专利名称：复方阿替洛尔缓释片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种缓释片及其制备方法，尤其涉及一种复方阿替洛尔缓释片及其制备方法，属医药技术领域。
背景技术：
高血压是一种常见慢性疾病，同时也是心脑血管疾病的主要危险因素。近年来，随着医药技术的快速发展，降压药种类和品种也不断增多，降压效果也明显提高，其中，β-受体阻滞药和钙拮抗药(CCB)均列为WHO/ISH建议的降血压一线药物，临床疗效均较理想。
阿替洛尔和硝苯地平均为临床常用的抗高血压药物。
阿替洛尔为β1受体阻滞剂，口服给药用于治疗各种程度的高血压，降压作用持续时间较长，且比较安全，主要不良反应是个别患者用药后有时出现心动过缓肢端发冷，疲劳感等；硝苯地平为钙拮抗药(CCB)，口服用于轻度、中度、严重高血压和高血压危象的治疗，尤其适用于高血压合并冠心病患者，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛，口服给药后20min内即产生降压作用，降压作用快但作用持续时间较短，主要不良反应为初服者常见面部潮红、心悸、窦性心动过速等副反应。目前，临床治疗高血压时多采用将阿替洛尔和硝苯地平联合用药，一方面由于两种药物降压机制不同，联合应用时可产生协同降压效应，从而减少各自用药剂量，降低相关不良反应；另一方面两种药物联合应用时，可使二者对心率的不良影响相互抵消，某些不良反应发生率比单用时显著降低，且两药联用后对患者血糖、血脂等无明显不良影响。
然而，目前市场上及临床应用中，多以阿替洛尔或硝苯地平单一制剂为主，这使得它们的使用相对繁琐和不便。也有厂家将上述两种成分制成一复方制剂，如AstraZeneca公司研制开发的复方阿替洛尔胶囊剂及片剂，商品名为TENIF，规格为每粒胶囊(或片剂)含阿替洛尔50mg，硝苯地平20mg。但是，现有复方制剂均为常释制剂，大多一日服用两次，较单用阿替洛尔或硝苯地平虽有许多便利，但仍有漏服及成本较高等不足。申请号为03123923.4的中国专利，公布了一种将已有的阿替洛尔、硝苯地平单方缓释制剂制成的复方阿替洛尔硝苯地平缓释制剂，以期实现其共同缓释效果，达到延长服药期的目的，但是，由于阿替洛尔与硝苯地平半衰期特点不同，其虽考虑了缓释，但很难使硝苯地平和阿替洛尔的溶蚀、扩散、释放以及在体内药效同步协调，生物利用度并不是很高，且不良反应时有发生。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明要解决的问题是提供一种复方阿替洛尔缓释片及其制备方法，该缓释片较现有的缓释片或胶囊具有阿替洛尔溶出速度快，且在亲水凝胶中的硝苯地平溶蚀、扩散、释放缓慢的特点，真正实现了使阿替洛尔和硝苯地平在体内药效同步协调的目的。
本发明的复方阿替洛尔缓释片，由速释颗粒A和缓释颗粒B压片制成，其特征在于，所述复方阿替洛尔缓释片中速释颗粒A和缓释颗粒B由如下重量配比的主辅料组成复方阿替洛尔缓释片单位处方1000片，规格为阿替洛尔50mg、硝苯地平20mg/片，其中速释颗粒A含有阿替洛尔 50g硝苯地平 5g乳糖 3-24g滑石粉 0.5％～2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量缓释颗粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羟丙甲纤维素(K15M) 15～140g滑石粉 0.5％～2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量。
上述复方阿替洛尔缓释片中速释颗粒A和缓释颗粒B优选由如下重量配比的主辅料组成复方阿替洛尔缓释片单位处方1000片，规格为阿替洛尔50mg、硝苯地平20mg/片，其中速释颗粒A含有阿替洛尔 50g硝苯地平 5g乳糖 10g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量缓释颗粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羟丙甲纤维素(K15M) 70g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液适量。
