专利名称：注射用阿莫西林钠克拉维酸钾的制作方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体地，本发明涉及一种注射用阿莫西林钠克拉维酸钾及其制备方法。
背景技术：
阿莫西林又名安莫西林或安默西林，化学名称为(23，51 ，610-3，3-二甲基-6-[ (R)- (-)-2-氨基-2- (4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-I-氮杂 双环[3. 2. 0]庚烷-2-甲酸三水合物，分子式为C16H19N3O5S,是一种最常用的青霉素类广谱P -内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，半衰期约为61. 3分钟。在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞壁的能力也强。是目前应用较为广泛的口服青霉素之一，其制剂有胶囊、片剂、颗粒剂、分散片等等。临床上用于治疗扁桃体炎、喉炎、肺炎、慢性支气管炎、泌尿系统感染、皮肤软组织感染、化脓性胸膜炎、肝胆系统感染、败血症、伤寒、痢疾等。该品为抗菌谱药物，其作用及应用均与氯苄青霉素相似，优点为血清蛋白结合率低，且血浓度比氨苄青霉素高两倍以上。克拉维酸钾化学名称为(Z)-(2S，5R)-3_(2-羟亚乙基)-7_氧代-4-氧杂-I-氮杂双环-3. 2. 0-庚烷-2-羧酸钾，化学式268C8H8KN05。克拉维酸钾仅有微弱的抗菌活性，但可与多数的P -内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物、它具有强力而广谱的抑制P -内酰胺酶的作用，不仅对葡萄球菌的酶有作用，而且对多种革兰阴性菌所产生的酶也有作用，因此为一有效的￠-内酰胺酶抑制药。克拉维酸与阿莫西林联合，可抑制葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、淋球菌、军团菌、脆弱拟杆菌等微生物产生的￠-内酰胺酶对阿莫西林的破坏，因此对上述病原菌的产酶或不产酶株有效。还对不产3 -内酞胺酶的肺炎链球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、梭状芽胞杆菌、消化球菌、消化链球菌等也有抗菌作用。
发明内容
本发明提供了一种注射用阿莫西林克拉维酸钾，其包含阿莫西林、克拉维酸钾以及pH值调节试剂。在进一步的实施方式中，所述阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为16飞1。优选的，所述阿莫西林与克拉维酸钾的的重量比选自16 :1、14 :1、8 :1、7 1和5 :1。在进一步的实施方式中，所述pH值调节试剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠以及其混合物。在进一步的实施方式中，所述pH值调节剂的数量使得在加水配制为100 mg/ml溶液时，溶液的PH值在6. 5-7. 0之间。在进一步的实施方式中，所述注射用阿莫西林克拉维酸钾中各个成分的粒径在25-100 iim 之间。
本发明还提供了上述注射用阿莫西林克拉维酸钾的制备方法，包括以下步骤
(1)在洁净度级别至少百级的区域中，采用三维运动混合机将阿莫西林、克拉维酸钾pH值调节试剂以相应的重量比例混合，混合时间为至少60min，混合时环境温度控制在200C 22°C，相对湿度控制在70%以下，得到混合中间体；
(2)对西林瓶、丁基胶塞和铝塑盖进行清洗和灭菌，然后进行干燥；
(3)将所述中间体在洁净度至少百级的区域中分装到上述无菌西林瓶中，装量误差控制在±3%之内，环境温度控制在20-22%，相对湿度控制在45-60%，使用轧盖机轧上无菌铝塑盖。
在进一步的实施方式中，其中步骤(I)中所述相对湿度控制在40%_60%。在进一步的实施方式中，其中步骤(I)中所述区域的洁净度级别为无菌万级和局部百级。在进一步的实施方式中，其中步骤(3)中所述西林瓶的清洗和灭菌包括整理西林瓶，用超声波洗瓶之后，依次用纯化水和注射用水冲洗，置入隧道烘箱中350°C灭菌5分钟。在进一步的实施方式中，其中步骤(2)所述丁基胶塞的清洗和灭菌包括先进行超声波清洗，在121°C下蒸汽灭菌30分钟，然后真空干燥90分钟，之后在120°C下干燥2小时。在进一步的实施方式中，其中步骤(2)所述铝塑盖的消毒为在100°C下灭菌I. 5小时。
实施例实施例I :阿莫西林克拉维酸钾(16 1)的制备
(I)无菌混合
在洁净度级别局部百级的区域中，采用三维运动混合机将无菌阿莫西林和克拉维酸钾以质量比16 1的比例混合，加入pH值调节剂，混合时间为60min，混合时环境温度控制在200C 22°C，湿度控制在40%飞0%，得到无菌阿莫西林克拉维酸钾(16 1)中间体。(2)西林瓶、丁基胶塞、铝塑盖的清洗及灭菌
整理西林瓶，用超声波洗瓶之后，依次用纯化水和注射用水冲洗。冲洗后，每10个瓶的可见异物项目，平均毛点数应< I个且无色点。将西林瓶置入隧道烘箱中350°C灭菌5分钟。得到灭菌的西林瓶。此时每10个瓶的可见异物项目，平均毛点数应< I个且无色点，水分< 0. 008%，无菌应符合要求。丁基胶塞进行超声波清洗。清洗后的胶塞每20个的可见异物项目，平均毛点数应
