专利名称：一种用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种鼻腔给药制剂，特别涉及一种将中药注射液醒脑静改变成鼻腔给药创新制剂，具体讲是一种清热解，凉血活血，开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药体系，该体系可以制备鼻喷剂和滴鼻剂，属于医药生产技术领域。
背景技术：
中药注射液的安全性问题一直困扰着中医药行业，中医临床治疗的理论体系与西医理论体系不同，用药方法和临床治疗指导不同，造成对中药很难明确药效物质基础，中药用药君臣佐，形成中药出现药味多，成分复杂，有些成分溶解度小，或者经过灭菌后放置一段时间，药液出现变色，浑浊和沉淀。为了增加药物的溶解度，醒脑静注射液中加入了吐温-80，吐温-80是一种非离子表面活性剂，在用于血管给药时出现明显的溶血现象，肌肉注射时出现注射部位明显的胀痛。所以临床应用风险自然也就增加。解决这些问题，除了加强中药注射液本身的物质成分的研究和标准制定，以及有关物质的限定检查外，还有值得鼓励的就是开发新型的给药制剂技术，有些中药注射剂可以通过改变给药途径，达到同样的治疗效果，而且避免注射液过敏性风险。醒脑静注射主要是开窍醒脑，可以考虑通过鼻途径脑靶向的给药方式来替代醒脑静注射液，同样达到治疗效果。鼻腔给药系统，是指通过鼻粘膜吸收而发挥全身作用，鼻腔具有丰富的粘膜表面积，粘膜下丰富的毛细血管丛，鼻腔内含有大量的嗅窦和嗅神经，都是进入脑靶向的重要途径，因此，鼻腔给药是脑靶向治疗药物最佳选择和途径。鼻腔给药对药物和给药系统的要求必须到达I、药物对鼻粘膜无刺激性，2、药物给药系统对鼻粘膜具有生物黏附性，防止鼻粘膜纤毛往外排泄，3、一次给药体积不宜过大，4、起效的快速性，5、在体系中必须考虑促渗透剂和渗透压调节剂。本发明选择的药物是已经上市的醒脑静注射液，原料药材组分和用量按照《中华人民共和国卫生部药品标准》，但是本发明将该组分按照鼻腔给药技术要求进行了提取分离浓缩，将有效成分大大提高，体积缩小，并且根据进行了有效成分的处方比例和制剂体系的研究发明，使其适合鼻腔给药，达到同样醒脑静注射液的治疗效果。有关醒脑静制剂的相关专利许多，专利CN102526619A涉及了醒脑静鼻腔给药制剂，该专利陈述了按照已公开的上市的注射液制造过程获得4味中药提取液，加入促渗透剂和防腐剂以及渗透压调节剂组成鼻腔喷剂，该制剂中的冰片和麝香酮成分如不经过适当包合处理会产生对鼻粘膜有刺激性，引起流鼻弟和打喷嚏，该制剂没有生物黏附性，鼻纤毛会将药物往外排出。同时，制剂的单次给药的有效剂量非常少，难以保证有效药量浓度。专利CN1785415A涉及制备注射液时发明了三种新剂型，纳米微乳剂，亚纳米微乳剂，脂质体剂型，在此专利中所制备的乳剂不适合鼻腔给药微乳剂体系，不适合鼻腔给药体积要求。专利CN102526602A涉及一种醒脑静自乳化软胶囊的制备，该乳化体系同样是适合口服给药而不是适合鼻腔强给药。中草药Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷第 3 期 2012 年 3 月《醒脑静中环烯醚萜苷类有效成分鼻腔吸收研究》，该文章主要研究醒脑静处方中桅子中的二个分离纯化物质桅子苷和京尼平龙胆双糖苷成分的鼻粘膜的释放行为。对于通过鼻腔给药的一些技术研究还是鲜有报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂，该鼻腔给药制剂能够将有效成分的效力大大提高，体积缩小，适合鼻腔给药。