一种治疗痛经的药物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种治疗痛经的药物及其制备方法，它是由黄芩总黄酮苷元、微晶纤维素、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80、滑石粉和聚维酮K30制成；所述片剂工艺方法简单，易于操作，产品质量稳定可控，药效好，安全性高，副作用小，能有效治疗痛经。
【专利说明】一种治疗痛经的药物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗痛经的药物及其制备方法，属于药品技术的领域。
【背景技术】
[0002]痛经是经期妇女临床常见病，多发病，特别是青春期少女约有半数以上的人受此痛苦。痛经多发生在排卵周期，而无排卵周期的子宫出血多无疼痛，这是由于排卵后在孕激素的作用下，分泌期的子宫粘膜能合成较多的前列腺素PGF2a，其能刺激子宫肌肉收缩。痛经患者子宫前列腺素PGF2a含量增多，作用于子宫肌层和血管，引起强烈收缩产生疼痛。当前列腺素PGF2a进入血液循环后，还可以引起胃肠道平滑肌收缩，产生恶心、呕吐和腹泻诸症。随着子宫内膜的脱落，部分前列腺素PGF2a也被靶细胞吸收或破坏，症状逐步减轻至消失。我国每年约有1000万少女进入青春期，痛经发病人数将达数千万。作为治疗手段，西医临床上通常采用阿托品、复方颠茄片等解痉药缓解症状，也可以用抗前列腺素作用的药物如布洛芬、萘普生、消炎痛，以及酮洛芬、祛痛片等进行治疗。但以上药物对胃的刺激性大，且易产生耐药性及其他不良反应，很多患者由于耐受不了其副作用而不到有效的治疗。中药在治疗痛经方面有一定的优势，其中以温经化瘀者为多，如逐瘀温经汤，妇科通经丸、痛经宝、痛经灵冲剂、痛经丸等，这些药物的生产为解决广大患者疾苦，起到很好的作用。但以上药物服用量大，服用时间较长。
[0003]因此，一种服用简便，安全高效且副作用小的治疗痛经的药物是患者迫切需要的。
【发明内容】
[0004]本发明所要解决的技术问题在于，提供一种治疗痛经的药物及其制备方法。所述治疗痛经的药物具有清热祛湿、理血止痛的作用，产品质量稳定可控，服用简便、起效快，药效好，安全性高，副作用小，能有效治疗痛经。
[0005]为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现:
一种治疗痛经的药物，按照重量组份计算，由黄芩总黄酮苷元150-170份、微晶纤维素80-90份、预胶化淀粉60-70份、羧甲基淀粉钠15-25份、交联聚维酮1_10份、十二烷基硫酸钠0.1-5份、聚山梨酯80 0.5-5份、滑石粉3-5份和聚维酮K3tl 1-10份制成。
[0006]具体地，所述治疗痛经的药物按照重量组份计算，由黄芩总黄酮苷元160份、微晶纤维素84份、预胶化淀粉62.48份、羧甲基淀粉钠21份、交联聚维酮7份、十二烷基硫酸钠
1.75份、聚山梨酯80 1.22份、滑石粉4.55份和聚维酮K3tl 8份制成。
[0007]所述药物的剂型为分散片。
[0008]所述分散片的制备方法为:
A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K3tl配制成含聚维酮K3tl为5%的水溶液，为A品；`
B、称取过80-120目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；C、将A品和B品混合，加入B品0.03-1倍量的水搅拌，制粒，得颗粒，为C品；
D、取C品于60-80°C的温度下干燥2-4小时，干燥后的颗粒用20-40目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，压片，即得。
[0009]具体的，所述分散片的制备方法为:
A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K3tl配制成含聚维酮K3tl为5%的水溶液，为A品；
B、称取过100目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品；
C、将A品和B品混合，加入B品0.06倍量的蒸懼水揽祥，制粒，得颗粒，为C品；
D、取C品于70°C的温度下干燥3小时，干燥后的颗粒用30目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，调整片重为0.35g，压片，即得。
[0010]所制备的片剂每片含汉黄芩素C16H12O5不少于17.5mg。
[0011]所述黄芩总黄酮苷元的制备方法为:取黄芩药材，粉碎为粗粉，加入2-8倍量煮沸后冷却至25-45°C的水，搅拌均匀，加盖密封，静置12-36小时取出于55_80°C烘干，照流浸膏和浸膏剂项的渗漉法，加入0.2-2倍量乙醇，搅拌均匀，润湿装入渗漉筒，加入2-8倍量乙醇密封浸泡，继续加至4-20倍量的乙醇渗漉，渗漉液减压回收至相对密度为1.01-1.04，趁热加入0.5-3倍量冷水静置4-18小时，抽滤，粗结晶以适量水洗涤，于55-80°C烘干即得。
