阿替洛尔滴丸及其制备方法

专利名称：阿替洛尔滴丸及其制备方法
专利说明阿替洛尔滴丸及其制备方法 本发明是涉及治疗心律失常、心绞痛及中、轻度高血压病的一种治疗药物及其制备方法。阿替洛尔——别名氨酰心安；英文名Atenolol、Tenormin阿替洛尔是一种心脏选择性无内源拟交感活性的β1肾上腺素能受体阻滞剂，临床上广泛用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、心率失常等疾病，已取得良好疗效。近年来，国际多中心临床试验证明，β受体阻滞剂可以改善扩张型心肌病心力衰竭。β受体阻滞剂治疗扩张型心肌病的机制为1.降低心肌耗氧量、改善心功能；2.通过阻断β受体，减少去甲肾上腺素的过度刺激，有利于减轻心肌增生、肥厚和减少氧自由基的产生，且随着血浆内去甲肾上腺素水平下降，心肌细胞内Ca2+含量降低，阻止细胞内Ca2+超负荷，减轻心肌损伤，有可能延缓心肌细胞的死亡和凋亡。3.通过阻断儿茶酚胺的作用，使心肌自律性减弱，传导时间延长，从而抑制触发活动与折返机制而控制心律失常。
大量研究证明，阿替洛尔在治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、心率失常等常见病、多发病的临床中，已经取得了非常确切的疗效。例证如下1.心力衰竭 阿替洛尔对扩张型心肌病的疗效，总有效率达83.3％，可明显降低猝死率。由于阿替洛尔能够降低心肌耗氧量、改善心功能；并通过阻断β受体，减少去甲肾上腺素的过度刺激，有利于减轻心肌增生、肥厚和减少氧自由基的产生，且随着血浆内去甲肾上腺素水平下降，心肌细胞内Ca2+含量降低，阻止细胞内Ca2+超负荷，减轻心肌损伤，有可能延缓心肌细胞的死亡和凋亡；同时通过阻断儿茶酚胺的作用，使心肌自律性减弱，传导时间延长，从而抑制触发活动与折返机制而控制心律失常，用于治疗扩张型心肌病对改善心功能效果可靠[2]。
2.高血压 采用阿替洛尔和依那普利合用治疗高血压总有效率达到了98％，而阿替洛尔和依那普利各自的剂量均小于单独使用时的文献提供的剂量数据，而降压效果却有所提高，这说明小剂量两药合用有协同作用。由于阿替洛尔的使用剂量为常用剂量的1/4～1/5，因而用药后常见的心动过缓不良反应也未见发生[4]。
3.高血压左心室肥厚 高血压病左心室肥厚与心血管患病率及病死率相关，逆转左心室肥大及改善左心室舒张功能，对改善高血压病患者预后有益。阿替洛尔是一种肾上腺素能受体阻滞药，具有良好的降压效果，并具有逆转左心室肥厚的作用，能减慢心率，降低血压及外周阻力，从而改善心舒张功能。使用该药治疗后的LVST、PWT、LVMI、LADD均有不同程度的下降(P＜0.05或P＜0.01)，提示该药能缩减左心室壁厚度，减轻左心室重量指数，并能减小左心室舒张末期内径，逆转左心室肥大[5]。
4.充血性心衰 阿替洛尔是具有相对选择性的β肾上腺素能受体阻滞剂，小剂量可选择性地阻滞β1肾上腺素能受体，而不阻滞调节小动脉扩张的β2受体，并且无内在拟交感活性。其半衰期长，可每日口服一次。常用口服剂量为100～150m g/d，如果使用小剂量，最好把一日剂量分两次给。因为阿替洛尔的作用时间长短成剂量依赖关系，而且小剂量阿替洛尔副作用发生率小。β受体阻滞剂具有负性肌力的作用，但我们观察到小剂量阿替洛尔联合ACEI、强心利尿等治疗12周，却并未见到心脏收缩功能下降，相反心脏收缩功能得到明显改善。这可能与阿替洛尔的长期作用和药物间的联合作用有关，尤其是与ACEI类药物的联用有关。同时β1受体阻滞剂阿替洛尔通过减低外周阻力，减低左心室流出道阻力并使β1受体密度上调，增加心肌收缩反应性，抑制β1受体脱敏，通过阻止或削弱儿茶酚胺对心脏的毒性作用，使心率减慢，减少心脏的能量需求，增加心肌能量贮备，间接或直接抑制RSA系统肾素-血管紧张素系统的活性，改善左心舒张及充盈功能等。并且阿替洛尔具有外周抗脂质分解作用，可增加心肌乳酸摄取量，从而改善心肌代谢。通过以上机制，并且在常规的强心、利尿治疗的基础上联用，可相辅相成，明显改善CHF患者的临床症状，并且安全有效[6]。
5.老年人心肌梗塞后心功能不全的长期治疗 过去人们认为心力衰竭，尤其是老年人心力衰竭，是应用β受体阻滞剂的禁忌证，也确有不少应用β受体阻滞剂不当造成心力衰竭恶化的报道。这多与病例选择不当、剂量过大，造成心肌收缩力显著下降有关。本组仅纳入轻、中度心力衰竭患者，且采用个体化、小剂量、逐渐增加至有效剂量的原则。用药后患者心率较用药前减慢10次/min以上，安静状态最慢心率不低于60次/min。50％以上的患者仅需阿替洛尔6.25mg，每天1～2次。85％以上患者晚间所需剂量小于上午。随访中无房室传导阻滞、窦性停搏、肝肾功能损害等不良反应发生。Rochon等报道，小剂量β受体阻滞剂如同大剂量β受体阻滞剂一样，可改善老年心肌梗死患者1年存活率，且较大剂量组再次住院率降低。
