专利名称：盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种注射用药液的制备方法，具体涉及选择性抗胆碱药盐酸戊乙奎醚注射液的一种制备工艺，属于医用药品领域。
背景技术：
盐酸戊乙奎醚注射液系新型选择性抗胆碱药，能与M、N胆碱受体结合，选择性作用于MpMyNpN2受体，对M2受体无作用，具有阿托品、东莨菪碱等抗胆碱能药物所不具备的优点，如抗胆碱作用强、作用持续时间长、保护心率双向调节机制、改善微循环、毒副作用低等，在临床上已显示出了广阔的应用前景有机磷农药中毒的救治，麻醉前用药，在呼吸系统疾病中的应用，抗休克、对脑缺血一再灌注损伤的保护作用，在消化道疾病与急性腹痛中的应用等等。经过发明人长期试验研究发现盐酸戊乙奎醚化合物溶于水，再直接灌装于现有任何的市售未经前处理的安瓿瓶和西林瓶中，稳定性不佳，长期放置8个月后出现pH值上升和含量下降的明显变化，PH值和含量变化造成药品质量和疗效不稳定，甚至会超出合格的限度，成为不合格药品。目前尚未发现有针对上述问题而提出的解决方案和文献报道。
发明内容
本发明旨在解决现有盐酸戊乙奎醚注射液于未经任何处理的市售安瓿瓶和西林瓶中稳定性不佳，长期放置8个月后出现pH值上升和含量下降的问题，提供一种盐酸戊乙奎醚注射液的新型制备工艺，尤其是在对盐酸戊乙奎醚注射液灌封前预先进行处理的方法。由该工艺方法得到的盐酸戊乙奎醚注射液产品在PH、含量方面更为稳定，产品质量更容易得到保证。本发明的具体技术方案如下
一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于盐酸戊乙奎醚注射液装瓶之前预先对内包材——安瓿瓶或者西林瓶以酸液进行酸化热处理后，再将盐酸戊乙奎醚药液灌封于备用内包材中，高温灭菌，即得。所述酸液是下述中的任意一种盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸，其浓度均为 0. lmol/L 0. 5mol/L。所述内包材进行酸化热处理的方式为将内包材装满0. Γ0. 5mol/L的酸溶液，浸泡放置0. 5飞小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥，备用。所述酸溶液是以温度75°C的注射用水配制而成。所述盐酸戊乙奎醚药液的制备方法是按处方量称取盐酸戊乙奎醚，加适量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，搅勻；然后测定PH值、含量，合格后用0. 22 μ m滤膜过滤，即得。所述盐酸戊乙奎醚注射液的具体制备步骤如下
4A、将内包材安瓿瓶或西林瓶装满0. Γ0. 5mol/L的盐酸、或硫酸、或醋酸、或磷酸、或硝酸或草酸溶液，浸泡放置0. 5飞小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥
B、称取盐酸戊乙奎醚2.Og,加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅勻，得pH 4. 5 6. 5、含量90% 110%的药液；所述含量即标示量；
C、药液经0.22 μ m滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得。所述的高温杀菌干燥、高温灭菌是制药行业注射液常规生产工艺，其中高温灭菌的优选值温度为10(Γ121 ，时间为12 30分钟。本发明所述的酸液最佳选择盐酸。本发明所述酸液浸泡放置时的酸液温度与注射用水温度相关，注射用水温度按照 GMP规定执行。本发明的有益技术效果表现在
1、相对于现有技术——国内小容量注射剂生产厂家对于内包材安瓿瓶和西林瓶的处理均为经洗瓶机先后用纯化水、注射用水洗涤后甩干/吹干，再经过高温隧道烘干杀菌的工艺步骤，本发明是在上述处理之前增加了用酸液浸泡甩干这一工序，能够通过对内包材(安瓿瓶或者西林瓶)以盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸溶液进行处理后，再将盐酸戊乙奎醚药液灌封于备用内包材中得到的盐酸戊乙奎醚注射液，其稳定性得到明显提高，长期放置不会出现PH值上升和含量下降的问题，从而使盐酸戊乙奎醚注射液产品在pH、含量方面更为稳定，产品质量更容易得到保证。2、通过本发明制备工艺得到的盐酸戊乙奎醚注射液，长期放置其pH值仍能保持在4. 5飞.5的合格范围内；同时含量也能稳定在909Γ110%的合格范围内。3、通过本发明制备工艺得到的盐酸戊乙奎醚注射液，经动物长期毒性试验和药效学试验证明既安全又有效。4、由于本发明采取特定的酸液浸泡方式，通过时间和温度的控制，从而实现保障盐酸戊乙奎醚注射液稳定性的目的。以下结合实验对本发明作出进一步说明