[0012]中医有关痛经的记载，最早见于《金匮要略》，其曰:“带下，经水不利，少腹满痛，经一月再见”。《诸病源候论》则首`立“月水来腹痛候”，认为“妇人月水来腹痛者，由劳伤血气，以至体虚，受风冷之气客于胞络，损伤冲任之脉。”，为研究痛经奠下了理论基础。后世医家为探索痛经的辩证规律做了进一步探索，《景岳全书.妇人规》曰:“凡妇人经行做痛，挟虚者多，全实者少，即如以可按拒按及经前经后辨虚实，固其大法也，然有气血本虚而血未得行者亦拒按，故于经前亦常有此症，此以气虚血滞无力流通而然”。
[0013]黄芩是中国药典收载的常用中药之一，为唇形科植物黄芩Scutellariabaicalensis Georgi的干燥根。其味苦,性寒。归肺、胆、脾、大肠、小肠经，具有清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎的功效，用于湿温、暑温胸闷呕恶，湿热痞满，泻痢，黄疸，肺热咳嗽，高热烦渴，血热吐衄，痈肿疮毒，胎动不安等。近代研究发现黄芩对子宫平滑肌收缩活动和对子宫前列腺素生成有明显影响，单味黄芩制剂对原发性痛经有明显疗效。研究发现，黄芩中所含黄芩总黄酮苷元是治疗痛经的主要有效成分，本发明以黄芩总黄酮苷元为原料，与微晶纤维素等辅料制成的分散片，具有清热祛湿、理血止痛的作用，可用于原发性痛经湿热瘀阻证。症见:经前或经期小腹刺痛或胀痛拒按，有灼热感，或伴腰部胀痛，月经不调，血色黯红、质稠有块，带下量多，色黄质稠，或伴有低热起伏，舌质红，苔黄或腻，脉弦数或滑数。
[0014]本发明鉴于黄芩生药中黄酮苷类的含量很高，其苷元的含量却很低，考虑到黄芩苷类属于葡萄糖醛类，难以用酸进行水解。为此，本发明通过黄芩自身酶的酶解作用，先将黄芩中大部分苷转化为苷元，再将酶解后黄芩用乙醇提取与精制，制备出含量达56%以上的黄芩总黄酮苷元，分离出千层纸甲素、汉黄芩素和黄芩素三个有效成分。
[0015]以下是本发明所述药物工艺及临床研究结果 实验例1:辅料筛选试验
1.辅料性质、用量的调研由于剂型选择已确定采用分散片技术制备快崩速释型片剂，因此对制备分散片的主要辅料的特性及用量进行调研。
[0016]1.1辅料性质
制备分散片的主要辅料有三种:优质崩解剂(吸水溶胀度>5g/ml);溶胀辅料(遇水形成高粘度)；粘合剂最好采用有粘合作用又增加释放度的多功能辅料。
[0017]1.1.1优质崩解剂:
羧甲基淀粉钠 sodium carboxymethy starch (CMS-Na):溶胀度 14.8g/ml,常用量2-6%，0.5-8%，其特性是可作为片剂崩解剂及粘合剂。
[0018]交联聚维酮crospovidon(交联PVP,PVPP):其性质是用作崩解剂,压成的片剂硬度大，外观光洁美观，崩解时限短，溶出速率高，且不会经时而变。具有较低的堆密度约0.26g/ml,易分布均匀，因吸水后不形成胶状溶液有利溶出。
[0019]低取代羟丙纤维素(L-HPC):多用作崩解剂，并且有粘合作用。它的粗糙结构与颗粒之间有较大的镶嵌作用，使粘结强度增加，从而提高片剂的硬度和光泽度，对不易成型的药物可促进其成型，对崩解差的片剂可加速崩解，其作用是随取代基的增加而提高，取代百分比为1%时，溶胀度为500%，取代百分比为15%时，溶胀度为720%，而淀粉的溶胀度只有180%。一般用量2-5%左右，堆密度0.44g/ml。
[0020]由上可知，CMS-Na具有最大的溶胀度(14.8g/ml )，交联PVP具有较低的堆密度(约0.26g/ml)易分布均匀，且吸水后不形成胶状溶液，有利溶出以及不会经时而变等特点，故以上两种辅料是本发明期望筛选的崩解剂。
[0021]1.1.2溶胀辅料:`
预胶化淀粉(可压性淀粉):预胶化淀粉的特性是在受压变形同时有一定氢键结合，致使弹性复原率在受压形成实体的压力下，迅速下降，之后趋于平缓。预胶化淀粉有自身润滑性，流动性比淀粉、微晶纤维素好，国产品休止角为36.56°，它具有粘合性，可增加片剂硬度，减少脆碎度，还能加速片剂的崩解和溶出，提高生物利用度，是新的直接压片辅料，具有粘合、崩解双重性能，在粉末直接压片不加粘合剂，无水份，加热等因素情况下药物溶出不受陈化时间的影响。用量5-75% (稀释剂)，堆密度(国产):0.5-0.6g/ml，粒度分布:无大于80目者，大于120目占5%，95%通过120目。
[0022]维晶纤维素:棒状或颗粒状的晶体，其分子间存在氢键，受压时氢键缔合，故具有高度的可压性，当水分子进入含有微晶纤维素片剂内部，氢键即刻断裂，因此可用作崩解剂，和预胶化淀粉一样在受压形成实体时弹性复原率迅速下降，趋于平稳，具有较好的塑性变形能力。休止角51.37° -60.32°微晶纤维素摩擦系数很小，故压片时一般不需加润滑剂，但当药物或其他辅料的含量超过20%时就必须加润滑剂，微晶纤维素是一种多功能辅料，可以作填充，崩解，助流，粘合剂，用作填充剂用量约10-30%，15-45%。溶胀度3.4ml/g。处方中用量在20%以上有较好的崩解作用。
