专利名称：一种治疗急慢性乳腺增生的中药及制备方法
技术领域：
本发明属于中药新药技术领域，具体涉及一种治疗急慢性乳腺增生疾病的中药制剂及其制备方法。
背景技术：
乳腺增生病属于中医"乳癖"的范畴。是中青年妇女常见病、
多发病，占乳腺疾病的70%以上。本病较为常见，国内报道其发病率在10%左右，且多发于30 50岁妇女，男子亦有发生。现代医学认为其与内分泌功能紊乱有关，以乳房疼痛和乳房肿块为主要特征。屮医学认为本病的病因病机是肝气郁结，痰凝血瘀，冲任失调；其屮冲任失调为发病之本，肝气郁结、痰凝血瘀为发病之标，病位在肝脾肾，病性是本虚标实。张鲜桃、郭四红、苏瑛认为肝郁气滞是乳癖发生的主要原因，许履和根据本病乳房胀痫结块、胸闷嗳气等症于情绪抑郁、月经来潮吋加重，认为本病病机在肝，肝与冲任相互影响，肝气不舒，冲任失调，经水一行，肝气得舒，固诸症皆减，故治法上以疏肝解郁为主。当代名医顾伯华根据多年临床经验提出冲任失调与肝郁气滞共同致病的观点，得到厂泛认可，在治疗上明确提出"治癖先治肝，气调癖自清"。倪大均用调肝法治疗冲任失调型乳腺增生病也取得佳效，证明了从肝论治乳腺增生病的合理性，龚允彬亦认为乳癖的发生与肝郁气滞关系密切，因气滞会导致血瘀痰凝，而这两者又可成为致病因素，使气滞加重。林毅、胥桂生则认为冲任失调是乳癖发病的根本，治疗上多采用补肾调冲任之法，临床上取得了满意疗效。
据卫生部I、，统计显示，每年有几十万女性因患此病而被迫进行手术切除。乳腺疾病不是按肿块来区分的，如果是良性的，采用内服治疗、完全可以在短时间内消除；如果是恶性的，即便是米粒大小的结块，要不及时治疗，也会诱发癌变，所以说女性得了乳腺增生、乳腺纤维瘤，乳房肿块等乳腺疾病必须及时检查治疗。
目前I临床中虽然有化学药物治疗乳腺增生疾病，也有 一 定的治疗作用，但毒副作用相对较大。虽然也有一些中药复方制剂治疗乳腺增生疾病，但疗效不很理想。例如乳康片以黄芪为君药，辅以牡蛎、夏枯草、丹参、玄参、浙贝母等十七味中药组成。其生产工艺为4种成分粉碎，其余13种药味加水煎煮二次，水煎液用乙醇沉淀，除去大分子物质(多糖等)；现代药理学研究表明，黄芪、浙贝母中的多糖成分具有较高的生理活性，达不到将有效成分全部保留的目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗急慢性乳腺增生的屮药，对雌激素减少及内分泌失调引起的乳腺增生均有明显的抑制或治疗作用，同时具有明显的抗炎、镇痛作用。
本发明的另一 目的在于提供一种治疗急慢性乳腺增生疾病的中药制剂的制备方法。
本发明由如下重量份数比例的中药材组成蒲公英4 20份、柴胡2 10份、炒青皮2 10份、浙贝母2 10份、郁金2 10份、瓜蒌3 15份、 当归2 10份、炒香附2 10份。
本发明的最佳药材重量份数比为蒲公英12份、柴胡6份、炒青皮 6份、浙贝母6份、郁金6份、瓜蒌9份、当归6份、炒香附6份。
本发明中药的制备方法由如下步骤组成a、备料按照上述用量称取原 料中药材，将各中药材洗净晾干，按选取所述份额备用，将青皮、香附炒制，
将青皮的一半左右粉碎，过100目筛备用；b、乙醇提取将所述重量份额的
柴胡、浙贝母、当归加入6-12倍重量、浓度40-90%的乙醇回流提取两次， 然后滤过，将滤液回收乙醇并浓縮至60摄氏度时相对密度1.10-1.40的浸膏；
