专利名称：一种新型阿替洛尔片及其制备方法
一种新型阿替洛尔片及其制备方法技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型阿替洛尔片及其制备方法。
技术背景
阿替洛尔(Atenolol，ATN)是一种适用于各种原因所致的中、轻度高血压病，包括老年高血压病和妊娠期高血压的选择性β工肾上腺素受体阻滞药。为心脏选择性β-受体阻断剂，无膜稳定作用，无内源性拟交感活性。一般用于窦性心动过速及早搏等，也可用于高血压、心绞痛及青光眼。
目前市面上有关阿替洛尔的口服给药剂型如片剂、胶囊产品，临床上应用主要存在的问题是片剂口服吸收不完全，生物利用度低，仅为40 50%，且个体差异大，剂量难以一致化，且老年人、卧床病人和吞咽困难的患者服用不方便，依从性差，影响了药物的治疗作用。
大多数口服药物主要在小肠中上部(十二指肠至回肠远端)的无菌部位(约长 180 350cm)吸收。释放的药物以溶液状态到达无菌部位的量越大，吸收就越多；滞留时间越长，吸收时间也愈长。大多数的控释系统虽然很好地控制了药物从系统中的释放，药物的生物利用度却不高，这正是由于这些制剂胃肠滞留时间太短，许多药物未被释放、吸收就已经通过吸收部位，因此有必要延迟这些控缓释制剂的胃肠滞留时间。胃内漂浮型滞留制剂就是指一类能滞留于胃液中，延长药物释放时间，改善药物吸收，利于提高生物利用度的制剂。
本发明就是通过对阿替洛尔进行胃内漂浮型滞留制剂的制备工艺技术研究，从而解决上述阿替洛尔临床应用存在的缺陷，达到提高药物生物利用度，具有显著缓释功能，从而使阿替洛尔的治疗作用得以充分发挥。发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型阿替洛尔片及其制备方法，以改善口服吸收差，生物利用度低的缺陷。
本发明还要解决的技术问题是提供上述阿替洛尔片的制备方法。
为解决上述技术问题本发明采用的技术方案如下
一种新型阿替洛尔片，它包括如下重量百分比的组分阿替洛尔10%，亲水性凝胶材料25 30 %，骨架材料20 35 %，助漂剂10 25 %，发泡剂15 25 %，助流剂0. 1 3 % ο
通过调节处方中亲水性凝胶材料、骨架材料、助漂剂、发泡剂以及助流剂的用量配比，进行体外漂浮性能测定试验证实以上组成可有效的增加药物吸收量，延缓药物释放，可以在减少给药次数的同时，提高生物利用度，达到高效和长效的目的。如处方配比不在以上范围内，将不能确保单位时间内的释药速率，且血药浓度波动较大。
其中，所述的亲水性凝胶材料为羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黄原胶和罗望子胶中的任意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为羧甲纤维素或聚乙烯醇。
其中，所述的骨架材料为泊洛沙姆、聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为泊洛沙姆或聚乙二醇6000。
其中，所述的助漂剂为十六醇和十八醇中的任意一种或两种的混合物。
其中，所述的发泡剂为碳酸镁、碳酸钙以和碳酸氢钠中的任意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为碳酸镁。
其中，所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的任意一种或两种以上任意比例的混合物，优选为硬脂酸镁或微粉硅胶。
上述新型阿替洛尔片的制备方法，包括如下步骤
(1)称取配方量阿替洛尔及骨架材料混勻过80目筛，用80°C水浴加热至熔融；
