基于巴氯芬和阿坎酸的神经性障碍疗法

基于巴氯芬和阿坎酸的神经性障碍疗法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗与谷氨酸兴奋毒性和淀粉样蛋白β毒性相关的神经性障碍的组合和方法。更具体地，本发明涉及基于巴氯芬和阿坎酸组合的多发性硬化,阿尔茨海默病,阿尔茨海默病相关障碍,肌萎缩侧索硬化,帕金森病,亨廷顿病,神经性疼痛,酒精性神经病,酒精中毒或戒酒,或脊髓损伤的新型组合疗法。
【专利说明】基于巴氯芬和阿坎酸的神经性障碍疗法
发明领域
[0001]本发明涉及用于治疗神经疾病和障碍的组合和方法。更具体地，本发明涉及基于巴氯芬和阿坎酸组合的神经性障碍的新型组合疗法。
[0002]发明背景
[0003]阿尔茨海默病(AD)是原型皮质痴呆，其特征在于可归因于牵涉皮质相关区域的记忆缺失以及言语障碍症(其中存在说话受损和说话理解受损的语言障碍)，运用障碍(在没有运动或感觉受损下协调和进行某些目的性运动和姿势的无能)和失认症(识别物体、人物、声音、形状或味道的能力)。也可能涉及特种症状如痉挛性轻截瘫(影响下肢的虚弱)(1-4)。
[0004]阿尔茨海默病的发病率随着年龄显著增大。AD目前是痴呆的最常见病因。其临床特征在于缓慢进展且留下躺在床上、无节制且依赖于看护的末期患者的认知功能的完全减弱。平均在诊断后9年发生死亡(5)。
[0005]AD的发病率随着年龄显著增加。联合国人口预测估计，超过80岁的人数到2050年将达到3亿7000万。目前，据估计，50%的年龄超过85岁的人受到AD侵扰。因此，全世界超过10亿人在50年内将遭受痴呆。需要稳定护理和其他服务的巨大人数将严重影响医学、金钱和人力资源(6)。
[0006]记忆缺陷是该疾病的早期特征并且涉及情景记忆(对于今天事件的记忆)。在该疾病的后期涉及语义记忆(对于语文意义和视觉意义的记忆)。相反，工作记忆(涉及用于临时储存和操作信息的结构和过程的短期记忆)和程序记忆(作为技巧和程序的长期记忆的潜意识记忆)被保存直至后期。随着疾病进展，出现另外的语言受损、视觉感知和空间缺陷、失认症和失用症的特征。
[0007]阿尔茨海默病的典型描绘是允许在大约80%的病例中鉴定的充分特性(7)。然而，确实出现临床不同并且不仅这对于管理是重要的而且对功能不同形式提供具体药物疗法治疗的进一步暗示。
[0008]AD的病理学标志包括含有β -淀粉样蛋白(Α β )的淀粉质斑块，含有Tau的神经原纤维缠结(NFT)以及神经元和突触功能障碍和损失(9-11)。对于最近十年，已经提出关于AD的病因的两种主要假设:“淀粉样蛋白级联假设”，其说明神经变性过程是由淀粉样蛋白前体单体(APP)的异常加工触发的一系列事件(12)，以及“神经元细胞支架退化假设”(13)，其提出细胞支架变化是触发事件。解释AD进展的最广泛接受的理论仍然是淀粉样蛋白级联假设(14-16)并且AD研究者主要聚焦于确定与Aβ蛋白相关的毒性潜在的机制。微血管通透性和重塑、异常血管发生和血脑屏障破裂已被鉴定为有助于淀粉样蛋白级联中的APP毒性的关键事件(17)。相反，Tau蛋白比淀粉样蛋白受到来自制药工业的显著更少的关注，因为根本性和实际关注两方面。此外，突触密度变化是比另两种与认知受损最佳相关的病理学病变。研究已经揭示，淀粉样蛋白病理学看起来以这样的神经递质特异方式进展，其中胆碱能末端看起来最脆弱，接着谷氨酸能末端并且最后通过Y-氨基丁酸能末端(11)。谷氨酸是哺乳动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。在病理学条件下，其在突触间隙中的异常积累导致谷氨酸受体过度激活(18)。突触间隙中的谷氨酸的异常积累导致谷氨酸受体的过度激活，这导致病理学过程并且最终导致神经元细胞死亡。这个过程，称为兴奋毒性，通常在极性和慢性神经性障碍期间在神经元组织中观察到。