该醒脑静鼻腔给药体系组成为(1)药物组合物由麝香酮提取液80_90mL，天然冰片O. 33g，桅子苷提取物0.6-0. 8g，郁金姜黄素提取物O. 24-0. 26g，郁金挥发油O. 01-0. 02mL ；(2)助溶剂:吐温-80或I. 2丙二醇，含量为I. 6-2. 0% (L/L);⑶促渗透剂0-环糊精(0_^)，Y-环糊精(Y-⑶)及其衍生物羟丙基α环糊精(HP- a -⑶)，羟丙基β环糊精(ΗΡ-β-⑶)，羟丙基Y环糊精(HP-Y-⑶)，其用量为3. 5-5% (W/L);⑷防腐剂尼泊金乙酯或山梨酸钾，用量O. 01 (W/L) ;(5)溶剂蒸馏水或注射用水，含量为余量；磷酸缓冲液其加入量为将液体PH调节至6. 0-7. O ；
麝香酮提取液采用二次蒸馏法，第I次蒸馏7. 5g加蒸馏水lOOOmL，收集蒸馏液300mL后停止蒸馏；第2次蒸馏第I次蒸馏液300mL中，加蒸馏水IOOmL，再进水蒸气蒸馏，收集蒸懼液250mL ；
桅子苷提取物30g桅子粉碎成40目，加药材重量8倍的乙醇，70%乙醇回流提取二次，每次2小时，收集提取液，回收乙醇,流浸膏的相对密度为I. 05，加5倍水进行水沉，上清液进行浓缩，干燥，最后得桅子醇提物2-3g ；
郁金挥发油提取制备30g郁金粉碎成40目，加8倍蒸馏水按照水蒸馏法蒸馏10小时，最后收集蒸馏液l_2mL，备用，郁金姜黄素提取物制备经过蒸馏后的郁金药渣烘干后，加药渣干重10倍量的70%乙醇，回流提取6小时，回收乙醇，流浸膏干燥，干燥物再加10倍90%乙醇，回流提取2小时，回收乙醇后干燥，得郁金姜黄素提物O. 5-lg。该体系可以制成鼻喷剂和滴鼻剂。所述的促渗透剂为羟丙基β环糊精HP- β -⑶。本发明的另一个目的是提供一种制备用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂的方法，包括如下步骤
称取天然冰片O. 33g，用1，2-丙二醇或吐温-80 I. 6mL溶解，加入山梨酸钾或尼泊金乙酯O. Olg进行溶解，过滤，滤液加入麝香2次蒸馏液80mL，依次加入郁金挥发油lmL，促渗透剂3. 5g，进行搅拌，搅拌速度1000转/小时，搅拌O. 5小时后，加入桅子提取物O. 6g,郁金姜黄素提取物O. 20g，搅拌2小时，过滤，用磷酸缓冲液调节pH至6. 0-7. 0，最后蒸馏水或注射用水制备成IOOmL制剂。本发明醒脑静鼻腔给药体系所涉及药物浓度IOOmL中麝香酮O. 080-0. 1200mg.ml/1 天然右旋龙脑O. 80-1. OOmg. ml/1桅子苷O. 80-1. 50mg. ml/1郁金姜黄素
O.080-0. 120mg. mL 1。本发明本发明所涉及醒脑静鼻腔给药制剂包含有鼻喷剂和滴鼻剂，具体包括每喷100-200uL，或每滴，含有药物包括麝香酮O. 0080-0. 0120mg,右旋龙脑
O.080-0. IOOmg,桅子苷 O. 080-0. 150mg,郁金姜黄素 O. 008-0. 012mg。
本发明的有益效果通过对醉酒神智不清所致的20例观察，对照组10人采取常规的醒酒治疗(葡萄糖+纳洛酮)+鼻喷生理盐水；试验组10人在常规醒酒治疗的同时，增加本发明“醒脑静鼻喷剂”每隔I小时喷一次，一共喷3次，结果试验组的醒酒时间比对照组醒酒时间平均缩短3±0. 5小时，证明本发明醒脑鼻喷剂能够将有效成分的效力大大提高，体积缩小，达到快速醒脑的作用，适合鼻腔给药。