上述复方阿替洛尔缓释片的制备方法，是用阿替洛尔与少量硝苯地平混合制成速释颗粒A，作为速释层，用亲水凝胶骨架材料PEG6000将余量硝苯地平制成固体分散体后再与缓释材料混合制成缓释颗粒B，作为缓释层；以常规方法压制成双层片；其特征在于，所述速释颗粒A的制备步骤是避光条件下，将处方量的阿替洛尔和硝苯地平分别粉碎，过100目筛，然后将硝苯地平与处方量的乳糖混匀，再加入阿替洛尔充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，45℃～55℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒A；所述缓释颗粒B的制备步骤是避光条件下，将PEG6000于80℃熔融，加入处方量的硝苯地平，剧烈搅拌至均匀，然后用冰水骤冷成固体，将固体于0～4℃冰箱中放置2小时，即得固体分散体；将所述固体分散体粉碎，过80目筛，将处方量的羟丙甲纤维素粉碎，过100目筛，然后使其充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，45℃～55℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒B。
本发明所述复方阿替洛尔缓释片处方中，主药为阿替洛尔和硝苯地平；PEG6000是常用的制备难溶性药物固体分散体的药用辅料，为水溶性载体，将难溶于水的硝苯地平与PEG6000制成固体分散体，有利于增加硝苯地平的释放，提高其生物利用度；羟丙甲纤维素(HPMC)为缓释片剂中常用的亲水性高分子骨架材料，理化性质稳定，遇水后能形成凝胶，药物的释放以扩散与溶蚀两种机制同时进行，通过调节HPMC的用量比例和HPMC的规格可以实现调节释放速度，经试验确定本发明的HPMC的规格为K15M，用量见处方；5％的PVPk30的80％的乙醇溶液为润湿粘合剂(5％的聚乙烯吡咯烷酮的80％的乙醇溶液，可加速难溶性药物的溶出)，乳糖为填充剂，滑石粉为常用润滑剂，有良好的附着性，能使压制的片剂外形美观。
本发明依据阿替洛尔t1/2相对较长，口服给药后降压作用持续时间较长，且比较安全的特点，将其制成速释颗粒；依据硝苯地平t1/2短，体内消除快的特点，将其制成缓释颗粒，以延缓释药速度，实现被吸收进入体内后血药浓度平稳，药效持续时间长的目的，达到使硝苯地平和阿替洛尔在体内药效同步协调。
由于硝苯地平难溶于水，制成缓释制剂释放度很低，将导致体内吸收差，因此本发明的突出特点是首先选用亲水凝胶骨架材料PEG6000将硝苯地平制成固体分散体，以提高硝苯地平的分散度及溶解性，然后再与亲水凝胶骨架缓释材料混合制成缓释颗粒，实现既提高硝苯地平的释放度，又达到缓释目的，以有效提高硝苯地平的生物利用度。
而申请号为03123923.4的中国专利的复方阿替洛尔硝苯地平缓释制剂的制备，则采用直接与缓释材料(羟丙甲纤维素K100M、羟丙甲纤维素K15M)混合的方法制备成缓释颗粒，这样势必造成硝苯地平的分散度及溶解性低，生物利用度不高的不足。
本发明将阿替洛尔制成速释颗粒，将硝苯地平制成缓释颗粒，即一层为速释颗粒、一层为缓释颗粒，压制成双层片，规格为阿替洛尔50mg、硝苯地平20mg/片，较申请号为03123923.4的中国专利的复方阿替洛尔硝苯地平缓释制剂的规格(阿替洛尔100mg、硝苯地平30mg/片)更为合理；口服给药后，阿替洛尔快速溶出，硝苯地平则从亲水凝胶中缓慢溶蚀、扩散、释放，实现了使阿替洛尔和硝苯地平在体内药效同步协调的治疗目的。
本发明的复方阿替洛尔缓释片每天仅需给药一次，每天给药剂量稍有降低，但却能稳定地发挥出阿替洛尔和硝苯地平两药协同降压的作用和效果，疗效有明显提高，并显著降低了不良反应。
本发明的复方阿替洛尔缓释片临床用药简单、方便，不但减低了用药成本，也提高了患者用药的顺应性，具有重要的经济价值和社会意义。
利用本发明的复方阿替洛尔缓释片，在6只家犬体内采用随机交叉试验，液相色谱-质谱联用(LC-MS)法测定单剂量和多剂量口服给药后经时过程的血药浓度、估算药物动力学参数和分析药物动力学行为，并与已上市的阿替洛尔片和硝苯地平缓释胶囊比较，考察受试制剂的释药特征。
结果表明本发明的复方阿替洛尔缓释片与参比制剂为吸收程度上的生物等效制剂，本发明的复方阿替洛尔缓释片中硝苯地平(缓释)与参比硝苯地平缓释片的Tmax没有显著差异，表明研制的复方缓释片剂中硝苯地平具有缓释特征。