C、水提取将磨粉剩下的-一半青皮、蒲公英、郁金、瓜蒌、香附，加水煎
煮三次，每次加水量为6-12倍，每次煎煮l-4小时，然后滤过，将滤液浓縮
至60摄氏度时相对密度1.10-1.40的浸膏；d、混合千燥将步骤b和步骤C
中所得两种浸膏与青皮细粉混匀，于50-80摄氏度减压干燥，粉碎后加入适
量辅料混匀制粒，干燥，加入适量辅料及润滑剂。
本发明所述的治疗痛经疾病的药物组合物成品制剂的剂型为药剂学上常
规技术方法制备的可接受的任何剂型，如颗粒剂、丸剂、胶囊剂、软胶囊、
片剂、合剂、口服液等。
本发明的药物为口服药，用量为一次10-14克， 一日3次。
本发明的技术方案是基于袓国医学对急慢性乳腺增生疾病发病机理的认
识及治疗原则，参考现代药理研究成就，根据疏肝理气，通调冲任，活 血化瘀，散结消癖的组方原则而成。通过采用蒲公英、柴胡为君药，具疏肝清热，散结消癖之功效；瓜蒌、浙贝母、青皮、郁金为臣药， 蒲公英、柴胡得瓜蒌、浙贝母为辅则清热化痰，散结消癖之力尤宏； 得青皮、郁金相助则疏肝解郁，行气之化瘀之功益彰；当归、香附 一主理血， 一主行气，二者理气血，调冲任而为佐使药。全方诸药 协力，共奏疏肝理气，通调冲任，活血化瘀，散结消癖之功。本发 明在制备工艺上，部分青皮粉碎成细粉，其余部分根据各种药味的 不同作用，采用不同的提取方法，制备工艺最大可能提取出各药味 的有效成分。
经药效学研究表明，连续灌胃给药能显著降低E2, P、 LH含量， 显著降低大鼠乳头高度和减小子宫系数，显著降低血浆比粘度，对 全血粘度和红细胞压积虽有降低趋势，但无统计学意义。病理结果 表明，蒲柴消癖片可明V:减少腺泡形成，抑制腺泡上皮增生、腺泡 扩张及分泌物增生，对乳腺增生具有较好的抑制作用；对火鼠棉球 肿肉芽组织增生有明显抑制作用；蒲柴消癖片1、 0. 5g/kg组对二甲 苯引起的小鼠耳肿胀具有明显抑制作用；蒲柴消癖片lg、 0.5g/kg 对醋酸引起的小鼠扭体反应有明显的抑制作用。
经毒理学研究表明Wistar大鼠灌胃，连续给药(灌胃)26 周，可逆性观察2周。经观察大鼠在给药期间及停药后给药组动物 的一般状态、生长发育、饮食、饮水、排便等均未见异常，动物体 重及脏器指数与对照组比较均无明显差异，各项检测指标血常规 (红细胞、白细胞、血红蛋白、血小板、白血球分类)；凝血酶原； 血液生化学检查(天门冬氨酸氨基转换酶、丙氨酸氨基转换酶、碱性磷酸酶、总蛋白、白蛋白、尿素氮、总胆固醇、血糖、肌酐、总 胆红素)与对照组比较均无明显差异，病理观察及送检大鼠的主要 脏器标本镜下检查均未见与药物毒性有关的病理改变。表明蒲柴消 癖片毒性较低，临床剂量口服安全性较大。
经动物实验证明，本发明疗效确切；长期毒性实验证明，本发 明在治疗过程中，服用(3 6个月)基本无毒副作用。采用调摄冲 任法治疗乳腺增生病，不仅可以纠」F:激素紊乱，还可抑制乳腺癌的 产生。
具体实施例方式
1、 将蒲公英、柴胡、青皮、浙贝母、郁金、瓜蒌、当归和香附洗净晾干， 取蒲公英400克、柴胡200克、青皮200克、浙贝母200克、郁金200克、 瓜蒌300克、当归200克、香附200克，青皮、香附炒制，将110g青皮粉碎， 过100目筛备用；
2、 乙醇提取将柴胡、浙贝母、当归加入6-12倍量40-90%的乙醇冋流 提取两次，然后滤过，将滤液回收乙醇并浓縮至60摄氏度时相对密度 1.10-1.40的浸膏；
