专利名称：中药提取物的防潮方法及得到的中药固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种防潮方法，特别是涉及一种用于中药提取物的防潮方法及由该方法得到的中药固体制剂。
背景技术：
I、吸湿性对中药制剂的影响中药浸膏制剂和全粉末制剂之所以易吸湿是因为其中含有大量的吸湿性成分如蛋白质、多糖、淀粉、黏液质、鞣质等组分，此类组分中含有大量的羟基、氨基等极性基团，易与水分子中的极性羟基结合，极易吸湿，且此类组分结合水的能力较强，进一步加剧了中药浸膏粉体的吸湿性。中药浸膏粉体的吸湿过程主要分为三步骤，首先是微粒通过表面或毛细管吸收水分，然后微粒中易溶性成分溶出形成水合物，当吸收的水分足够多时粉体表面发生溶解，粉体间形成液体桥从而导致黏连。中药提取物粉末吸湿性对制剂有重要影响，一方面，中药提取物的浸膏粉或药物粉末作为粉体必然会具有粉体的一般性质诸如，流动性、可压性、粘性、吸湿性等物理特性。中药粉末之间通过机械缠绕、立体效应、静电引力、游离液体、固体桥等作用下相互黏结，使其流动性降低，影响分装。另一方面，吸湿性强的提取物粉末，因吸湿而引起制剂潮解、液化、并且容易滋生霉菌甚至还会引起一些物质的晶型改变，影响中药的有效性及安全性。所以如何改善中药粉末吸湿性也是中药制剂的一个重要方面。2、目前常用的防潮方法及存在的问题(I)优化提取工艺，除去易吸湿性的无用成分既可达到减少服用量的目的，又可以减小浸膏的吸湿性。近年来常用的分离和精制方法有水提醇沉法、大孔树脂吸附法、膜滤法、絮凝沉淀法等。采用前处理工艺除去吸湿性成分并不具有普遍的适用性。采用先进技术除去所谓的无效成分时，往往可能有大量的活性成分流失，从而造成制得的制剂疗效不佳。(2)应用辅料对中药提取物进行表面改性添加一定辅料与中药粉末混合制备，减小制剂总吸湿量。辅料的添加方法有直接与药物粉末物理混合法、辅料包覆提取物法、喷雾微囊化法等。添加辅料的方法操作简便，易于控制，是目前应用最广泛的改善吸湿性的方法。抗湿的效果取决于添加的辅料的种类及比例。(3)薄膜包衣技术在制剂表面形成一层隔离膜，阻止水分进入而达到防止中药固体制剂吸潮的目的。成膜材料的选择要兼顾防潮与成膜的性能，且不应影响药物的释出。(4)干燥制粒方法选择不同的干燥和制粒方法，所得微粒的吸湿性及流动性均不同。喷雾干燥法制备的微粒流动性好，不易结块。选择适宜的防潮方法，使之很好的适应中药提取物的特殊性质，具有可以促进中药制剂的发展。3、添加辅料防潮的原理中药固体制剂是否容易吸湿，取决于其临界相对湿度(critical relativehumidity, CRH)的大小。吸湿速度公式为
dff/dt=KA (PA - P) (I)式(I)中，W为吸收水分的固体制剂重量；t为时间；dW/dt为吸湿速度；K为吸湿速度常数;A为固体制剂表面积；PA为大气中水蒸气压；P为制剂中亲水性成分吸水所形成的饱和溶液的蒸气压。若PA > P则发生吸湿，若PA < P则发生干燥，PA=P则达吸湿平衡，吸湿速度为零，此时PA所对应的大气相对湿度，称为该固体制剂的临界相对湿度。不同的亲水性药物各有其相应的CRH值，故可用CRH值作为吸湿性大小的指标，即CRH值越大，越不易吸湿，CRH值越小，越易吸湿。根据Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关，即crhab=crha X CRHB (2)式(2)中，CRHAB, CRHA和CRHB分别表示A与B物质的混合物、A物质和B物质的临界相对湿度)。从公式(2)可以看出，如果在易吸湿的中药原料中加入不易吸湿的辅料，可减少制剂的总吸湿量，降低吸湿程度。常用的改善吸湿性的辅料有微晶纤维素、淀粉、糊精、乳糖、碳酸氢钙、硫酸钙、甘露醇、微粉硅胶、3 -环糊精、乙基纤维素、二氧化硅等。据文献报道，目前以微粉硅胶、微晶纤维素、￠-环糊精的吸湿作用最好。有人考察了微粉硅胶、￠-环糊精、可溶性淀粉、硬脂酸镁、明胶5种辅料对喷雾干燥微粒吸湿性和流动性的影响，发现以加入3%微粉硅胶和7%3 -环糊精为最佳配方(李智，韩静，岑琴，等.喷雾干燥法改善中药浸膏吸湿性的研究[J].中国药房，2007，18(27) :2114-2116)。然而微粉硅胶和P _环糊精总用量为10%，其用量较大，并且该方法所得制剂的防潮效果有待提高，不能满足中药制剂尤其是颗粒制剂的 防潮要求。申请号为CN200710094125.
