾病)、皮肤的病毒性感染(尤其是在免疫减弱患者中))；或 (h)与呼吸障碍(例如 ，淤血、鼻炎、哮喘、支气管炎、气肿、慢性阻碍性肺病、呼吸困难、睡眠呼吸暂停、和/或打鼾)相关的鼻孔不适、鼻内不适、和/或上呼吸道不适。
53.根据权利要求49至52中任一项所述的方法，其中，所述药物适合于局部给予。
【文档编号】A61K47/10GK103458928SQ201180069097
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2011年6月22日 优先权日:2011年1月18日
【发明者】魏德烽 申请人:魏德烽