实验1盐酸戊乙奎醚注射液PH值4. 5-6. 5范围的确定处方盐酸戊乙奎醚0. Ig
注射用水加至 IOOml
(规格1ml Img) 制备工艺
① 不调pH:称取盐酸戊乙奎醚0. lg，加80ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5. 78，含量=100. H药液经0. 22 μ m滤膜过滤后装于洗净干燥的IOOml容量瓶中，封口胶封口，备用。② 调节pH=4 称取盐酸戊乙奎醚0. lg，加80ml注射用水溶解，用0. lmol/L盐酸溶液调节pH=3. 96，再加注射用水至全量，测pH=4. 16，含量=98. 6%。药液经0. 22 μ m滤膜过滤后装于洗净干燥的IOOml容量瓶中，封口胶封口，备用。③ 调节pH=4. 5:称取盐酸戊乙奎醚O.lg，加80ml注射用水溶解，用0. Imol/ L盐酸溶液调节pH=4. 53，再加注射用水至全量，测pH=4. 53，含量=99. 6%。药液经0. 22 μ m滤膜过滤后装于洗净干燥的IOOml容量瓶中，封口胶封口，备用。④ 调节pH=6. 5 称取盐酸戊乙奎醚0. lg，加80ml注射用水溶解，用磷酸盐缓冲液调节pH=6. 49,再加注射用水至全量，测pH=6. 01，含量=100. 6%。药液经0. 22 μ m滤膜过滤后装于洗净干燥的IOOml容量瓶中，封口胶封口，备用。⑤ 调节pH=7 称取盐酸戊乙奎醚0. Ig,加80ml注射用水溶解，用磷酸盐缓冲液调节pH=7. 13,再加注射用水至全量，测pH=6. 96，含量=99. 1%。药液经0. 22 μ m滤膜过滤后装于洗净干燥的IOOml容量瓶中，封口胶封口，备用。将上述①、②、③、④、⑤盐酸戊乙奎醚注射液在100°C高温条件下放置10天，分别于1天、5天、10天取样检测PH值和含量，结果见表1
表1不同PH值对盐酸戊乙奎醚注射液稳定性的影响
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注释含量是指的标示量，其合格范围区间为标示量的90%—110%。结果实验研究表明pH 4 7的盐酸戊乙奎醚注射液在容量瓶内比较稳定，尤其是pH 4. 5 6. 5的样品溶液，100°C放置10天其pH值和含量均无明显变化，稳定性良好， 盐酸戊乙奎醚注射液在pH 4. 5 6. 5时稳定性良好。实验2 (采用安瓿瓶对药液进行灌装，安瓿瓶未进行前处理) 处方盐酸戊乙奎醚2g
注射用水加至2000ml
(规格1ml lmg，每支装Iml) 制备工艺
称取盐酸戊乙奎醚2. 0g，W 1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，测pH=5. 58， 含量=99. 3%。药液经0. 22 μ m滤膜过滤后灌封于洗净灭菌干燥的安瓿瓶中。灌封获得的样品平均分成3份，一份不灭菌，一份10(TC，30分钟灭菌，一份121°C，12分钟灭菌。所有样品在加速条件下(40°C 士2°C)放置考察，定期取样检测pH值和含量，结果见表2 表2 实验2样品(安瓿瓶)稳定性考察结果
权利要求
1.一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于盐酸戊乙奎醚注射液装瓶之前预先对内包材——安瓿瓶或者西林瓶以酸液进行酸化热处理后，再将盐酸戊乙奎醚药液灌封于备用内包材中，高温灭菌，即得。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于所述酸液是下述中的任意一种盐酸、硫酸、醋酸、磷酸、硝酸或草酸，其浓度均为0. lmol/L 0.5mol/L。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于 所述内包材进行酸化热处理的方式为将内包材装满0. Γ0. 5mol/L的酸溶液，浸泡放置 0. 5飞小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥，备用。