我们比较了长期口服小剂量阿替洛尔对老年心肌梗死后心功能不全患者左室功能的影响，发现口服小剂量阿替洛尔可改善左室功能，提高射血分数。长期用β受体阻滞剂加常规治疗或转换酶抑制剂加常规治疗都可提高左室射血分数，二者合用疗效更好[7]。
6.房颤 房颤是最常见的心律失常之一，多发生于器质性心脏病的患者。当伴有充血性心力衰竭(CHF)时，单用洋地黄治疗效果往往不够理想，特别是心室率较快的患者，症状不易改善。加用阿替洛尔(氨酰心安)治疗后，能够有效地控制心室率，缓解病情，取得良好疗效。本组40例病例均从小剂量开始，故无1例出现病情恶化，用药4～6小时后心室率开始减慢。通过我们的观察，可以认为对伴有心衰的快速房颤，洋地黄治疗心室率控制不满意时，加用小剂量的阿替洛尔治疗是安全有效的[8]。
利用现有技术得到的阿替洛尔制剂有片剂和注射液等。由于制备技术等原因，使片剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的阿替洛尔滴丸及其制备方法。
可采取下述方法得到本发明所涉及的阿替洛尔滴丸。
以阿替洛尔(包括其盐类)为主要原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯单硬脂酸酯等基质，再经过特定的工艺、设备加工制备而成。具体如下(1)处方阿替洛尔(包括其盐类)+基质；中文名阿替洛尔；别名氨酰心安；英文名Atenolol、Tenormin以下均称为阿替洛尔(包括其盐类)基质聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等材料中的任意一种或几种相混合而成。
阿替洛尔与基质的比例为1∶1～8；(2)制备工艺具体实施步骤如下第一步 按照1∶1～8的比例，即取一份阿替洛尔(包括其盐类)原料，与1份至8份的基质相混合；基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等基质中的任意一种或几种相混合而成。
第二步 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；第三步 置入专用的滴丸机，如江苏泰兴第二制药机械厂生产的DW-35型滴丸机、天津河北工业大学机床厂生产的WD8-1型全自动中药滴丸机，也可用自制的滴丸机，保持温度为70～140℃。
第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。心血管疾病是一类常见病、多发病，严重危害着人类生命和健康。20世纪后期，西方发达国家心血管疾病发病率剧增，死亡率居高不下，成为威胁健康的第一杀手。这引起了西方各国的巨大恐慌和高度重视。各国纷纷把心脏保健和降低心脏病的死亡率作为一项国策来实施。根据近年有关资料统计，我国每年因心脑血管病死亡者占死亡病因的半数左右。而高血压、脑卒中和冠心病是心脑血管疾病的代表性疾病。随着社会生活水平的提高和工作节奏的加快，心血管疾病已成为威胁中老年人健康和长寿的最主要的疾病。
因此，提高对心血管疾病如高血压病、心绞痛、心律失常、心肌病等的认识，开发疗效确实、作用迅速的药物，以期达到及时治疗目的，对保护人类健康和生命将具有极其重要的意义。
阿替洛尔属于第二代β受体阻滞剂，能选择性阻滞β1受体，对心脏选择性大于血管，无内源拟交感活性，很适合于治疗高血压、心绞痛、心律失常、心肌梗塞和某些心肌病等。
(1)高血压尤其适于轻、中度高血压。本品对高血压病人能显著降低血压，亦可降低高血压病人血浆肾素活性，但并不引起体位性低血压和电解质紊乱。
(2)心绞痛可减少心绞痛病人发作次数并提高运动耐量。主要适用于劳力性心绞痛，对于由于冠状动脉痉挛所致的心绞痛，如变异型心绞痛及某些自发型心绞痛。长期服用可以减少心肌梗塞的发生率，用作心肌梗塞后治疗时可减少再梗塞的发生率，降低心肌梗塞后的死亡率。
(3)心律失常窦性及室上性心动过速，尤其是肾上腺素能神经过度兴奋或儿茶酚胺所致的心律失常。对室性心律失常疗效欠佳。本品亦能拮抗儿茶酚胺效应，可治疗甲状腺机能亢进引起的心律失常。
(4)心肌梗塞后二级预防，目前认为，只要无β受体阻滞剂禁忌的心肌梗塞患者，在病后5～7日可长期服用β受体阻滞剂，具有预防再梗塞和猝死的作用。
(5)肥厚型心肌病，以其减弱肥厚心肌的收缩力成为最先用于该病的药物，其减轻症状的效果比较肯定。
(6)扩张型心肌病，使心肌本已下调的β1受体密度上调，从而恢复心肌的正性肌力反应，改善心肌收缩功能。