(2)对步骤(1)得到的熔融物在冰盐浴的条件下迅速置-20°C条件下冷却固化，Ih 后取出，置干燥器中干燥48h;
(3)对步骤⑵得到的干燥物进行粉碎并过80目筛，得到阿替洛尔固体分散体；
(5)将步骤(3)所得的固体分散体与配方量的亲水性凝胶材料、助漂剂、发泡剂、 助流剂混勻后直接压片，即得。
有益效果本发明的新型阿替洛尔片制剂能滞留于胃液中，表面可形成一层粘性凝胶屏障，阻止药物释放，同时发泡剂与遇胃液后产生二氧化碳气体被包裹于表面凝胶层中增大了漂浮力而漂浮于胃液之上，药物从凝胶骨架中缓慢释放直到所负荷药物完全释放，延长阿替洛尔在消化道释放时间，结果使尽可能多的药物以溶液状态到达吸收部位。提高了药物的生物利用度，使制剂获得高效缓释的结果，从而达到更好的发挥疗效的目的。本发明操作简单、重现性好，易于实现大量生产。
图1为血药浓度曲线图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
一种新型阿替洛尔片制剂包括如下重量百分比的组分
阿替洛尔10%,羧甲纤维素28%,泊洛沙姆25%,十六醇20%,碳酸镁15%,硬脂酸镁2%。4
生产方法如下
(1)称取配方量阿替洛尔及泊洛沙姆混勻过80目筛，用80°C水浴加热至熔融；
(2)对步骤(1)得到的熔融物在冰盐浴的条件下迅速置-20°C条件下冷却固化，Ih 后取出，置干燥器中干燥48h;
(3)对步骤( 得到的干燥物进行粉碎并过80目筛，得到阿替洛尔固体分散体；
(5)将步骤(3)所得的分散体与配方量的羧甲纤维素、十六醇、碳酸镁、硬脂酸镁混勻后直接压片，制得阿替洛尔胃内滞留漂浮片。
实施例2
一种新型阿替洛尔片制剂包括如下重量百分比的组分
阿替洛尔10%，聚乙烯醇25%，泊洛沙姆28%，十八醇12%，碳酸镁23%，
硬脂酸镁2%。
生产方法如下
(1)称取配方量阿替洛尔及泊洛沙姆混勻过80目筛，用80°C水浴加热至熔融；
(2)对步骤(1)得到的熔融物在冰盐浴的条件下迅速置-20°C条件下冷却固化，Ih 后取出，置干燥器中干燥48h;
(3)对步骤( 得到的干燥物进行粉碎并过80目筛，得到阿替洛尔固体分散体；
(5)将步骤C3)所得的分散体与配方量的聚乙烯醇、十八醇、碳酸镁、硬脂酸镁混勻后直接压片，制得阿替洛尔胃内滞留漂浮片。
实施例3:
一种新型阿替洛尔片制剂包括如下重量百分比的组分
阿替洛尔10%,羧甲纤维素27%,聚乙二醇600033%,十八醇10%,碳酸镁19%,微粉硅胶1%。
生产方法如下
(1)称取配方量阿替洛尔及聚乙二醇6000混勻过80目筛，用80°C水浴加热至熔融；
(2)对步骤(1)得到的熔融物在冰盐浴的条件下迅速置-20°C条件下冷却固化，Ih后取出，置干燥器中干燥48h;
(3)对步骤(2)得到的干燥物进行粉碎并过80目筛，得到阿替洛尔固体分散体；
(5)将步骤C3)所得的分散体与配方量的羧甲纤维素、十八醇、碳酸镁、微粉硅胶混勻后直接压片，制得阿替洛尔胃内滞留漂浮片。
实施例4
一种新型阿替洛尔片制剂包括如下重量百分比的组分
阿替洛尔10%，
聚乙烯吡咯烷酮15%,黄原胶15%,聚乙二醇600015%,聚乙烯吡咯烷酮5%,十八醇7%,十六醇5%,碳酸氢钠10%,碳酸钙15%,微粉硅胶2%,滑石粉1%。
实施例5
一种新型阿替洛尔片制剂包括如下重量百分比的组分
阿替洛尔10%,罗望子胶25.9%,聚乙烯吡咯烷酮35%,十八醇14%,碳酸钙15%,滑石粉0.1%。
实施例6
—种新型阿替洛尔片制剂包括如下重量百分比的组分
阿替洛尔10%,罗望子胶25%,聚乙烯吡咯烷酮20%,十八醇25%,碳酸钙17%,滑石粉3%。
实施例7 体外漂浮的观察。
