专利名称：：一种治疗痛经的药物及其制备方法
技术领域：
：本发明属于中药新药
技术领域：
，具体涉及一种治疗痛经疾病的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
：痛经，传统医学亦称"痛经"又名"月水来腹痛"、"经行腹痛"、"经期腹痛"、"经痛"等。中医药对痛经的治疗，疗效已被临床证实。中医认为，原发性痛经主要是由于妇女在行经期间，受到致病因素的影响，导致冲任郁阻或寒凝经脉，使气血运行不畅，胞宫经血流通受阻，以致"不通则痛"；或冲任、胞宫失于濡养，不鉴于木病反复发作，每月均受病痛折磨，故病者生活、工作甚感痛苦，若迁延日久，对未生育者可能导致不能怀孕，因此，对本病的治疗，已成为中医药学工作者研究的重要课题之一。我国29个省市调査结果，痛经发生率33.19%，其屮原发性痛经30.06%，轻度45.73%,中度38.81%，重度13.55%，Andersch等对19岁未产女性的调查中，痛经占72.4%(420例)，重度痛经占15.4%(90例)，影响正常生活和工作，且对止痛药无效。原发痛经在初潮后半年内发生的很少见，据报道75%的原发痛经发生在初潮后的1年内，13%发生在第二年内，50%在第三年。继发性痛经常发生在初潮2年以后，不同疾病痛经的年龄、病程不一，痛经发生的早晚也各异。止疼片是很多痛经女性的首选，但是完全靠吃止痛片来镇痛是大错而特错的，止痛片对人的胃、肝脏有很大的伤害，对于肠胃和肝脏不好的女性来说，服用止痛片甚至会危害生命。目前临床中也有一些中药复方制剂治疗痛经疾病，虽然有一定疗效，但服用量较大。例如温经丸以党参为君药，辅以黄芪、白术、茯苓、肉桂等十味中药组成。其生产工艺为11种成分粉碎成细粉，加炼蜜制成9g/丸的丸剂。本发明的目的在于提供一种治疗痛经的药物组合物，针对临床上痛经(寒凝血瘀型)的特点，以温经散寒，除湿理气，活血止痛为治则，在温经方基础上选用适宜中药共同组成复方；本发明的另--目的在于提供一种治疗痛经的药物组合物的制备方法，在生产工艺过程中采用不同的提取方法，最大可能地提取出各药味的有效成分。本发明药物由下述重量份数比的原料药材组成吴茱萸1025份、桂枝1025份、当归820份、川穹820份、延胡索820份、干姜410份、法半夏410份、白芍515份；甘草12.5份。本发明药物最佳原料重量配比为吴茱萸18份；桂枝18份；当归14.4份；川芎14.4份；延胡索14.4份；干姜7.2份、法半夏7.2份、白芍9份、甘草1.8份。本发明药物的制备方法是a、备料按照上述用量称取原料中药材，将各中药材洗净晾干，备用b、乙醇提取将桂枝、吴茱萸、当归、川芎、延胡索加入4-8倍量30-80%的乙醇回流提取三次，然后滤过，将滤液回收乙醇并浓縮至50摄氏度时相对密度1.10-1.30的浸膏；c、水提取将干姜、法半夏、白芍、甘草，加水煎煮三次，每次加水量为5-10倍，滤过，将滤液浓缩至50摄氏度吋相对密度1.10-1.30的浸膏；d、混合干燥将步骤b和歩骤c中所得两种浸膏混匀，于50-80摄氏度减压干燥，粉碎后加入适量辅料混匀制粒。本发明所述的治疗痛经疾病的药物组合物成品制剂的剂型为药剂学上