(7)心力衰竭作为正性舒张肌力药物之一，阿替洛尔能显著改善心衰患者的心功能、心脏重构、心率变异性，提高左室射血分数及运动耐量，提示β受体阻滞剂能够改善心衰患者的预后，防止心血管事件的发生，提高生活质量，延长生存期，减少住院次数，节约医疗开支。
阿替洛尔属于亲脂化合物，口服很容易为肠道吸收，吸收率50％。肠道吸收后必需经过肝脏，因此，药物在到达体循环前已大部分被肝脏代谢-首过消除，所以在体循环中所能获得的量较少。实验证实阿替洛尔口服后生物利用度仅为50％。t1/2为6～9小时[9]。
目前，利用现有技术得到的阿替洛尔片，由于剂型本身的特点和制备工艺等因素的影响，在实际使用中还存在着一些缺陷，不足以完全满足临床治疗的需要，服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、起效较慢、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。
而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
本发明所涉及的阿替洛尔滴丸，利用表面活性剂聚乙二醇、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚等基质与阿替洛尔原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
与片剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。尤其舌下含化给药，可不经胃肠道和肝脏而直接进入循环系统，有效地避免了首过效应，从而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
1.与口服的片剂相比，本制剂不仅可口服，尚可舌下含服，这就克服了片剂起效缓慢、肝肠首过效应、生物利用度低、胃肠道刺激症状等缺点。
与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时注射液还容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重的缺点。
2.本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
4.制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小；生产成本低于同品种片剂的50％以下。
5.本制剂是由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
综上所述，使本制剂具有了三效(速效、高效、长效)、三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方便、携带方便、使用方便)的优点。
本发明所涉及的阿替洛尔滴丸的制备工艺，一个具体实施方式
的实例如下第一步 按照1∶4的比例，即取一份阿替洛尔(包括其盐类)与4份基质相混合。本例中的基质选用聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯；第二步 采用电加热的方式将混合物料加热至熔融并搅拌均匀；第三步 置入自制的专用滴丸机，保持滴头温度为90℃(误差＜2％)；第四步 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入20→-5℃(误差＜5％)的甲基硅油中；第五步 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。实例一 选择不同基质进行组方的实验实验设计为了观察主要原料阿替洛尔(包括其盐类)与不同基质进行组方对本发明所涉及产品的影响，分别以聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠等基质与阿替洛尔(包括其盐类)相混合，其它均按照[具体实施方式
]中的所给出的条件，即将原料分别与所选基质以1∶4的比例混合均匀，采用电加热的方式将各组配制好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在90℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到9个阿替洛尔(包括其盐类)与不同基质的组方实验，并得到9组不同的实验结果见附表一实例二 阿替洛尔(包括其盐类)与基质不同配比的实验实验设计为了观察主要原料与基质的不同配比对本发明所涉及产品的影响，以阿替洛尔(包括其盐类)为原料，选择聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯作为基质，分别以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例将阿替洛尔(包括其盐类)与所选基质混合均匀，其它均按照[具体实施方式