3、 水提取将磨粉剩下的青皮、蒲公英、瓜蒌、郁金和香附，加水
煎煮三次，每次加水量为6-12倍，每次煎煮l-4小时，然后滤过，将滤液浓 縮至60摄氏度时相对密度1.10-1.40的浸膏；
4、 混合千燥将歩骤2和歩骤3中所得两种浸膏与青皮细粉混匀，于 50-80摄氏度减压千燥，粉碎后加入适量辅料混匀制粒。可以根据需要，制成片剂、胶囊或冲剂，制备片剂和胶囊时，加入的辅 料一般为淀粉、糊精或硬酯酸镁。制备冲剂时，加入的辅料一般为糖或其他 甜味剂。
实施例2
将蒲公英、柴胡、青皮、浙贝母、郁金、瓜蒌、当归和香附洗净晾干， 取蒲公英2000克、柴胡1000克、青皮1000克、浙贝母1000克、郁金1000 克、瓜蒌1500克、当归1000克、香附1000克，青皮、香附炒制，将青皮 550g粉碎，过100H筛各用。其它歩骤同实施例l。
将蒲公英、柴胡、青皮、浙贝母、郁金、瓜蒌、当归和香附洗净晾干。 取蒲公英1200份、柴胡600份、青皮600份、浙贝母600份、郁 金600份、瓜蒌900份、当归600克和香附600克，青皮、香附炒制， 将青皮310g粉碎，过100i:i筛备用；其它歩骤同实施例l。
药效实验
本发明制成的药品，经过动物实验，对乳腺增生大鼠具有显著的治 疗作用，降低雌二醇、孕酮和促黄体生成激素含量，火鼠增生子宫 显著缩小，病理结果提示可明显减少腺泡形成，抑制腺泡上皮增生、 腺泡扩张及分泌物增生，改善导管上皮增生程度；对醋酸引起的小 鼠脏腑疼痛有显著的抑制作用；对棉球引起的大鼠增生性炎症有显 著的抑制作用；对二甲苯引起的小鼠急性炎症亦冇显著的抑制作用； 能够降低病理状态下大鼠血液流变学中血浆比粘度。
在动物实验中，本发明制成的药品为片剂，命名为蒲柴消癖片，对比受试的药物为乳康片，具体实验如下
受试药物蒲柴消癖片，为薄膜衣片，除去薄膜衣后显棕褐色，
每克含生药3. 42克，由吉林伟业科技有限公司提供，批号070504; 乳康片，安泰正大制药有限公司厂生产，批号20060520。上述药 物均灌胃给药，对照组给予同体积(20 ml/kg)水。
试剂苯甲酸雌二醇注射液，上海通用药业股份有限公司，批 号050105;黄体酮注射液，浙江仙琚制药股份有限公司，批号
070502; 二甲苯，武汉有机合成化T.厂，批号891009。
仪器YDA-IV型血液粘度计，北京宏润达科技发展有限公司生
动物昆明种小鼠20士2g，均为雌性，购自长春生物制品研究 所，合格证号SCXK-2002-0001; wistar人鼠150 240g，均为雌
性，吉林大学基础医学院动物实验中心提供，合格证号SCXK-(吉) 2003-0001。
每次实验体重差异小鼠不超过4 g，大鼠不超过30 g。
方法与结果
一 、对乳腺增生模型大鼠的影响
取健康成年未孕雌性大鼠60只，随机均分六组，分别为对照组、 模型組.、阳性对照乳康片组(0.28 g/kg)和蒲柴消癖片组(0.7， 0.35， 0.175g/kg)。除对照组外，其余各组按每天0. 5mg/kg肌肉注 射苯甲酸雌二醇，25天后，改为每天肌肉注射黄体酮0. 5mg/kg，连 续5天。同时各组灌胃给予受试药物，连续给药4周。末次给药24 小时后，用20%乌拉坦麻醉，腹主动脉取血5ml， 2ml向然沉降后， 离心(3000r/min) 5 min，取上层血清用于测定激素含量，3ml血 用枸橼酸钠抗凝，用T测定血液流变学指标，然后颈椎脱臼处死大