4.根据权利要求1或2所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于所述酸液是以温度75°C的注射用水配制而成。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于所述盐酸戊乙奎醚药液的制备方法是按处方量称取盐酸戊乙奎醚，加适量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，搅勻；然后测定PH值、含量，合格后用0. 22 μ m滤膜过滤，即得。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于所述盐酸戊乙奎醚注射液的具体制备步骤如下A、将内包材安瓿瓶或西林瓶装满0.Γ0. 5mol/L的盐酸溶液，浸泡放置0. 5飞小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；B、称取盐酸戊乙奎醚2.Og,加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅勻，得pH 4. 5 6. 5、含量90% 110%的药液；所述含量即标示量；C、药液经0.22 μ m滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得；所述高温灭菌的温度为10(Γ121 ，时间为12 30分钟。
7.根据权利要求1所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于所述的酸液为盐酸溶液。
8.根据权利要求1或6所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于具体步骤如下A、将内包材安瓿瓶或西林瓶装满0.lmol/L的盐酸溶液，浸泡放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；B、称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅勻，得到 pH 5. 68，含量99. 8%的药液;C、药液经0.22 μ m滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得。
9.根据权利要求1或6所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，其特征在于具体步骤如下A、将内包材安瓿瓶或西林装满0.2mol/L的盐酸溶液，浸泡放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；B、称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅勻，得到 pH 5. 76，含量99. 2%的药液；C、药液经0.22 μ m滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得。
10.根据权利要求1或6所述的一种盐酸戊乙奎醚注射液的新型制备工艺，其特征在于具体步骤如下A、将内包材安瓿瓶或西林装满0.5mol/L的盐酸溶液，浸泡放置1小时后甩干，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；B、称取盐酸戊乙奎醚2.0g，加1600ml注射用水溶解，再加注射用水至全量，搅勻，得到 pH 5. 81，含量100. 6%的药液；C、药液经0.22 μ m滤膜过滤后灌封于上述备用安瓿瓶或西林瓶中，高温灭菌，即得。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸戊乙奎醚注射液的制备工艺，属于医用药品领域。该注射液的具体制备流程为(1)将内包材预先酸处理，再经纯化水、注射液用水洗涤后高温杀菌干燥备用；(2)按处方量称取盐酸戊乙奎醚，加适量注射用水使溶解，再加注射用水至全量，搅匀；(3)测定pH值、含量，合格后过滤、灌封于备用内包材中，高温灭菌，即得。由该工艺方法得到的盐酸戊乙奎醚注射液产品不仅在pH、含量方面更为稳定，产品质量更容易得到保证，同时，最终产品经动物长期毒性试验和药效学试验证明既安全又有效。
文档编号A61P1/00GK102525910SQ20121004959
公开日2012年7月4日 申请日期2012年2月29日 优先权日2012年2月29日
发明者刘新春, 张 浩, 朱登军, 金红娣, 黄绍渊 申请人:刘新春, 张 浩, 朱登军, 金红娣, 黄绍渊