于37士0.5°C的人工胃液中，采用转篮法转速为lOOr/min，模拟胃的蠕动，考察实施例1、2、3制备的阿替洛尔胃内滞留漂浮片与阿替洛尔普通片漂浮性能，包括形态变化， 起漂时间以及持漂时间，结果见表1。
表 1
考察指标实施例1实施例2实施例3阿替洛尔普通片形态变化表面形成一层凝胶屏障，保持片剂形状表面形成一层凝胶屏障，保持片剂形状表面形成一层凝胶屏障，保持片剂形状5mm内完全崩散后下沉起漂时间3min内起漂4min内起漂3min内起漂未起漂持漂时间持续漂浮14h持续漂浮12h持续漂浮Ilh未漂浮
实施例8
用体重为12 15kg狗4只，给药前禁食Mh，用IOOml水分别喂服实施例1、2、3 制得的新型阿替洛尔片制剂各1片(阿替洛尔含量为50mg)，市售阿替洛尔片1片1粒(阿替洛尔含量为50mg)，服药后4h禁水，2h禁食，定时从颈静脉取血样，用LC-MS/MS法测定血药浓度。各血药浓度曲线图见图1。权利要求
1.一种新型阿替洛尔片，其特征在于，它包括如下重量百分比的组分阿替洛尔10%， 亲水性凝胶材料25 30 %，骨架材料20 35 %，助漂剂10 25 %，发泡剂15 25 %，助流剂0. 1 3%。
2.根据权利要求1所述的新型阿替洛尔片，其特征在于，所述的亲水性凝胶材料为羧甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、黄原胶和罗望子胶中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
3.根据权利要求1所述的新型阿替洛尔片，其特征在于，所述的骨架材料为泊洛沙姆、 聚乙二醇6000和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
4.根据权利要求1所述的新型阿替洛尔片，其特征在于，所述的助漂剂为十六醇和十八醇中的任意一种或两种的混合物。
5.根据权利要求1所述的新型阿替洛尔片，其特征在于，所述的发泡剂为碳酸镁、碳酸钙以和碳酸氢钠中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
6.根据权利要求1所述的新型阿替洛尔片，其特征在于，所述的助流剂为硬脂酸镁、微粉硅胶和滑石粉中的任意一种或两种以上任意比例的混合物。
7.权利要求1所述的新型阿替洛尔片的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤(1)称取配方量阿替洛尔及骨架材料混勻过80目筛，用80°C水浴加热至熔融；(2)对步骤(1)得到的熔融物在冰盐浴的条件下迅速置-20°C条件下冷却固化，Ih后取出，置干燥器中干燥48h;(3)对步骤( 得到的干燥物进行粉碎并过80目筛，得到阿替洛尔固体分散体；(5)将步骤C3)所得的固体分散体与配方量的亲水性凝胶材料、助漂剂、发泡剂、助流剂混勻后直接压片，即得。
全文摘要
本发明公开了一种新型阿替洛尔片，它包括如下重量百分比的组分阿替洛尔10％，亲水性凝胶材料25～30％，骨架材料20～35％，助漂剂10～25％，发泡剂15～25％，助流剂0.1～3％。本发明还公开了上述新型阿替洛尔片的制备方法。本发明的通过对阿替洛尔进行胃内漂浮型滞留制剂的制备工艺技术研究，从而解决阿替洛尔临床应用存在的缺陷，从而达到提高药物生物利用度，具有显著缓释功能，从而使阿替洛尔的治疗作用得以充分发挥。
文档编号A61K9/22GK102512396SQ20121000479
公开日2012年6月27日 申请日期2012年1月9日 优先权日2012年1月9日
发明者唐俊, 杜云, 葛海涛 申请人:江苏黄河药业股份有限公司