[0009]变得明显的是，兴奋毒性涉及各种病因学的多种障碍的发病机制，如:脊髓损伤，中风，外伤性脑损伤，听力损失，酒精中毒和戒酒，酒精性神经病，或神经性疼痛以及神经变性疾病如多发性硬化，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，和亨廷顿病(19-21)。对于这些疾病的有效治疗的开发由于它们的发病率以及缺乏治愈性治疗而仍然是主要的公众健康问题。
[0010]两种药物疗法用来改善或减缓AD的症状，其依赖于NMDA谷氨酸受体的一些乙酰胆碱酯酶调节剂和阻断剂(26-27)。[0011]靶向这种受体的不同位点的NMDAR拮抗剂已被测试以抵抗兴奋毒性。无竞争的NMDAR拮抗剂靶向离子通道孔，由此减少到突触后神经元中的钙进入。它们中的一些达到批准状态。作为一个实例，美金刚目前批准用于中度至严重阿尔茨海默病。其在其他适应症中进行临床测试，这些适应症包括兴奋毒性的组分如酒精依赖(II期)，肌萎缩侧索硬化(III期)，与帕金森病相关的痴呆(II期)，癫痫，亨廷顿病(IV期)，多发性硬化(IV期)，帕金森病(IV期)和外伤性脑损伤(IV期)。然而，这种分子对大多数阿尔茨海默病环状具有有限益处，因为它仅具有适度的针对症状的效果。限制兴奋毒性的另一种方法在于抑制谷氨酸的突触前释放。利鲁唑，目前被批准用于肌萎缩侧索硬化，在缺血和外伤性脑损伤模型中表现出鼓舞人心的结果(22-25)。其目前在早期多发性硬化、帕金森病(不显示比安慰剂更好的任何结果)以及脊髓损伤中处于II期试验测试。在1995年，该药物达到孤儿药物状态，用于治疗肌萎缩侧索硬化并且在1996年,用于治疗亨廷顿病。使用NMDA受体拮抗剂如美金刚，非尔氨酯，阿坎酸和MRZ2/579用于治疗抑郁症也已在US2010076075中建议。
[0012]W02009133128, W02009133141, W02009133142 和 W02011054759 公开了用于治疗 AD
的药物组合。
[0013]尽管在这个领域的积极研究，但是仍然需要用于神经性障碍并且，特别是，与谷氨酸和/或淀粉样蛋白β毒性相关的神经性障碍的替代或改进的有效疗法。本发明提供用于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的这样的神经疾病的新治疗。
[0014]发明概述
[0015]本发明的一个目的是提供用于治疗神经性障碍的新治疗方法和组合物。更具体地，本发明涉及基于巴氯芬和阿坎酸的组合的用于治疗与谷氨酸和/或淀粉样蛋白β毒性相关的神经性障碍的组合物和方法。
[0016]本发明尤其源于本发明的发明人的出乎意料的发现，即巴氯芬和阿坎酸的组合对患有阿尔茨海默病的患者提供实质性且出乎意料的益处。此外，本发明的发明人以令人惊奇地发现，这种组合物对于神经性障碍中遇到的各种损伤(包括谷氨酸毒性)提供神经元细胞的实质性且出乎意料的保护。因此，这种巴氯芬和阿坎酸组合构成用于遭受、易感染或怀疑遭受神经性障碍的患者的有效治疗。
[0017]本发明的一个目的涉及包含组合巴氯芬和阿坎酸的组合物，其用于治疗神经障碍，特别是AD和相关障碍，多发性硬化(MS)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，帕金森病(PD)，神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，亨廷顿病(HD)和脊髓损伤。
[0018]本发明的组合物可以含有巴氯芬和阿坎酸作为仅有的活性成分。可替换地，所述组合物可以包含另外的活性成分。在这方面，本发明的另一个目的涉及一种组合物，其包含巴氯芬、阿坎酸和选自以下中的至少一种第三化合物的组合:磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，氨基己酸，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星，溴隐亭或托拉塞米，所述组合物用于治疗需要其的受试者的神经性障碍。