公开日为2009年4月01日的专利申请公开一种中药提取物防潮方法，防潮辅料为丙烯酸树脂类、纤维素类或其混合物，中药提取物与防潮辅料的重量比为1:9-9: I。但是这些防潮辅料都存在着用量较大，单位重量辅料防潮效率低的缺点，如丙烯酸树脂类、纤维素类防潮辅料的用量至少是10%。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种辅料用量少，防潮效果佳的中药提取物的防潮方法。为达上述目的，本发明一种中药提取物的防潮方法，包括以下步骤( I)将中药提取物溶解或混悬于分散剂中，配制成中药提取物溶液或混悬液，中药提取物溶液或混悬液的浓度为5 300mg/ml ；(2)称取防潮辅料，其中防潮辅料占中药提取物重量的3% 20%，将防潮辅料溶解在分散剂中，配制成防潮辅料溶液；(3)将步骤(I)的中药提取物溶液或混悬液和步骤(2)的防潮辅料溶液混合均匀，干燥除去分散剂，得到可防潮的中药提取物原料药；其中，步骤(I)和步骤(2)中所述的溶剂为水或者是乙醇和水任意比例的混合溶液；所述防潮辅料为亮氨酸。进一步优选地，所述步骤(2)中防潮辅料占中药提取物重量的5%_10%。所述步骤(I)中中药提取物溶液或混悬液的浓度为20_100mg/ml。本发明的防潮方法，其中干燥方法为本领域常规方法，优选所述干燥的方法为挥发、减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。本发明的防潮方法，其中所述中药提取物为可以是任意的中药提取物，如中药单味或复方提取物，或有效部位。对于中药的种类不限，如人参叶、儿茶、九香虫、山麦冬、川木通、川牛膝、广藿香、马齿苋、木瓜、木香、太子参、车前子、牛黄、牛膝、乌梅、水牛角浓缩粉、甘松、石斛、龙眼肉、玄明粉、百部、当归、红花、红苗、麦冬、赤石脂、芥子、两面针、附子、苦楝皮、松花粉、刺五加、明党参、知母、金银花、狗脊、闹羊花、茵陈、茯苓、枸杞子、莲子心、莲房、凌霄花、浮萍、桑白皮、黄芩、黄芪、黄柏、野菊花、旋覆花、麻黄、鹿衔草、断血流、密蒙花、款冬花、紫苑、蒲公英、蒲黄、槐花、满山红、藁本、藕节、灵芝、白芍、三七、荨麻、云芝、灰树花、猴头菇、金针菇、银杏叶、桑叶、银耳、越橘、益母草、连翘、板蓝根、赤芍、虫草、仙人掌、大黄、麦芽、黄精、丹参或地黄等。上述这些中药提取物均可从普通中药材商店购买得到，其规格符合国家中药材提取物标准即可，也可按本领域常规制备方法制备得到。本发明还涉及由上述防潮方法得到的中药提取物原料药按照中药固体制剂常规的制备方法制备得到的中药固体制剂。例如散剂、颗粒剂、干粉吸入剂、片剂、胶囊剂、丸剂等剂型，特别适用于中药配方颗粒制剂。该中药固体制剂含有中药提取物和防潮辅料，其中防潮辅料占中药提取物重量的3% 20%，所述防潮辅料为亮氨酸。本发明通过采用溶剂法对中药提取物进行防潮处理，降低中药提取物的吸湿性，相对于现有技术具有以下优点I将防潮辅料亮氨酸覆盖在中药提取物表面，降低了中药提取物与水分的接触，可以达到防潮的目的。2能有效保护微粒在一定湿度下放置保持完整的微粒形态及热力学性质不发生明
显变化。3売氣酸的用量低,加入3%即可有效,载药量显者提闻，最闻可达到95%左右。因此处方量减小明显，降低了服药量。4亮氨酸的添加可提高微粒制备的产率，同时改善制备的微粒的流动性和分散性，方便制剂的制备和提闻制剂质量。5亮氨酸为美国公认安全使用物质，同时亮氨酸为人体所必需氨基酸，可对人体起到补充营养作用。下面结合附图对本发明的中药提取物的防潮方法作进一步说明。
