专利名称：一种细辛脑注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药制剂领域，尤其是涉及细辛脑的注射剂及其制备方法。
背景技术：
α -细辛脑化学名为2，4，5_三甲氧基_1_丙烯基苯，是中药石菖蒲的主要有效成分之一，具有镇静、抗惊厥、解痉、平喘、祛痰、止咳、降血脂、利胆、抗癌等多种药理作用；同时对于肺炎球菌、金黄色葡萄球菌及大肠杆菌的生长有不同程度的抑制作用。在临床上，细辛脑已经广泛用于治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等病症，尤其是对于肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病(例如慢阻肺、C0PD)急性发作的治疗具有显著效果。1982年广西柳州制药厂首次在国内人工成功合成α-细辛脑，并制成片剂和胶囊剂投放市场。细辛脑作为亲脂性极强而亲水性极差的化合物，目前上市的细辛脑的片剂和胶囊，由于其水溶性极差，口服后不易分散和溶出，与体液接触时有效比表面积小，例如普通口服制剂生物利用度仅为2-5%，根本无法实现预期的治疗效果。现有技术采用多种方式制备细辛脑的注射剂，但存在多种缺陷，例如CN1290495C公开了采用α -细辛脑，加上油、乳化剂、注射用水制成脂微球制剂，工艺复杂，成本高，长期存储脂微球的包裹容易破裂产生泄漏，不利于注射；CN1657071A采用水和有机溶剂溶解细辛脑，制成冻干制剂，冻干粉注射前复溶效果差，产生浑浊，影响使用。在药用活性物质中，大部分难溶于水的脂溶性药物，给制剂制备过程和临床应用带来很多不便，也对药效的发挥带来诸多不良影响，甚至难以制备成合理的制剂。为了解决此类问题，较为常用的方法之一是以表面活性剂对药物进行增溶。为了提高其疗效，研究人员通过加入一定表面活性剂，增大细辛脑在水中溶解度，制成了细辛脑注射液。但某些表面活性剂用于注射剂可能导致存在严重的安全隐患，例如CN1313086C公开了采用吐温80作为增溶剂溶解细辛脑，本领域技术人员应深刻认识到国内外对吐温80安全性研究的大量资料表明吐温80有一定的安全应用范围，如对犬、家兔、猫和猴静脉注射吐温80均会导致一过性的血压降低(尤其是犬的收缩压、舒张压、平均脉压显著降低)(王庆利，彭健吐温80的安全性研究进展毒理学杂志2006，20 (4) =262-264页)，因此难以确定该制剂对人体是否造成更为严重的影响；同时，所述产品由于含有较多吐温80，导致产品冻干不完全，外观不佳，更严重的后果是冻干之后复溶效果差，不利于实际临床应用。为解决上述问题，本发明提供了一种细辛脑注射剂，该注射剂采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(也称为“聚乙二醇15轻硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxystearate,商品名Solutol HS15)做增溶剂,丙二醇和乙醇做助溶剂。首先，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于吐温80的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有吐温80187. 5mg/kg可导致明显的母体毒性,而静脉注射给予聚乙二醇-12-轻基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响。而且，实验表明HS15能较好地增大α -细辛脑在水中的溶解度。
现有技术也公开了采用HS15作为乳化剂的细辛脑的注射制剂，例如专利文献C101088499A中公开了细辛脑的乳剂，采用大豆油和中链甘油三酸酯混合物的油相、大豆卵磷脂和HS15的乳化剂制成乳剂，并进一步加入冻干保护剂制成干乳剂。但是冻干乳剂的制备工艺复杂，制成品的物理稳定性不好，需要在10°C以下甚至冰冻状态保存，即使在室温下放置一段时间，乳滴都会逐渐聚合破裂，复溶后达不到注射的要求。又例如专利文献CN101647774B中公开了采用HS15作为增溶剂的细辛脑注射剂，按照其实施例I、实施例2和实施例3的制备方法制备细辛脑注射剂后发现该专利制备细辛脑注射剂的方法存在严重缺陷，主要表现在制备过程中主药α-细辛脑的大量损失(至少损失10%)且损失波动大以及灭菌后澄明度不理想，无法按照现行《中国药典》2010年版要求制成合格药品。现有技术的研究表明，由单一表面活性剂组成的胶束固然有明显作用，但对一些水难溶性药物也存在着表面活性剂用量高，制剂黏度大，稀释稳定性不好，并相应带来的制剂毒副作用、注射疼痛、临床用药要求高等诸多问题。表面活性剂相互间复配形成的混合胶束体系具有增溶性能强于单一表面活性剂溶液的特性。专利文献CN101138550A介绍了可采用HS15和一种或多种其他表面活性剂、磷脂等制成细辛醚的胶束药物制剂。然而，其中磷脂非常容易氧化，生产中均需以氮气保护，生产成本高；产生的溶血磷脂具有很强的毒副作用，是注射液中必须严格控制的杂质。本发明克服了以上技术偏见，采用安全性和助溶效果更高的表面活性剂HS15作为增溶剂、丙二醇和乙醇作为助溶剂和细辛脑制成的水性注射液，能按照现行《中国药典》2010年版要求制成不仅含量稳定，成品溶液澄明度好，安全性也更高的药品。
发明内容