发明内容常规技术方法制备的可接受的任何剂型，如颗粒剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊、片剂、合剂、口服液等。本发明的药物为口服药，用量为一次10g，一日3次。本发明的技术方案是基于袓国医学对痛经发病机理的认识及治疗原则，参考现代药理研究成就，根据温经散寒、除湿理气、活血止痛的组方原则而成。方中桂枝、吴茱萸温经散寒，通阳化气，兼通血脉以止痛，桂枝长于温通血脉，吴茱萸长于行气止痛，二药相伍，对寒凝血滞之痛经疗效甚佳，而为君药。当归、川芎养血和血，祛寒而不伤正，补血而不壅滞，号称佛手散，为和血调经常用之品；延胡索行气活血，散瘀止痛；干姜温经散寒，通达下焦；法半夏降逆和胃止呕，乃"呕家圣药"，伍干姜辛开苦降，温中和胃，降逆冲之气，对剧烈痛经而伴呕吐者颇效。以上五者共为臣药。白芍、甘草配伍为芍药廿草汤，乃缓急止痛之名方，对痉挛腹痛确有佳效。在全方中配伍诸药，共建温经散寒，理气除湿，活血止痛之功，而为佐使药。全方合力，共奏温经散寒，除湿理气，活血止痛之功。本发明在制备工艺上，根据各种药味的不同作用，采用不同的提取方法，制备工艺最大可能提取出各药味的经药效学研究表明，本发明高、中、低剂量组对催产素诱发的痛经小鼠具有显著的镇痛作用；显著降低PGEJ前列腺素E2)含量，明显减少痛经模型大鼠的扭体次数；对醋酸引起的d、鼠脏腑疼痛有显著的抑制作用；对二甲苯引起的小鼠耳肿胀具有明显抑制作用。经毒理学研究表明Wistar大鼠灌胃，连续给药3个月高、中、低剂量组与对照组比较体重、饮食量、摄水量无明显差异，血常规检查、血液生化学检查与对照组比较无明显差异，未见明显的不良反应。停药二周后，各组动物体重增长良好，高、中、低剂量组与对照组比较体重、饮食量、摄水量无明显差异，血常规检査、血液生化学检查与对照组比较均无明显差异。说明该制剂长期使用是比较安全可靠的。经动物实验证明，本发明疗效确切；长期毒性实验证明，木发明在治疗过程中，服用(3个月)基本无毒副作用，对于经前数日或经期冒雨涉水着凉，或贪食生冷，寒湿之邪客于冲任胞宫，经血凝滞，小腹冷痛，经色黯红有块引起的痛经均有明显的抑制或治疗作用，同时还具有明显的镇痛、抗炎作用。本发明一种用于治疗痛经疾病的药物组合物性能安全、质量可控。具体实施例方式实施例11、将吴茱萸、桂枝、当归、川芎、延胡索、干姜、法半夏、白芍、甘草洗净晾干，取吴茱萸100份、桂枝100份、当归80份、川芎80份、延胡索80份、干姜40份、法半夏40份、白芍50份、甘草10份。2、乙醇提取将桂枝、吴茱萸、当归、川芎、延胡索加入4-8倍量30-80%的乙醇回流提取三次，然后滤过，将滤液回收乙醇并浓缩至50摄氏度时相对密度1.10-1.30的浸膏；3、水提取将干姜、法半夏、白芍、甘草，加水煎煮三次，每次加水量为5-10倍，滤过，将滤液浓缩至50摄氏度时相对密度1.10-1.30的浸膏；4、混合干燥将步骤b和歩骤c屮所得两种浸膏混匀，于50-80摄氏度减压干燥，粉碎后加入适量辅料混匀制粒，混匀。可以根据需要，制成片剂、胶囊或冲剂，制备片剂和胶囊时，加入的辅料一般为淀粉、糊精或硬酯酸镁。制备冲剂时，加入的辅料一般为糖和糊精或其他甜味剂。实施例2将吴茱萸、桂枝、当归、川芎、延胡索、干姜、法半夏、白芍、甘草洗净晾干，取吴茱萸250份、桂枝250份、当归200份、川芎200份、延胡索200份、干姜100份、法半夏100份、白芍150份、甘草25份。其它歩骤同实施例1。将吴茱萸；桂枝、当归、川芎、延胡索、千姜、法半夏、白芍、甘草洗净晾干，取吴茱萸180份、桂枝180份、当归144份、川芎144份、延胡6索144份、干姜72份、法半夏72份、白芍90份、甘草18份。其它步骤同实施例1。药效实验本发明制成的药品，经过动物实验，对催产素诱发的痛经小鼠具有显著的镇痛作用；对醋酸引起的小鼠脏腑疼痛有显著的抑制作用；对二甲苯引起的小鼠急性炎症亦有显著的抑制作用。在动物实验中，本发明制成的药品为颗粒剂，命名为姜桂舒经颗粒，对比受试的药物为痛经宝颗粒，具体实验如下受试药物姜桂舒经颗粒，为制粒前黄褐色粉末，每克含生药3.99克，由吉林伟业科技有限公司提供，批号071004，痛经宝颗粒，河南宛西制药股份有限公司生产，批号070917。