上述试验选用的材料与方法如下1.药品与试剂1.1受试制剂本发明的复方阿替洛尔缓释片(阿替洛尔50mg、硝苯地平20mg)1.2参比制剂阿替洛尔片(浙江万马药业有限公司，规格25mg/片，批号040604)；硝苯地平缓释胶囊(浙江泰利森药业有限公司，规格20mg/粒，批号040202)。
1.3试剂甲醇(色谱纯，美国TEDIA公司)；醋酸铵(分析纯，山东莱阳经济技术开发区精细化工厂，批号20031209)；氯仿(色谱纯，美国TEDIA公司)；氢氧化钠(分析纯，济南市化工研究所，批号030105)。
2.仪器Agilent 1100 Series LC/MSD高效液相色谱/质谱仪，Agilent 1100 Series G1313A型自动进样器；METTLER TOLEDOAX-205电子天平(梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司)；LDZ4-0.8自动平衡微型离心机(北京医用离心机厂)；XW-80A型旋涡混合器(上海精科实业有限公司)；CX-250超声清洗器(北京医疗设备二厂)。
3.试验设计3.1单剂量试验设计 采用双周期两制剂随机交叉试验设计，将受试家犬随机分为两组(A组和B组)，禁食12小时后，分别取空白血3.5ml，A组给予研制品复方缓释片一片，并于给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h分别取静脉血3.5ml；B组给予参比制剂阿替洛尔片2片(25mg*2)和硝苯地平缓释胶囊1粒(20mg)，并于给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h取静脉血3.5ml。血样置肝素化的离心管中，离心10分钟(3500r.min-1)，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻保存，待测。一周后交叉试验。
3.2多剂量试验设计 将6只健康家犬随机分为两组(A组和B组)，A组给予研制品复方缓释片，每日一次每次一片，每日早上8点空腹给药，连续6天，于第4，5，6天早上8点给药前以及第6天早上给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h分别取静脉血3.5ml；B组给予参比制剂阿替洛尔片2片(25mg*2)和硝苯地平缓释胶囊1粒(20mg)，每天一次，每日早上8点空腹给药，连续6天，于第4，5，6天早上8点给药前以及第6天早上给药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、24h取静脉血3.5ml。血样置肝素化的离心管中，离心10分钟(3500r.min-1)，分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻保存，待测。一周后交叉试验。
4.血浆样品处理 取0.5ml血浆样品，加内标尼莫地平(8μg.ml-1)50μl，加0.5mol.L-1氢氧化钠溶液100μl，混匀后加氯仿5.0ml，震荡提取3min，4000r.min-1离心5min，吸取下层有机相4.0ml，45℃水浴氮气吹干，残渣加200μl流动相溶解，涡旋1min，移入进样瓶，取10μl进样分析。
5.实验条件5.1色谱条件 Hypersil ODS2(5μm，250×4.6mm)色谱柱；紫外检测波长233nm；流动相为甲醇∶水＝70∶30(V/V)，水中加0.005mol.L-1醋酸铵；经0.45μm微孔滤膜过滤，流速为0.8mL.min-1；柱温30℃；进样量10μl。
5.2质谱条件 API-ES离子源，正离子模式，阿替洛尔测定离子为[M+H]-M/Z＝267.0，硝苯地平测定离子为[M+H]-M/Z＝347.0，内标尼莫地平测定离子为[M+H]-M/Z＝419.0，氮气干燥气温度为350℃，流速为13.0L.min-1，电喷雾压力为50psig，毛细管电压4000V，碎片电压为70V。
图1所示复方阿替洛尔缓释片制备工艺流程图。
具体实施例方式