本发明为了解决现有技术中细辛脑制剂存在的多种安全风险和制剂缺陷，提供一种采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(以下简称HS15)作为增溶剂，丙二醇和乙醇作为助溶剂的细辛脑的注射制剂。HS15是一种非离子型表面活性剂，具有良好的生物耐受性且应用范围广，并被证明是优秀的增溶剂，本发明采用HS15作为增溶剂，具有以下一些优势
低组安释放——术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；
低溶血作用；
较高的人体使用安全性，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于吐温80的安全
性；
较高的生理耐受性；
可用蒸汽灭菌法，无需昂贵的无菌制造工艺；
高增溶能力-使低容量高剂量的注射成为可能；
低粘度，即使在高浓度时，30%浓度溶液亦可无痛给药；
已于近期收入德国药典(即将收入到美国和欧洲药典)；
本发明的目的在于提供一种以细辛脑作为活性成分的注射剂及其制备方法。本发明所述的细辛脑即理解为α-细辛脑，但不限于此，细辛脑也同样适于本发明。 本发明的注射剂，其特征在于包含α-细辛脑、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇、乙醇和pH调节剂O. Olmol/L盐酸溶液，所述注射溶剂是指注射用水。作为优选的实施方案，本发明的细辛脑注射剂，主要是包含基于重量份计的α-细辛脑I份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯8 12份，丙二醇50份，乙醇(密度以0.8计)12份和适量的注射溶剂。更优选的实施方案是选取8份、10份、12份的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂。本发明的注射剂，所述注射溶剂是指注射用水，其中，全量的注射用水α-细辛脑的比例为I 10 : 10 (ml : mg)。更优选的实施方案是全量的注射用水α-细辛脑的比例为2 8 (ml mg)。
本发明的制备α -细辛脑注射液的方法，包括如下步骤
a、准确称取处方量的α-细辛脑、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇，量取乙醇，配制O. 01mol/L的盐酸溶液，密封待用；
b、量取50%处方量体积的注射用水，恒温至60 70°C的条件下加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，搅拌溶解；在60 70°C条件下继续加入α-细辛脑，搅拌使溶解，放冷至室温；依次加入丙二醇、乙醇，搅拌均匀；加注射用水至处方量体积的95%，搅拌混合均匀；用O. 01mol/L盐酸溶液调节pH至6. O 6. I,补加注射用水至全量,混合均勻，过滤，分装，灭菌，即得α —细辛脑注射剂。上述工艺制备的细辛脑注射剂，具有工艺简单、成本低廉、质量稳定、安全性高、临床使用方便等优点。因此，本发明将为上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作等疾病，特别是肺炎、支气管哮喘和慢性阻塞性肺病急性发作患者提供一种安全有效的细辛脑注射剂。
具体实施例方式实施例I (基于重量份计的α -细辛脑I份，HS15为8份，丙二醇为50份，乙醇12份)
称取4g α-细辛脑、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用浓盐酸配制0. 01mol/L的盐酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴条件下加入32g HS15，搅拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -细辛脑，搅拌使溶解，放冷至室温；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,搅拌均勻；加注射用水至950ml,搅拌混合均勻；用0. 01mol/L盐酸溶液调节pH至6. 03,补加注射用水至全1000ml,混合均勻，先经0. 45 μ m微孔滤膜过滤，再经0. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，经100°C 30分钟灭菌，得到α -细辛脑注射液。实施例2 (基于重量份计的α -细辛脑I份，HS15为10份，丙二醇为50份，乙醇12份)
称取4g α-细辛脑、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用浓盐酸配制0. 01mol/L的盐酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴条件下加入40g HS15，搅拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -细辛脑，搅拌使溶解，放冷至室温；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,搅拌均勻；加注射用水至950ml,搅拌混合均勻；用0. 01mol/L盐酸溶液调节pH至6. 08,补加注射用水至全1000ml,混合均勻，先经O. 45 μ m微孔滤膜过滤，再经O. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，经100°C 30分钟灭菌，得到α -细
辛脑注射液。实施例3 (基于重量份计的α -细辛脑I份，HS15为12份，丙二醇为50份，乙醇12份)