具体实施例方式下面通过实例对本发明做进一步详细说明，这些实例仅用来说明本发明，并不限制本发明的范围。实施例I
本发明所涉及醒脑静鼻腔给药制剂中药提取物制备方法
1、麝香酮二蒸馏液制备
第I次蒸馏7. 5g加蒸馏水IOOOmL,收集蒸馏液300mL后停止蒸馏；第2次蒸馏第I次蒸馏液300mL中，加蒸馏水lOOmL，再进水蒸气蒸馏，收集蒸馏液250mL (其中含有麝香酮浓度 0. 080-0. 1200mg. mL-1)
2、郁金挥发油提取制备
30g郁金粉碎成40目，加8倍蒸馏水浸泡24小时，按照水蒸馏法蒸馏10小时，最后收集蒸馏液l_2mL，备用
3、郁金姜黄素提取物制备
经过蒸馏后的郁金药渣烘干后，加药渣干重10倍量的70%乙醇，回流提取6小时，回收乙醇，流浸膏干燥，干燥物再加10倍90%乙醇，回流提取2小时，回收乙醇后干燥，得郁金醇提物约 O. 5-lg (含有姜黄素 O. 800-0. 120mg. mL—1)。4、桅子苷提取物的制备
30g桅子粉碎，40目，加药材重量8倍，70%乙醇回流提取二次，每次2小时，收集提取液，回收乙醇，流浸膏的相对密度I. 05加5水进行水沉，上清液进行浓缩，干燥，最后的桅子醇提物2-3g (含桅子苷0. 80-1. 50mg. mL—1)。实施例2
IOOmL制剂处方组成I __
组成_齐量_有效物质含量_
麝香蒸馏液_80M1_麝香酮 0. 080-0. 1200mg. mL-l
天然冰片_O- 33g_右旋龙脑O. 80-1. OOmg. mL-l_
梔子醇苷提取物_O- 60_梔子苷O. 80-1. 50mg. mL-l_
有β金挥发油_O- 5mL__
郁金姜黄素提取物 0. 15g姜黄素0. 080-0. 120mg. mL-l
1-2 丙二醇_I. 6mL__
HP-g-CD3. 5g一
山梨酸钾_O. Olg__
蒸馆水I补足至IOOmL
制剂处方组成2___
组成_剂量有效物质含量_
麝香蒸馏液_90mL 麝香酮 0. 080-0. 1200mg. mL-l_
天然冰片_O- 33g右旋龙脑O. 80-1. OOmg. mL-l_
权利要求
1.一种用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂，其特征在于该醒脑静鼻腔给药体系组成为⑴药物组合物由麝香酮提取液80-90mL，天然冰片O. 33g，桅子苷提取物O. 6-0. 8g，郁金姜黄素提取物O. 24-0. 26g，郁金挥发油O. 01-0. 02mL ；(2)助溶剂:吐温-80或I. 2丙二醇，含量为1.6-2.0% (L/L);⑶促渗透剂α-环糊精(α-⑶)，γ-环糊精(Y-⑶)及其衍生物羟丙基α环糊精(HP- a -⑶)，羟丙基β环糊精(ΗΡ-β-⑶)，羟丙基Y环糊精(HP-Y-⑶)，其用量为3.5-5% (W/L);⑷防腐剂尼泊金乙酯或山梨酸钾，用量O.01 (W/L) ;(5)溶剂蒸馏水或注射用水，含量为余量；磷酸缓冲液其加入量为将液体pH调节至6. 0-7. O ； 麝香酮提取液采用二次蒸馏法，第I次蒸馏7. 5g加蒸馏水lOOOmL，收集蒸馏液300mL后停止蒸馏；第2次蒸馏第I次蒸馏液300mL中，加蒸馏水IOOmL，再进水蒸气蒸馏，收集蒸懼液250mL ； 桅子苷提取物30g桅子粉碎成40目，加药材重量8倍的70%乙醇，70%乙醇回流提取二次，每次2小时，收集提取液，回收乙醇，使流浸膏的相对密度为I. 05，再加5倍水进行水沉，上清液进行浓缩，干燥，最后得桅子醇提物2-3g ； 郁金挥发油提取制备30g郁金粉碎成40目，加郁金重量8倍的蒸馏水按照水蒸馏法蒸馏10小时，最后收集蒸馏液l_2mL，备用，郁金姜黄素提取物制备经过蒸馏后的郁金药渣烘干后，加药渣干重10倍量的70%乙醇，回流提取6小时，回收乙醇，流浸膏干燥，干燥物再加10倍90%乙醇，回流提取2小时，回收乙醇后干燥，得郁金姜黄素提物O. 5-lg。