实施例1复方阿替洛尔缓释片单位处方(1000片，规格为阿替洛尔50mg、硝苯地平20mg/片)，其中速释颗粒A含有阿替洛尔 50g硝苯地平 5g乳糖 10g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量缓释颗粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羟丙甲纤维素(K15M) 70g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量。
上述复方阿替洛尔缓释片的制备方法，是用阿替洛尔与少量硝苯地平混合制成速释颗粒A，作为速释层，用亲水凝胶骨架材料PEG6000将余量硝苯地平制成固体分散体后再与缓释材料混合制成缓释颗粒B，作为缓释层；以常规方法压制成双层片；其中所述速释颗粒A的制备步骤是避光条件下，将处方量的阿替洛尔和硝苯地平分别粉碎，过100目筛，然后将硝苯地平与处方量的乳糖混匀，再加入阿替洛尔充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，50℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒A；所述缓释颗粒B的制备步骤是避光条件下，将PEG6000于80℃熔融，加入处方量的硝苯地平，剧烈搅拌至均匀，然后用冰水骤冷成固体，将固体于0～2℃冰箱中放置2小时，即得固体分散体；将所述固体分散体粉碎，过80目筛，将处方量的羟丙甲纤维素粉碎，过100目筛，然后使其充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，50℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒B。
实施例2复方阿替洛尔缓释片单位处方(1000片，规格为阿替洛尔50mg、硝苯地平20mg/片)，其中速释颗粒A含有阿替洛尔 50g硝苯地平 5g乳糖 3g滑石粉 0.5％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量缓释颗粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羟丙甲纤维素(K15M) 15g滑石粉 0.5％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量。
上述复方阿替洛尔缓释片的制备方法，是用阿替洛尔与少量硝苯地平混合制成速释颗粒A，作为速释层，用亲水凝胶骨架材料PEG6000将余量硝苯地平制成固体分散体后再与缓释材料混合制成缓释颗粒B，作为缓释层；以常规方法压制成双层片；其中所述速释颗粒A的制备步骤是避光条件下，将处方量的阿替洛尔和硝苯地平分别粉碎，过100目筛，然后将硝苯地平与处方量的乳糖混匀，再加入阿替洛尔充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，45℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒A；所述缓释颗粒B的制备步骤是避光条件下，将PEG6000于80℃熔融，加入处方量的硝苯地平，剧烈搅拌至均匀，然后用冰水骤冷成固体，将固体于0～4℃冰箱中放置2小时，即得固体分散体；将所述固体分散体粉碎，过80目筛，将处方量的羟丙甲纤维素粉碎，过100目筛，然后使其充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，45℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒B。
实施例3复方阿替洛尔缓释片单位处方(1000片，规格为阿替洛尔50mg、硝苯地平20mg/片)，其中速释颗粒A含有阿替洛尔 50g硝苯地平 5g乳糖 24g滑石粉 2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量缓释颗粒B含有硝苯地平 15gPEG6000 60g羟丙甲纤维素(K15M) 140g滑石粉 2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量。