图Ia至图Id双黄连微粒吸湿前形态SEM照片(图Ia :空白双黄连，图Ib :加入3%微粉硅胶和7%0 -环糊精，图Ic :加入10%亮氨酸，图Id :加入20%亮氨酸)；图2双黄连各样品在RH10% 90%下水吸附和解吸附的吸湿百分率变化曲线；图3a至图3f双黄连各配方样品经历RH10_90%水吸附及解吸附后的状态SEM照片(图3a :空白双黄连，图3b :加入3%微粉硅胶和7%P -环糊精，图3c :加入3%亮氨酸，图3d :加入5%亮氨酸，图3e :加入10%亮氨酸，图3f :加入20%亮氨酸)；图4a至图4f双黄连各样品在RH75%下放置48h后的电镜照片(图4a :空白双黄连图4b :加入3%微粉硅胶和7% 3 -环糊精图4c :加入3%亮氨酸图4d :加入5%亮氨酸图4e 加入10%亮氨酸图4f :加入20%亮氨酸)；
图5a至图5f双黄连各样品在RH75%下放置48h后的DSC曲线(图5a :空白双黄连图5b :加入3%微粉硅胶和7% 3 -环糊精图5c :加入3%亮氨酸图5d :加入5%亮氨酸图5e 加入10%亮氨酸图5f :加入20%亮氨酸)；图6双黄连微粒的可吸入性测试结果；图7a至图7b桑叶样品吸湿百分率及吸湿速度曲线(图7a:桑叶样品在RH10_90%水吸附-解吸附曲线图7b:桑叶样品在恒定湿度 RH75%下吸湿速度曲线)；图8a至图8f桑叶样品经历RH10_90%水吸附解吸附前后和在RH75%下放置70h前后的形态对比SEM照片(图8a:桑叶空白组试验前图8b:加入10%亮氨酸组试验前图8c:桑叶空白组经历RH10-90%水吸附及解吸附后图8d:加入10%亮氨酸组经历RH10-90%水吸附及解吸附后图8e:桑叶空白组RH75%下放置70h后图8f :加入10%亮氨酸组RH75%下放置70h后)；图9a至图9b桑叶样品在RH75%下放置70h前后DSC曲线(图9a:桑叶空白组图9b:加入10%亮氨酸组)；图IOa至图IOb灵芝多糖样品吸湿百分率及吸湿速度曲线(图IOa:灵芝多糖样品在RH10-90%水吸附-解吸附曲线图IOb:灵芝多糖样品在恒定湿度RH75%下吸湿速度曲线)；图Ila至图Ilf灵芝多糖样品经历RH10-90%水吸附解吸附前后和在RH75%下放置70h前后的形态对比SEM照片(图Ila:灵芝多糖空白组试验前，图Ilb:加入10%亮氨酸组试验前，图lie:灵芝多糖空白组经历RH10-90%水吸附及解吸附后，图Ild:加入10%亮氨酸组经历RH10-90%水吸附及解吸附后，图lie:灵芝多糖空白组RH75%下放置70h后，图Ilf :加入10%亮氨酸组RH75%下放置70h后)；图12a至图12b灵芝多糖样品经历RH10-90%水吸附解吸附前后的DSC曲线(图12a:灵芝多糖空白组图12b:加入10%亮氨酸组)。
具体实施例方式以下是实施例及其试验数据等，但本发明的内容并不局限于这些实施例的范围。实施例I亮氨酸对产率及流动性的影响根据《部颁标准》WS3-B-2104-96，Z11_38页《双黄连注射液》项下所述制法制备双黄连提取物，分别精密称定此提取物2g四份，各置于70ml容量瓶，分别用水超声溶解得到双黄连提取物溶液。各精密称取亮氨酸0. 06g、0. lg、0. 2g、0. 4g，分别溶于约IOml水中，分别配成不同浓度的亮氨酸水溶液。将各浓度亮氨酸水溶液分别加入到上述四份双黄连提取物水溶液中，超声处理使其混匀，后定容至IOOml，备用。将含有双黄连提取物和不同浓度的亮氨酸水溶液在如下条件下进行喷雾干燥进口温度10(TC，雾化气流量4701/h，进料速度10% (3.75ml/min)。