称取4g α-细辛脑、40g HS15、200g丙二醇，密封待用；量取60ml乙醇密封待用；用浓盐酸配制O. 01mol/L的盐酸溶液，密封待用；量取500ml注射用水，60°C水浴条件下加入48g HS15，搅拌溶解；在60°C水浴下加入4g α -细辛脑，搅拌使溶解，放冷至室温；依次加入200g丙二醇和60ml乙醇,搅拌均勻；加注射用水至950ml,搅拌混合均勻；用O. 01mol/L盐酸溶液调节pH至6. 10,补加注射用水至全1000ml,混合均勻，先经O. 45 μ m微孔滤膜过滤，再经O. 22 μ m微孔滤膜过滤，分装于2ml安瓿中，熔封，经100°C 30分钟灭菌，得到α -细辛脑注射液。 实施例4
比较本发明与现有技术CN101647774B实施例I (对照品I)、CN101647774B实施例2 (对照品2)及CN101647774B实施例3(对照品3)的细辛脑注射液的(A)主药含量以及(B)澄明度。产品
对照品I :由CN101647774B实施例I制得，(规格为2ml: IOmg)；
对照品2 由CN101647774B实施例2制得，(规格为2ml: IOmg)；
对照品3 由CN101647774B实施例3制得，(规格为2ml: IOmg)；
本发明实施例I，(规格为2ml:8mg)；
本发明实施例2，(规格为2ml:8mg)；
本发明实施例3，(规格为2ml:8mg)；
(A)主药含量
检测方法依据国家药品监督管理局药品标准细辛脑注射液WS-10001- (HD-0437)-2002
检测方法取本品5支，混匀，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加乙醇稀释至刻度，照分光光度法(《中国药典》2010版二部附录IV A)，在313nm的波长处测定吸收度，按细辛脑C12H16O3的吸收系数(E
)为380. 8计算，即得。标准规定本品为细辛脑加入适量助溶剂制成的灭菌水溶液。含细辛脑(C12H16O3)应为标示量的93. 0% 107. 0%。(此处标示量即为药品规格)
结果
表I各产品主药含量的测定结果及比较
权利要求
1.一种细辛脑注射液，其特征在于包含主药α-细辛脑，增溶剂聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、助溶剂丙二醇和乙醇及注射用水，其中包含基于重量份计的α-细辛脑I份，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯8 12份，丙二醇50份，密度以O. 8计的乙醇12份；其制备方法为a、准确称取处方量的α-细辛脑、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇，量取乙醇，密封待用；b、量取50%处方量体积的注射用水，恒温至60 70°C的条件下加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，搅拌溶解；在60 70°C条件下继续加入α-细辛脑，搅拌使溶解，放冷至室温；依次加入丙二醇、乙醇，搅拌均匀；加注射用水至处方量体积的95%，搅拌混合均匀；调节pH至6.0 6. 1，补加注射用水至全量，混合均匀，过滤，分装，灭菌，即得α —细辛脑注射剂。
2.根据权利要求I所述的α-细辛脑注射剂，其特征在于采用盐酸作为pH调节剂，所用盐酸的浓度为O. 01mol/L。
3.根据权利要求I或2所述的α-细辛脑注射剂，其特征在于制备方法包括以下步骤a、准确称取处方量的α-细辛脑、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇，量取乙醇，配制O. 01mol/L的盐酸溶液，密封待用；b、量取50%处方量体积的注射用水，恒温至60 70°C的条件下加入聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，搅拌溶解；在60 70°C条件下继续加入α -细辛脑，搅拌使溶解，放冷至室温；依次加入丙二醇、乙醇，搅拌均匀；加注射用水至处方量体积的95%，搅拌混合均匀；用O.01mol/L盐酸溶液调节pH至6. O 6. I,补加注射用水至全量,混合均勻，过滤,分装,灭菌，即得α —细辛脑注射剂。
4.根据权利要求I所述的α-细辛脑注射剂，其特征在于选取8份、10份、12份的聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯作为增溶剂。
5.根据权利要求I所述的α-细辛脑注射剂在制备治疗上呼吸道感染、支气管炎、支气管哮喘、急性及慢性胆囊炎、胆石症、癫痫大发作的药物中的应用。
6.根据权利要求I所述的α-细辛脑注射剂在制备治疗肺炎和慢性阻塞性肺病急性发作的药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一种α－细辛脑注射剂，其以α－细辛脑(α－Ａｓａｒｏｎｅ，化学名为2，4，5－三甲氧基1－丙烯基苯)为活性成分，采用聚乙二醇－12－羟基硬脂酸酯作为增溶剂、丙二醇和乙醇作为助溶剂制成注射剂，不仅有效地解决了细辛脑不溶于水的问题，还极大提高了细辛脑注射剂的安全性和稳定性。本发明制备的细辛脑注射剂，稳定性好，制备工艺简单。
文档编号A61K47/34GK102973499SQ20121056139
公开日2013年3月20日 申请日期2012年12月21日 优先权日2012年12月21日
发明者张蕊 申请人:张蕊