]中所给出的条件，即采用电加热的方式将混合好的原辅料分别加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在90℃(误差＜2％)；选择甲基硅油作为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到8个不同配比的实验，并得到8组不同的实验结果见附表二实例三 制备过程中选择不同滴头温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同的滴头温度对本发明所涉及产品的影响，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使分别保持在70℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，130℃，140℃(温度误差＜2％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯，与阿替洛尔(包括其盐类)以1∶4的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，分别在前面所设计的温度条件下，以甲基硅油为冷凝剂，调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到不同的8个实验，并得到8组不同的实验数据见附表三
实例四制备过程中选择不同冷凝剂的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂对本发明所涉及产品的影响，分别以液体石蜡、甲基硅油、植物油作为冷凝剂，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯，与阿替洛尔(包括其盐类)以1∶4的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在90℃(误差＜2％)；调节滴丸机的制冷控制系统使冷凝剂的温度保持在20→-5℃(误差＜5％)，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表四实例五 制备过程中选择不同冷凝剂温度的实验实验设计为了观察制备过程中选择不同冷凝剂温度对本发明所涉及产品的影响，调节滴丸机的制冷控制系统，使冷凝剂的温度分别保持在20→-5℃，30→-10℃，40→-15℃(冷凝柱上部温度20℃，下部温度为-5℃；温度误差＜5％)，其它均按照[最佳实施方案]中的所给出的条件，基质选用聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯，与阿替洛尔(包括其盐类)以1∶4的比例相混合，采用电加热的方式将混合好的原辅料加热至熔融状态，采用自制的专用滴丸机，调节其滴头温度使保持在90℃(误差＜2％)；以甲基硅油为冷凝剂，再按照前面[具体实施方式
]所给出的工艺分别进行制备，可以得到3个不同的实验；并得到3组不同的实验数据见附表五(注附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)
表一 阿替洛尔与不同基质相混合的实验
由表二的结果可以看到在实施例中，当选择不同的基质时，对圆整率、丸重差异和硬度等指标影响较大，而溶散时限所受影响不等。
表二 阿替洛尔与基质不同配比的实验
由表一的结果可以看到在实施例中，当原料与基质的混合比例为1∶4时，圆整率指标达到了较好的水平，而其它指标所受影响较小，只有硬度指标当原料与基质的混合比例低于1∶4时出现明显下降。
表三 选择不同滴头温度的实验
由表三的结果可以看到在实施例中，当选择不同的滴头温度时，对圆整率、丸重差异和硬度指标影响较大，而对溶散时限无明显影响。
表四 选择不同冷凝剂的实验
由表四的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂时，对圆整率指标影响较大，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标无明显影响。
表五 选择不同冷凝剂温度的实验
由表五的结果可以看到在实施例中，当选择不同的冷凝剂温度时，对圆整率指标略有影响，而对溶散时限、丸重差异和硬度等指标则无明显影响。