上述复方阿替洛尔缓释片的制备方法，是用阿替洛尔与少量硝苯地平混合制成速释颗粒A，作为速释层，用亲水凝胶骨架材料PEG6000将余量硝苯地平制成固体分散体后再与缓释材料混合制成缓释颗粒B，作为缓释层；以常规方法压制成双层片；其中所述速释颗粒A的制备步骤是避光条件下，将处方量的阿替洛尔和硝苯地平分别粉碎，过100目筛，然后将硝苯地平与处方量的乳糖混匀，再加入阿替洛尔充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，55℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒A；所述缓释颗粒B的制备步骤是避光条件下，将PEG6000于80℃熔融，加入处方量的硝苯地平，剧烈搅拌至均匀，然后用冰水骤冷成固体，将固体于0～4℃冰箱中放置2小时，即得固体分散体；将所述固体分散体粉碎，过80目筛，将处方量的羟丙甲纤维素粉碎，过100目筛，然后使其充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，55℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒B。
权利要求
1.一种复方阿替洛尔缓释片，由速释颗粒A和缓释颗粒B压片制成，其特征在于，所述复方阿替洛尔缓释片中速释颗粒A和缓释颗粒B由如下重量配比的主辅料组成复方阿替洛尔缓释片单位处方1000片，规格为阿替洛尔50mg、硝苯地平20mg/片，其中速释颗粒A含有阿替洛尔50g硝苯地平5g乳糖3-24g滑石粉 0.5％～2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量缓释颗粒B含有硝苯地平15gPEG6000 60g羟丙甲纤维素(K15M) 15～140g滑石粉 0.5％～2.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量。
2.如权利要求1所述的复方阿替洛尔缓释片，其特征在于，所述复方阿替洛尔缓释片中速释颗粒A和缓释颗粒B由如下重量配比的主辅料组成复方阿替洛尔缓释片单位处方1000片，规格为阿替洛尔50mg、硝苯地平20mg/片，其中速释颗粒A含有阿替洛尔50g硝苯地平5g乳糖10g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量缓释颗粒B含有硝苯地平15gPEG6000 60g羟丙甲纤维素(K15M) 70g滑石粉 1.0％5％的PVPk30的80％乙醇溶液 适量。
3.权利要求1或2所述复方阿替洛尔缓释片的制备方法，是用阿替洛尔与少量硝苯地平混合制成速释颗粒A，作为速释层，用亲水凝胶骨架材料PEG6000将余量硝苯地平制成固体分散体后再与缓释材料混合制成缓释颗粒B，作为缓释层；以常规方法压制成双层片；其特征在于，所述速释颗粒A的制备步骤是避光条件下，将处方量的阿替洛尔和硝苯地平分别粉碎，过100目筛，然后将硝苯地平与处方量的乳糖混匀，再加入阿替洛尔充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，45℃～55℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒A；所述缓释颗粒B的制备步骤是避光条件下，将PEG6000于80℃熔融，加入处方量的硝苯地平，剧烈搅拌至均匀，然后用冰水骤冷成固体，将固体于0～4℃冰箱中放置2小时，即得固体分散体；将所述固体分散体粉碎，过80目筛，将处方量的羟丙甲纤维素粉碎，过100目筛，然后使其充分混匀，以5％的PVPk30的80％乙醇溶液为润湿粘合剂，分批加入并搅拌混合，制成适合制粒的软材，过20目筛制湿颗粒，45℃～55℃干燥得干颗粒，过18目筛整粒，加入质量百分比为1％滑石粉，制得颗粒B。
全文摘要
本发明公开了一种复方阿替洛尔缓释片，是用阿替洛尔与少量硝苯地平混合制成速释颗粒A，作为速释层，用亲水凝胶骨架材料PEG6000将余量硝苯地平制成固体分散体后再与缓释材料混合制成缓释颗粒B，作为缓释层；以常规方法压制成双层片。本发明的复方阿替洛尔缓释片有效实现了使阿替洛尔和硝苯地平在体内药效同步协调的目的，疗效有明显提高，并显著降低了不良反应，不但减低了用药成本，也提高了患者用药的顺应性，具有重要的经济价值和社会意义。
文档编号A61K31/4422GK1915224SQ200610068858
公开日2007年2月21日 申请日期2006年9月8日 优先权日2006年9月8日
发明者邓树海, 高肇林, 满其永 申请人:山东益康药业有限公司