药用淀粉(玉米淀粉溶胀度1.3ml/g,马铃薯淀粉溶胀度3.4ml/g):在水中加热至68-720C则糊化，用量一般为干颗粒重20%以上，若用量多则难以干燥，特别是用流化床干燥法更为明显，压制的片剂硬度差，且有膨胀倾向，故一般少单独使用。堆密度0.57g/ml。
[0023]由上可知，可压性淀粉及微晶纤维素具有良好的可压性及成型性，与乳糖、淀粉等辅料比较，制出的片剂硬度最大，是本发明期望筛选的填充剂。[0024]1.1.3 粘合剂:
聚维酮Palyvidoue (PVP):PVP为线型N-乙烯基_2_吡咯烷酮的聚合物，它既易溶于水又能溶于一元醇如乙醇，多元醇如丙二醇等，因此在药剂上为常用的多功能粘合剂，具吸湿性，化学上呈惰性，无毒(大鼠口服LD5(l>100g/kg)，对皮肤，粘膜无刺激，不产生过敏现象，对于疏水性药物以其水溶液作粘合剂，不但易于均匀湿润，还能使疏水性药物颗粒表面具有亲水性，增加药物的溶出度，PVP还可用于流化床喷雾干燥法制粒，常用2-10%PVPK3Q溶液作粘合剂可制得质量高的颗粒。相同浓度的溶液其粘度与PVP分子量成正比。一般采用K值将分子量分级如表I。
[0025]PVP的K值与分子量的关系见表1:
表I
【权利要求】
1.一种治疗痛经的药物，其特征在于:按照重量组份计算，由黄芩总黄酮苷元150-170份、微晶纤维素80-90份、预胶化淀粉60-70份、羧甲基淀粉钠15-25份、交联聚维酮1_10份、十二烷基硫酸钠0.1-5份、聚山梨酯80 0.5-5份、滑石粉3-5份和聚维酮K3tl 1-10份制成。
2.根据权利要求1所述治疗痛经的药物，其特征在于:按照重量组份计算，由黄芩总黄酮苷元160份、微晶纤维素84份、预胶化淀粉62.48份、羧甲基淀粉钠21份、交联聚维酮7份、十二烷基硫酸钠1.75份、聚山梨酯80 1.22份、滑石粉4.55份和聚维酮K3tl 8份制成。
3.根据权利要求1或2所述治疗痛经的药物，其特征在于:所述药物的剂型为分散片。
4.根据权利要求3所述治疗痛经的药物的制备方法，其特征在于:所述分散片这样制备: A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K3tl配制成含聚维酮K3tl为5%的水溶液，为A品； B、称取过80-120目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品； C、将A品和B品混合，加入B品0.03-1倍量的水搅拌，制粒，得颗粒，为C品； D、取C品于60-80°C的温度下干燥2-4小时，干燥后的颗粒用20-40目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，压片，即得。
5.根据权利要求4所述治疗痛经的药物的方法，其特征在于:所述分散片这样制备:所述分散片这样制备: A、称取十二烷基硫酸钠、聚山梨酯80和聚维酮K3tl配制成含聚维酮K3tl为5%的水溶液，为A品； B、称取过100目筛的黄芩总黄酮苷元，加微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠，于混合制粒机中混合均匀，得B品； C、将A品和B品混合，加入B品0.06倍量的蒸懼水揽祥，制粒，得颗粒，为C品； D、取C品于70°C的温度下干燥3小时，干燥后的颗粒用30目筛整粒后，加入交联聚维酮及滑石粉过筛混合均匀，调整片重为0.35g，压片，即得。
6.根据权利要求4或5所述治疗痛经的药物的制备方法，其特征在于:所述方法制备的片剂每片含汉黄岑素C16H12O5不少于17.5mg0
7.根据权利要求4或5所述治疗痛经的药物的方法，其特征在于:所述黄芩总黄酮苷元的制备方法为:取黄芩药材，粉碎为粗粉，加入2-8倍量煮沸后冷却至25-45°C的水，搅拌均匀，加盖密封，静置12-36小时取出于55-80°C烘干，照流浸膏和浸膏剂项的渗漉法，加入.0.2-2倍量乙醇，搅拌均匀，润湿装入渗漉筒，加入2-8倍量乙醇密封浸泡，继续加至4-20倍量的乙醇渗漉，渗漉液减压回收至相对密度为1.01-1.04，趁热加入0.5-3倍量冷水静置.4-18小时，抽滤，粗结晶以 适量水洗涤，于55-80°C烘干即得。
【文档编号】A61P15/00GK103446238SQ201210178176
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年6月1日 优先权日:2012年6月1日
【发明者】夏文, 安斯扬, 蒋坤, 吴春玲 申请人:贵州百灵企业集团制药股份有限公司