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鼠，用游标卡尺测量第二对乳头高度，再经乳头向基底部最大切面 取材，常规固定，石蜡包埋、切片、IIE染色，光镜下观察病理组织 学变化。冉分离子宫，剔除周围脂肪组织，迅速称重。结果见表l、 表2、表3。
表1.蒲柴消癖片对乳腺增生模型大鼠子宫系数和乳头高度的影响
组别动物数齐lj量子宫系数乳头高度
g/《《gtng.Z gmm
对照组10—-0. 865±0. 076"1.816±0. 090"
模型组10——7. 101±4. 2292.000±4. 229
乳康片100.282. 573±1. 608**1.867±1. 108*
柴消癖片100.73.柳±3. 414*1.823±0.丄04"
100.351. 190± 1. 808"1.858±1. 109*
100.1755. 219±丄5丄0丄 887±0. 134
同模型组比较* <0. 05, **P<0. 01. x±S.
表2.蒲柴消^片:对乳腺增生模型大鼠激素水平的影响
组別动物数剂量EzP』
g/kgng/mlil
对照组10—28, 76±17. 838w25. 89 ±14. 859'6. 05 ±1.392*
模型组10—229. 15 ±69. 19340. 85 ±8. 1709. 60 ±3. 746乳康片100. 28165. 67±59. 62"34. 89±i4. 3168. 22±2.685*
蒲柴消癖片100. 7143. 09士39. 803"27. 54+14. 08+6. 09 ±1.195*
100. 35155. 25±81. 1 /32.07±16. 8386. 72±1.365*
100. 175192. 41±79. 80736. 18±14. 9458. 84±3.,793
同模型组比较+p句.05，科P〈0. 01. x±S.
表3.蒲柴消鄉片对大鼠叙液流变学的影响组別
动物数 剂量
全血粘度〔ffPa. s)
血浆比粘度 红细胞ii积
对照组 模型组 乳康片 痛柴消癖片
p、
10 10 10 10 10 10
g/kg
0. 28 0. 7 0. 35 0. 175
—高十且— 27 ±0. 256
83±0. 337 29 + 0. 220 20士0. 359
:m士o. 2M
mPa. s
2. 17丄0. 168" 2. :V1士C). 062 2. 26±0.丄26 2. 20 + 0. 137林 2. 18±0. 203* 2. 28±0. 199
同模型组比较
—低，——
9. 52 ±0. 511
10. 15±1. 089 9. 99±0. 815 9. 26 + 0. 970 9. 39±0. 416
—— —9.39±0. 50!— 一___—
氺P〈0.05，杉KO.Ol 结果表明，大鼠肌肉注射苯屮酸雌二醇和黄体酮致大鼠乳腺增 生.&,P、 LH含量较正常对照组明显升髙，肉服观察可见，大鼠乳 头红肿或增大，表明大鼠乳腺增生模型成立；蒲柴消癖片0.7、 0. 35g/kg组和乳康片0. 28g/kg组均能显著降低P、 Lll含量；显 苦降低大鼠乳头高度和减小子宫系数；蒲柴消癖片0.7、 0.35g/kg 组显著降低血浆比粘皮，对全血粘皮和红细胞压枳虽有降低趋势， 但无统计学意义。