<I个，无色点。之后在121°C下蒸汽灭菌30分钟，然后真空干燥90分钟，在120°C下干燥2小时。得到灭菌的丁基胶塞。此时的胶塞每20个的可见异物项目，平均毛点数应< I个，无色点，水分< 0. 008%，无菌应符合要求。铝塑盖在100°C下灭菌I. 5小时，得到无菌铝塑盖。(3)分装
将无菌阿莫西林克拉维酸钾(16 1)中间体在局部百级的区域中分装到上述无菌西林瓶中，装量误差控制在土 3%之内，环境温度控制在20-22%，湿度控制在45-60%，使用轧盖机轧上无菌铝塑盖。对产品进行灯检，可见异物项，(2. Og,每瓶< 6个，> 2. Og,每瓶< 8个，轧盖紧密度应符合“三指法”检查要求。实施例2 :阿莫西林克拉维酸钾(8 1)的制备
(I)无菌混合
在洁净度级别局部百级的区域中，采用三维运动混合机将无菌阿莫西林和克拉维酸钾以质量比8 :1的比例混合，加入pH值调节剂，混合时间为60min，混合时环境温度控制在200C 22°C，湿度控制在40%飞0%，得到无菌阿莫西林克拉维酸钾(8 1)中间体。(2)西林瓶、丁基胶塞、铝塑盖的清洗及灭菌
整理西林瓶，用超声波洗瓶之后，依次用纯化水和注射用水冲洗。冲洗后，每10个瓶的可见异物项目，平均毛点数应< I个且无色点。将西林瓶置入隧道烘箱中350°C灭菌5分 钟。得到灭菌的西林瓶。此时每10个瓶的可见异物项目，平均毛点数应< I个且无色点，水分< 0. 008%，无菌应符合要求。丁基胶塞进行超声波清洗。清洗后的胶塞每20个的可见异物项目，平均毛点数应
<I个，无色点。之后在121°C下蒸汽灭菌30分钟，然后真空干燥90分钟，在120°C下干燥2小时。得到灭菌的丁基胶塞。此时的胶塞每20个的可见异物项目，平均毛点数应< I个，无色点，水分< 0. 008%，无菌应符合要求。铝塑盖在100°C下灭菌I. 5小时，得到无菌铝塑盖。(3)分装
将无菌阿莫西林克拉维酸钾(8 1)中间体在局部百级的区域中分装到上述无菌西林瓶中，装量误差控制在土 3%之内，环境温度控制在20-22%，湿度控制在45-60%，使用轧盖机轧上无菌铝塑盖。对产品进行灯检，可见异物项，(2. 0g，每瓶< 6个，^ 2. 0g，每瓶< 8个，轧盖紧密度应符合“三指法”检查要求。表I操作环境情况一览表
WWmmI换气次数I温度 I相
十万级_n彡20次/小时18 24°C 45 65%
万级n彡30次/小时18 45 651^
百级I断面风速5 0. 4m/s|20 22°c|45 501^
注尘埃粒子数、或微生物数按GMP要求
权利要求
1.一种注射用阿莫西林克拉维酸钾，其包含阿莫西林、克拉维酸钾以及PH值调节试剂。
2.根据权利要求I的注射用阿莫西林克拉维酸钾，其中所述阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为16飞1 ;优选的，所述阿莫西林与克拉维酸钾的的重量比选自16 1,14 :1、8 :1、7 :1 和 5 :1。
3.根据权利要求I的注射用阿莫西林克拉维酸钾，其中所述pH值调节试剂选自碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠以及其混合物。
4.根据权利要求I的注射用阿莫西林克拉维酸钾，其中所述pH值调节剂的数量使得在加水配制为100 mg/ml溶液时，溶液的pH值在6. 5-7. 0之间。
5.根据权利要求I的注射用阿莫西林克拉维酸钾，所述注射用阿莫西林克拉维酸钾中各个成分的粒径在25-100 ii m之间。
6.根据权利要求I的注射用阿莫西林克拉维酸钾的制备方法，包括以下步骤 (1)在洁净度级别至少百级的区域中，采用三维运动混合机将阿莫西林、克拉维酸钾和PH值调节试剂以相应的重量比例混合，混合时间为至少60min，混合时环境温度控制在200C 22°C，相对湿度控制在70%以下，得到混合中间体； (2)对西林瓶、丁基胶塞和铝塑盖进行清洗和灭菌，然后进行干燥； (3)将所述中间体在洁净度至少百级的区域中分装到上述无菌西林瓶中，装量误差控制在±3%之内，环境温度控制在20-22%，相对湿度控制在45-60%，使用轧盖机轧上无菌铝塑盖。
7.根据权利要求6的方法，其中步骤(I)中所述相对湿度控制在40%-60%。
8.根据权利要求6的方法，其中步骤(I)中所述区域的洁净度级别为无菌万级和局部百级。
9.根据权利要求6的方法，，其中步骤(2)中所述西林瓶的清洗和灭菌包括整理西林瓶，用超声波洗瓶之后，依次用纯化水和注射用水冲洗，置入隧道烘箱中350°C灭菌5分钟。
10.根据权利要求6的方法，其中步骤(2)所述丁基胶塞的清洗和灭菌包括先进行超声波清洗，在121°C下蒸汽灭菌30分钟，然后真空干燥90分钟，之后在120°C下干燥2小时，所述铝塑盖的消毒为在100°C下灭菌I. 5小时。
全文摘要
本发明提供了一种注射用阿莫西林克拉维酸钾，其包含阿莫西林、克拉维酸钾以及pH值调节试剂，所述pH值调节剂的数量使得在加水配制为100mg/ml溶液时，溶液的pH值在6.5-7.0之间，所述阿莫西林与克拉维酸钾的重量比为16~51，其中各个成分的粒径在25-100μm之间。本发明还提供了上述注射用阿莫西林克拉维酸钾的制备方法。
文档编号A61K31/424GK102949390SQ20121044680
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月11日 优先权日2012年11月11日
发明者赵彩雯, 郭顺, 李晓东 申请人:苏州二叶制药有限公司