上述药物均灌胃给药，对照组给予同体积(20ml/kg)水。试剂苯甲酸雌二醇注射液，上海通用药业股份有限公司，批号050105;注射用前列地尔(前列腺素EJ注射液，哈高科白天鹅药业集团有限公司，批号054001;缩宫素注射液，上海禾丰制药有限公司，批号070703;二甲苯，武汉有机合成化工厂，批号891009;角叉菜胶，沈阳药科大学中药系提供；冰醋酸北京北化精细化学品有限责任公司生产，批号20021030;PGE2放射免疫试剂盒，由苏州医学院血栓室提供。动物昆明种小鼠，体重2022g;购自长春生物制品研究所，合格证号SCXK-2002-0001;Wistar大鼠，体重150240g，吉林大学基础医学院动物实验中心提供，合格证号SCXK-(吉)2003-0001。方法与结果一、对小鼠痛经模型的影响取健康成年未孕雌性小鼠50只，随机均分五组，分别为对照组、阳性对照痛经宝颗粒组(2.6g/kg)和姜桂舒经颗粒组(1.6、0.8、0.4g/kg)。各组动物连续皮下注射(sc)苯甲酸雌二醇注射液，每曰一次，连续8天，第一天和第八天为4mg/kg，第二天至第七天为2mg/kg，自注射苯甲酸雌二醇的第七天开始，各组灌胃给予受试药物，连续给药3天，对照组给予等体积蒸馏水，末次给药后1小时，各组动物腹腔注射(ip)前列腺素EJ2.g/10g，观察记录ip前列腺素E,后30分钟内小鼠发生的扭体反应次数。结果见表1。表1.姜桂舒经颗粒对痛经小鼠疼痛反应的影响动物数剂量扭体次数组别-^-只g/kg次对照组10——19.7±6.09痛经宝颗粒102.614.1±5.02*姜桂舒经颗粒101.611.7±5.27"100.813.8±5.55*100.414.1±5.82*司丰莫型纟a比车交水p〈0.05，**p<o.oi.x±s.结果表明，痛经宝颗粒1.5g/kg组和姜桂舒经颗粒1.6、0.8、0.4g/kg组可减少痛经小鼠的扭体反应次数，与对照组比较具有显著性差异。二、对大鼠痛经模型的影响取大鼠60只，随机分成六组，分别为空白对照组、模型组、阳性对照药痛经宝颗粒组(1.8g/kg)和姜桂舒经颗粒组(1.1、0.55、0.275g/kg)。除空白对照组外，其余各组大鼠连续皮下注射苯甲酸雌二醇注射液10天(第1和10天每天皮下注射0.5mg/天，其余8天每天皮下注射0.2mg/天)，自注射苯甲酸雌二醇的第六天开始，各组灌胃给予受试药物，连续给药4天，对照组给予等体积蒸馏水，末次给药后1小时，各组动物腹腔注射(ip)催产素2ug/只，观察记录ip催产素后30分钟内大鼠发生的扭体反应次数，然后大鼠腹主动脉取血，EDTA-2Na抗凝取血浆，按照PGE2放射免疫试剂盒检测说明书要求测定PGE2含量，结果见表2。表2.姜桂舒经颗粒对痛经大鼠疼痛反应的影响动物数剂量扭体次数PGE2组别-只g/kg次pg/ml对照组10——0.0±0.0**286.2±79.25**模型组10——12.0±6.50421.5±86.45痛经宝颗粒101.86.1±3.41*345.2±67.47*姜桂舒经颗粒101.15.0±3.94*307.8±78.12**100.556.2±4.34*332.9±78.28*100.2759.4±2.59356.9±92.45同对照组比较:**P〈0.01*P<0.05.x±S.结果表明，姜桂舒经颗粒1.1、0.55g/kg及痛经宝颗粒1.8g/kg显著降低PGE,含量，明显减少痛经模型大鼠的扭体次数，姜桂舒经颗粒1.lg/kg组作用最强。