病理结果表明，对照组人鼠的乳腺均末发现有乳腺增生症状， 模型组大鼠的乳腺小叶明显增生，导管管腔及腺泡扩张明显，腺泡 增多，腺腔和导管扩张并冇分泌物，蒲柴消癖片高剂量组与乳康片 组n」-明显减少腺泡形成，抑制腺泡上皮增生、腺泡扩张及分泌物增 牛.对乳腺增牛较中、低剂量组史有效。 —、对大鼠棉球肉芽肿的影响
取大鼠5 0只，随机分成五组，分别为对照组、阳性对照乳康片 组(0.28 g/kg)和蒲柴消癖片组(0.7、 0.35、 0.175 g/kg)。乙 醚麻醉大鼠，双侧腋窝消毒后分別剪开lcm小口 ，双侧各植入一 50IUK 灭ll棉球(高压灭菌，各加入氮苄f 霉紊10mg/ml， 5(TC烘箱烘干)， 各组大鼠于术前3天至术后7入每天给药L次，共计10次，末次 给药后1小时(术后7天)断头处死大鼠，切开原切U ，将棉球与
4(1. 7土4. 029 43. 1 ±3. 695 42.9±4. 0丄2
40. 2±2. 700
41. 5±2. 506 41. 0±2. 404增生组织一同取出，7(TC干燥，精确称重，称得重量减去棉球重量 即为肉芽组织增生程度，结果见表2。表4.蒲柴消癖片对，:鼠慢性肉芽组织增生的影响组别动物数齐廿量棉球肉芽千重
pg/kgg
对照组10——0. 297±0. 077
乳康片100. 280. 219±0. 044*
蒲柴消癖片100. 70. 209±0. 046"
100. 350. 230±0. 050*
100. 1750. 219±0. 086*
同对照组比车交氺氺p〈0.01*P<0. 05. x±S
结果表明，蒲柴消癖片0. 7、0.35、0. 175g/kg及乳康片0. 28g/kg
对大鼠棉球肿肉芽组织增生冇明显抑制作用，蒲柴消癖片0.7g/kg
组作用最强。
三、对二 rji苯引起小鼠耳肿胀的影响
取20g±2g小鼠50只，随机分成5组，分别为对照组(蒸馏水)、 阳性对照药乳康片组(0. 4g/kg )和蒲柴消癖片组(1 、 0.5、 0.25 g/kg)。按所不剂量灌胃给药，每天1次，连续8天，对照组给予等 体积蒸馏水。末次给药后1小时于鼠右耳涂抹二甲苯0. lml/只，涂 后4h处死小鼠，沿耳廓基线用直经为9mm的锋利打孔器在相同部位 打下双耳片，分别称重，计算其差值作为肿胀度。结果见表5。
表5蒲柴消癖片对二甲苯引起的
鼠耳廓肿胀程度的影响
组别
动物数
剂
耳廓肿胀程度
门
g/kg
mg
对照组 乳康片 蒲柴消癖片
10 10 10
0. 4
1
21. 1±5. 80 16. 0±4. 37* 14. 6±4. 06*
120. 5
0. 25
16. 4±3. 47
17. 6±3. 95
同对照组比较木P〈0. 05
结果表明乳康片0. 4g/kg组和蒲柴消癖片1、 0.5g/kg组对二
甲苯引起的
小
臼 眠
耳肿胀具有明显抑制作用，与对照组比较具有显著
性差
四、对醋酸引起
/卜
臼 眠
扭体反应的影响
取小鼠50只，随机均分五组，分别为对照组(蒸馏水)、阳性 对照药乳康片组(0.4g/kg)和蒲柴消癖片组(1、 0.5、 0.25g/kg)。