部分参考资料如下[1]杨敏，陈铁锋，余细勇，钱忆之，江桂芬，林曙光。阿替洛尔片人体相对生物利用度与生物等效性评价。中国现代应用药学杂志。2003，8(20)283-286[2]王树德，刘振华，张洁。阿替洛尔治疗扩张型心肌病心力衰竭60例。滨州医学院学报。2002，25(4)275-276[3]王湘玲，冯利君，吴朝霞，贺敏，李定国，刘菊香，吴月秋，邓雨秀，郭小兰。老年患者和肾病患者口服阿替洛尔片的药物动力学研究。中国医院药学杂志1999；19(7)387-390[4]欧阳菱。小剂量依那普利及阿替洛尔合并治疗中度和重度高血压病。新药与临床1996；5(15)167-168[5]邵海云，奚东珠，王静杰。阿替洛尔逆转高血压左心室肥厚的临床观察。Chinese Journal of Coal Industry Medi[6]李国军，向群，喻良波。小剂量阿替洛尔治疗充血性心衰的疗效观察。中国现代医学杂志2003；3(13)84-87[7]赵玉生，李国英，王士雯，宋晓枫。小剂量阿替洛尔对老年人心肌梗塞后心功能不全的长期疗效。中华老年医学杂志2002；6(21)217-218[8]赵霞。阿替洛尔治疗伴有心衰的快速房颤疗效观察。中国临床医生2003；31(1)33[9]郭均平，李焕德，张毕奎，彭文兴。阿替洛尔片人体生物利用度研究。武警医学院学报2002；4242-24权利要求
1.一种阿替洛尔滴丸，其特征在于该滴丸是由阿替洛尔(包括其盐类)与所选定的基质以一定的比例相混合，再经过特定的工艺制备而成；基质可以用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠中的一种或几种相混合。
2.根据权利要求1所述的阿替洛尔滴丸，其特征在于阿替洛尔(包括其盐类)与所述基质的配比以重量份计为1∶1～8。
3.根据权利要求1所述的阿替洛尔滴丸，其特征在于阿替洛尔(包括其盐类)与所述基质的配比更为优选的范围是1∶3～6。
4.根据权利要求1所述的阿替洛尔滴丸，其特征在于在前所述及的基质中，更为优选的是聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚乙二醇4000～10000。
5.用于权利要求1所述阿替洛尔滴丸的制备方法，其特征在于由以下几个步骤构成步骤一 按照1∶(1～8)的比例，即取一份阿替洛尔(包括其盐类)原料，与1份至8份的基质相混合。基质可以是聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、单硬脂酸甘油脂、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、羧甲基淀粉钠以及聚醚等基质中的任意一种或几种相混合而成。步骤二 采用水浴、油浴或其它加热方式，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀；步骤三 置入专用的滴丸机，并调整滴头温度为70～140℃。步骤四 选择大小合适的滴嘴，以适当的速度，滴入40→-15℃的冷凝剂中；冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种。步骤五 待收缩成型，取出，去掉表面冷凝剂，干燥，包装，即得。
6.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度更优选的范围是80～100℃。
7.按照权利要求5所述制备方法的步骤三，其特征在于滴制过程中滴丸机滴头的温度最优选的范围是85～95℃。
8.按照权利要求5所述制备方法的步骤四，其特征在于滴制过程中冷凝液的最佳温度范围为20→-5℃。
全文摘要
本发明是涉及治疗心律失常、心绞痛及中、轻度高血压病的一种治疗药物及其制备方法。本发明的目的，在于弥补现有技术的不足，向广大患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更小，且使用携带方便的阿替洛尔滴丸及其制备方法。以阿替洛尔(包括其盐类)为原料，按照一定的比例，加入表面活性剂聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯等基质混合均匀，将混合物料加热至熔融，搅拌均匀，置入专用的滴丸机，以适当的速度，滴入冷凝液中而成。
文档编号A61K31/165GK1543938SQ20031011351
公开日2004年11月10日 申请日期2003年11月13日 优先权日2003年11月13日
发明者曲韵智, 刘志强, 刘瑞兰 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司