[0019]如将在本申请中进一步公开的，本发明组合疗法中的化合物可以同时、单独、依次和/或重复地施用至受试者。
[0020]本发明还涉及本身包含上述至少两种化合物的组合的任意药物组合物。
[0021]本发明的组合物通常还包含一种或几种药用赋形剂或载体。而且，本发明中使用的化合物可以为盐，水合物，酯，醚，酸，酰胺，外消旋物，或异构体的形式。它们还可以为缓释制剂形式。也可以使用疏水化合物的前药或衍生物。
[0022]在一个优选实施方式中，化合物以其本身或以其盐、水合物、酯、醚的形式或缓释形式使用。用于本发明的特别优选的盐是阿坎酸钙。
[0023]在另一个 优选实施方式中，使用前药或衍生物。
[0024]本发明的另一个目的是一种制备药物组合物的方法，所述方法包括在药用赋形剂或载体中混合物巴氯芬和阿坎酸。
[0025]本发明的另一个目的涉及一种用于治疗需要其的哺乳动物受试者，优选需要其的人受试者的神经障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的组合。
[0026]本发明的另一个目的涉及一种治疗需要其的哺乳动物受试者，优选需要其的人受试者的阿尔茨海默病或相关障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的本发明的组合。
[0027]本发明的一个优选目的涉及一种治疗需要其的哺乳动物受试者，优选需要其的人受试者的阿尔茨海默病或相关障碍的方法，所述方法包括向所述受试者同时、单独或依次施用有效量的巴氯芬和阿坎酸。
[0028]本发明的一个更优选目的涉及一种治疗需要其的哺乳动物受试者，优选需要其的人受试者的神经障碍的方法，所述方法包括向所述受试者同时、单独或依次施用有效量的巴氯芬和阿坎酸。
[0029]本发明可以用于治疗需要其的哺乳动物受试者，优选需要其的人受试者的神经障碍的方法，在该疾病的任何阶段。如将在实施例中公开的，本发明的组合物能够减轻所述受试者的病理学。
[0030]附图简述
[0031]凰1:人β淀粉样蛋白毒性对用于药物筛选的内皮细胞的实验模型的验证。IOnMVEGF的Ih预处理显著保护毛细血管网免受这种淀粉样蛋白损伤(相比于淀粉样蛋白中毒，+70%的毛细血管网)。
[0032]M2:巴氯芬(BCL)和阿坎酸(ACP)组合疗法对β -淀粉样蛋白中毒HBMEC培养基中的毛细血管网总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(ΑβΗΑδμΜ)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40%。这种中毒显著受阻于阿坎酸和巴氯芬(A)的组合而同时，在那些浓度下，阿坎酸(B)和巴氯芬(C)单独对中毒没有显著影响。Φ:p〈0.05，显著不同于Αβ !_42中毒；*:ρ〈0.05,显著不同于媒介物；〃ns〃无显著效果(ANOVA+Dunnett事后检验)。
[0033]Mll巴氯芬(BCL)和特比萘芬(TBN)组合疗法对β -淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养物中的毛细血管网的总长度的作用。相比于媒介物处理的细胞，人淀粉样蛋白肽(Αβ^.δμΜ)产生显著中毒，高于40%。这种中毒通过特比萘芬和巴氯芬的组合防止。*:ρ〈0.05:显著不同于对照(没有中毒)。
[0034]Sll人β淀粉样蛋白毒性对用于药物筛选的神经元细胞的实验模型的验证。雌二醇(150ηΜ)或BDNF(50ng/mL)的I小时预处理显著保护神经元免受这种淀粉样蛋白损害(-94%)，其被视作是用于神经保护的阳性对照。*:p〈0.05:显著不同于对照(没有中毒)；?:p〈0.05，显著不同于Aβ卜42中毒。