给药组 末次给药后lh各组
鼠每天灌胃给药一《
续给药8天，
药前饥饿15 h，
6f1
肌
腹腔注射0. 8%冰醋酸0. 2ml/只，记录注射后
5分钟 15分钟内
/i、
臼 眠
扭体次数，结果见表6
表6.蒲柴消癖片对醋酸引起小鼠疼痛反应的影响
々n p 11
动物数
扭体次数
乳康片 蒲柴消癖片
10 10 10 10 10
0. 4
1
0. 5
0. 25
17. 7±4. 762 13. 2±4. 022*
12. 6±4. 326*
13. 0±4. 595*
14. 1±4. 483
次
k
g
I 、
训同对照组比较* <0. 05 结果表明，乳康片0. 4g/kg和蒲柴消癖片1、 0.5g/kg对醋酸 引起的小鼠扭体反应有明显的抑希ij作用。
权利要求
1、一种治疗急慢性乳腺增生的中药，其特征在于由如下重量份数的中药材组成，蒲公英4～20份、柴胡2～10份、炒青皮2～10份、浙贝母2～10份、郁金2～10份、瓜蒌3～15份、当归2～10份、炒香附2～10份。
2、 根据权利要求1所述的治疗急慢性乳腺增生的中药，其特征在于 由如下重量份数的中药材组成，蒲公英12份、柴胡6份、炒青皮6份、 浙贝母6份、郁金6份、瓜蒌9份、当归6份、炒香附6份。
3、 一种权利要求1所述的治疗急慢性乳腺增生的中药的制备方法，其特 征是包括以下步骤a、 备料按重量份数取蒲公英4 20份、柴胡2 10份、炒青皮 2 10份、浙贝母2 10份、郁金2 10份、瓜蒌3 15份、当 归2 10份、炒香附2 10份，前述各种药材洗净晾干后，将青皮、香 附炒制，将青皮的一半左右粉碎，过100目筛备用；b、 乙醇提取将柴胡、浙贝母、当归加入6-10倍重量、浓度40-90% 的乙醇冋流提取两次，然后滤过，将滤液冋收乙醇并浓缩至60摄氏度时相对密度1.10-1.40的浸膏；C、水提取将磨粉剩下的一半青皮、蒲公英、瓜蒌、郁金、香附，加水煎煮三次，每次加水量为原料重量的6-12倍，每次煎煮l-4小吋，然后 滤过，将滤液浓縮至60摄氏度时相对密度1.10-1.40的浸膏；d、混合干燥将步骤b和歩骤c屮所得两种浸膏与青皮细粉混匀，于50-80摄氏度减压干燥，粉碎后加入适量辅料混匀制粒，加入适量干淀粉及润滑剂， 混匀，得本发明中药。
全文摘要
一种治疗急慢性乳腺增生的中药及制备方法，由如下重量份数比例的原料组成，蒲公英4～20份、柴胡2～10份、炒青皮2～10份、浙贝母2～10份、郁金2～10份、瓜蒌3～15份、当归2～10份、炒香附2～10份。乙醇柴胡、浙贝母、当归并浓缩成浸膏；水提蒲公英、部分青皮、瓜蒌、郁金、香附，并缩至成浸膏；混合所得两种浸膏再与部分磨成细粉的青皮混匀，减压干燥，粉碎后加入适量辅料混匀制粒，加入适量干淀粉及润滑剂，混匀，得本发明中药。本发明用于治疗急慢性乳腺增生疾病的中药制剂对雌激素减少及内分泌失调引起的乳腺增生均有明显的抑制或治疗作用，同时还具有明显的镇痛、抗炎作用。
文档编号A61K36/9066GK101664533SQ200810051138
公开日2010年3月10日 申请日期2008年9月4日 优先权日2008年9月4日
发明者岳雪玲, 康亚娟, 凌 李, 冰 白, 臧育增, 娜 隋, 爽 高, 陆 高, 高红梅 申请人:李艳华