喷雾干燥后的微粒置于五氧化二磷干燥器中贮存48h以上待用。微粒的形态如SEM图Ia至图Id所示。喷雾干燥过程中的挂壁现象(药物微粒粘在旋风分离器上的情况)及喷后产率如下表I所示。发现不加辅料的空白组产率较低，微粒易粘附到分离器壁上，加入3%微粉硅胶和7%0_环糊精，以及不同重量比的亮氨酸后挂壁现象明显改善，产率提高，其中亮氨酸的效果更好。随着加入亮氨酸的比例提高，产率也有提高，但投入比例5% 20%之间产率差别不大。另外，加入亮氨酸后可显著改善微粒流动性，粉末细腻易分散。以上结果说明，加入改善吸湿性的辅料可以提高产率，尤其是加入亮氨酸，其用量在5% 20%可以明显提高产率和流动性。表I双黄连微粒的制备处方及产率
权利要求
1.一种中药提取物的防潮方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)将中药提取物溶解或混悬于分散剂中，配制成中药提取物溶液或混悬液，中药提取物溶液或混悬液的浓度为5 300mg/ml ； (2)称取防潮辅料，其中防潮辅料占中药提取物重量的3% 20%，将防潮辅料溶解在分散剂中，配制成防潮辅料溶液； (3 )将步骤(I)的中药提取物溶液或混悬液和步骤(2 )的防潮辅料溶液混合均匀，干燥除去分散剂，得到中药提取物原料药； 其中，步骤(I)和步骤(2)中所述的分散剂为水或者是乙醇和水任意比例的混合溶液；所述防潮辅料为亮氨酸。
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中防潮辅料占中药提取物重量的 5%-10%。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述步骤(I)中中药提取物溶液或混悬液的浓度为20-100mg/ml。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述干燥的方法为挥发、减压干燥、喷雾干燥或冷冻干燥。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于所述中药提取物为中药单味或复方提取物，或有效部位。
6.一种中药固体制剂，将权利要求1-6任一项所述的方法得到的中药提取物原料药按照中药固体制剂常规的制备方法制备得到。
7.根据权利要求6所述的中药固体制剂，其特征在于含有中药提取物和防潮辅料，其中防潮辅料占中药提取物重量的3% 20%，所述防潮辅料为亮氨酸。
全文摘要
本发明涉及一种中药提取物的防潮方法，包括以下步骤(1)将中药提取物溶解或混悬于分散剂中，配制成中药提取物溶液或混悬液，中药提取物溶液或混悬液的浓度为5～300mg/ml；(2)称取防潮辅料，其中防潮辅料占中药提取物重量的3%～20％，将防潮辅料溶解在分散剂中，配制成防潮辅料溶液；(3)将步骤(1)的中药提取物溶液或混悬液和步骤(2)的防潮辅料溶液混合均匀，干燥除去分散剂，得到中药提取物原料药；其中步骤(1)和步骤(2)中所述分散剂为水或乙醇和水任意比例的混合溶液；所述防潮辅料为亮氨酸。本发明方法亮氨酸用量低，防潮效果显著，可提高微粒制备的产率，同时改善制备的微粒的流动性和分散性，方法简单且可使所得制剂质量提高。
文档编号A61K47/18GK102743758SQ20121026518
公开日2012年10月24日 申请日期2012年7月27日 优先权日2012年7月27日
发明者刘春雨, 常跃兴, 廖永红, 权丽辉, 杨晶晶 申请人:中国医学科学院药用植物研究所