2.根据权利要求I所述的一种用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂，其特征在于该体系可以制成鼻喷剂和滴鼻剂。
3.根据权利要求I所述的一种用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂，其特征在于所述的促渗透剂为HP-β-⑶。
4.根据权利要求I所述的一种用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂，其特征在于所述的醒脑静鼻腔给药体系所涉及药物浓度麝香酮O. 080-0. 1200mg. mL—1，天然右旋龙脑 O. 80-1. OOmg. mL \ 振子昔 O. 80-1. 50mg. mL \ 郁金姜黄素 O. 080-0. 120mg. mL 1。
5.根据权利要求I所述的一种用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂，其特征在于所述的醒脑静鼻腔给药制剂具体包括每喷100-200UL，或每滴，含有药物麝香酮 O. 0080-0. 0120mg，右旋龙脑 O. 080-0. IOOmg,桅子苷 0. 080-0. 150mg，郁金姜黄素0.008—0. 012mgo
6.一种用于制备权利要求I所述的用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂的方法，其特征在于包括如下步骤 称取天然冰片0. 33g，用1，2-丙二醇或吐温-80 I. 6mL溶解，加入山梨酸钾或尼泊金乙酯0. Olg进行溶解，过滤，滤液加入麝香2次蒸馏液80mL，依次加入郁金挥发油lmL，促渗透剂3. 5g，进行搅拌，搅拌速度1000转/小时，搅拌0. 5小时后，加入桅子提取物0. 6g,郁金姜黄素提取物0. 20g，搅拌2小时，过滤，用磷酸缓冲液调节pH至6. 0-7. 0，最后蒸馏水或注射用水制备成IOOmL制剂。
全文摘要
本发明涉及一种用于开窍醒脑中药醒脑静鼻腔给药制剂及其制备方法，属于鼻腔给药制剂生产技术领域，该制剂由麝香酮提取液，天然冰片，栀子苷提取物，郁金姜黄素提取物，郁金挥发油；助溶剂吐温-80或1.2丙二醇；促渗透剂环糊精类；防腐剂尼泊金乙酯或山梨酸钾；溶剂蒸馏水或注射用水组成；制备方法是称取天然冰片，用助溶剂溶解，加入山梨酸钾或尼泊金乙酯进行溶解，过滤，滤液加入麝香2次蒸馏液，依次加入郁金挥发油，促渗透剂,进行搅拌，加入栀子提取物,郁金姜黄素提取物，搅拌2小时，过滤，用磷酸缓冲液调节pH至6.0-7.0，最后蒸馏水或注射用水制备成100mL制剂。该鼻腔给药制剂能够将有效成分的效力大大提高，体积缩小，适合鼻腔给药。
文档编号A61P25/26GK102886030SQ201210435340
公开日2013年1月23日 申请日期2012年11月5日 优先权日2012年11月5日
发明者夏敏, 王一飞, 廖小丹, 汪怡, 韩小翠 申请人:广东同德药业有限公司