三、对二甲苯引起小鼠耳肿胀的影响取20g土2g小鼠50只，随机分成5组，分别为对照组(蒸馏水)、阳性对照药痛经宝颗粒组(2.6g/kg)和姜桂舒经颗粒组(1.6、0.85、0.4g/kg)。按所示剂量灌胃给药，每天1次，连续4天，对照组给予等体积蒸馏水。末次给药后1小吋于鼠右耳涂抹二甲苯O.lml/只，涂后4h处死小鼠，沿耳廓基线用直经为9mm的锋利打孔器在相同部位打下双耳片，分别称重，计算其差值作为肿胀度。结果见表3。表3.姜桂舒经颗粒对二甲苯引起的小鼠耳廓肿胀程度的影响组别动物数剂量耳廓肿胀程度n/、g/kgmg对照组10—20.4±5.27痛经宝颗粒102.615.5±4.20*姜桂舒经颗粒101.614.0±4.45*9100.815.5±4.50*100.416.4±4.09同对照组比较*〈0.05结果表明痛经宝颗粒2.6g/kg组和姜桂舒经颗粒1.6、0.8g/kg组对二甲苯引起的小鼠耳肿胀具有明显抑制作用，与对照组比较具有显著性差异。四、对醋酸引起小鼠扭体反应的影响取小鼠50只，随机均分五组，分别为对照组(蒸馏水)、阳性对照药痛经宝颗粒组(2.6g/kg)和姜桂舒经颗粒组(1.6、0.8、0.4g/kg)。给药组小鼠每天灌胃给药一次连续给药4天，末次给药前饥饿15h，末次给药后lh各组小鼠腹腔注射0.8%冰醋酸0.2ml/只，记录注射后5分钟15分钟内小鼠扭体次数，结果见表4。表4.:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>权利要求1、一种治疗痛经的药物，其特征在于由如下重量配比的组分组成，吴茱萸10～25份、桂枝10～25份、当归8～20份、川芎8～20份、延胡索8～20份、干姜4～10份、法半夏4～10份、白芍5～15份、甘草1～2.5份。2、根据权利要求1所述的治疗痛经的药物，其特征在于由如下重量配比的组分组成，吴茱萸18份、桂枝18份、当归14.4份、川芎14.4份、延胡索14.4份、干姜7.2份、法半夏7.2份、白芍9份和甘草1.8份。3、一种权利要求1所述的治疗痛经的药物组合物的制备方法，其特征包括以下步骤a、备料按重量取吴茱萸1025份、桂枝1025份、当归820份、川芎820份、延胡索820份、干姜410份、法半夏40份、白芍515份、甘草12.5份，并将各种组分的药材洗净晾干备用；b、乙醇提取将桂枝、吴茱萸、当归、川芎、延胡索加入4-8倍重量30-80%的乙醇回流提取三次，然后滤过，将滤液回收乙醇并浓縮至50摄氏c、水提取将干姜、法半夏、白芍、甘草，加水煎煮三次，每次加水量为5-10倍，滤过，将滤液浓縮至50摄氏度时相对密度1.10-1.30的浸膏；d、混合干燥将步骤b和步骤c中所得两种浸膏混匀，于50-80摄氏度减压干燥，粉碎后加入适量辅料混匀制粒，得本发明药物。全文摘要本发明提供了一种治疗痛经的药物及其制备方法，其原料重量配比组成为，吴茱萸10～25份、桂枝10～25份、当归8～20份、川芎8～20份、延胡索8～20份、干姜4～10份、法半夏4～10份、白芍5～15份和甘草1～2.5份。制备方法是乙醇提取将桂枝、吴茱萸、当归、川芎、延胡索并浓缩成浸膏；水提干姜、法半夏、白芍、甘草，并浓缩成浸膏；合并两种方法所得浸膏，减压干燥，粉碎后加入适量辅料混匀制粒。本发明对经期冒雨涉水着凉，或贪食生冷，寒湿之邪客于冲任胞宫，经血凝滞引起的痛经有明显的抑制或治疗作用，同时还具有明显的镇痛、抗炎作用。文档编号A61K36/9068GK101664541SQ200810051139公开日2010年3月10日申请日期2008年9月4日优先权日2008年9月4日发明者波姜,岳雪玲,康亚娟,凌李,冰白,臧育增,郭文英,娜隋,陆高申请人:李艳华