[0035]阿坎酸(ACP)和巴氯芬(BCL)组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人A β卜42毒性中的LDH释放的影响。相比于媒介物处理的神经元，人淀粉样蛋白肽(Αβ^ΙΟμΜ)产生显著中毒。这种中毒由阿坎酸和巴氯芬(A)的组合显著防止，而在这些浓度下，阿坎酸(B)和巴氯芬(C)单独对中毒都没有显著效果。?:ρ<0.05，显著不同于Αβ卜42中毒；*:p〈0.05，显著不同于媒介物；〃ns〃无显著效果。(ANOVA+Dunnett事后检验)。
[0036]图6:西那卡塞 特(CNC)和磺胺异恶唑(SFX)组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Αβ卜42毒性中的LDH释放的作用。相比于媒介物处理的神经元，人淀粉样蛋白肽(Αβ^ΙΟμΜ)产生显著中毒。这种中毒通过西那卡塞特和磺胺异恶唑的组合防止。*:ρ〈0.05，显著不同于媒介物。
[0037]凰阿坎酸(ACP)和巴氯芬(BCL)组合疗法对β-淀粉样蛋白中毒的皮层神经元中的神经突网络的总长度的作用。相比于媒介物处理的细胞，人淀粉样蛋白肽(Αβ^.δμΜ)产生显著中毒，高于15%。这种中毒通过阿坎酸和巴氯芬显著地防止，而在那些浓度下，阿坎酸和巴氯芬单独对中毒都没有显著效果。?:Ρ<0.05,显著不同于Ai^_42中毒；*:ρ〈0.05,显著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后检验)。
[0038]S8:阿坎酸和巴氯芬组合疗法对通过Y-迷津测验定义的行为的影响。如通过改变百分比测量的，淀粉样蛋白肽产生认知的显著下降(53.8%对73.5%)。这种有害作用被阿坎酸(0.2mg/kg/天)和巴氯芬(3mg/kg/天)的组合显著防止(48.2%的保护)。O:ρ〈0.05，显著不同于A β 25_35中毒；*:ρ〈0.05，显著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后检验)。
[0039]Mll阿坎酸和巴氯芬组合疗法对记忆的影响，如通过该被动回避(逃离潜伏期)定义的。相比于对照，如通过逃离潜伏期测量的，淀粉样蛋白肽产生记忆性的显著下降。这种有害作用被阿坎酸(0.2mg/kg)和巴氯芬(3mg/kg)的组合显著防止(完全保护)。O:p<0.05,显著不同于Aβ 25_35中毒；*:ρ〈0.05，显著不同于媒介物(ANOVA+Dunn’ stest)。
[0040]图10:阿坎酸和巴氯芬组合疗法对记忆的影响，如通过被动回避(步入潜伏期)定义的。相比于对照，如通过步入潜伏期测量的，淀粉样蛋白肽产生记忆性的显著下降，高于44%ο这种有害作用被阿坎酸(0.2mg/kg)和巴氯芬(3mg/kg)的组合显著防止(78.8%的保护作用)，而在那些浓度下，阿坎酸和巴氯芬单独对中毒具有较低作用。O:P<0.05,显著不同于Αβ 25_35中毒；*:ρ〈0.05，显著不同于媒介物(ANOVA+Dunn’ s检验)。[0041] 图11:阿坎酸和巴氯芬组合疗法对海马中的神经元密度的影响。相比于对照，如通过每毫升海马中的神经元数量测量的，淀粉样蛋白肽产生神经元密度的显著下降，高于21%。这种神经元损害通过阿坎酸(0.2mg/kg)和巴氯芬(3mg/kg)的组合显著防止(63.2%的受损神经元被保护)。O:p〈0.05，显著不同于Αβ 25_35巾毒；*:p〈0.05，显著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett 事后检验)。
[0042]图12:阿坎酸和巴氯芬组合疗法对血脑屏障完整性的影响。相比于对照，淀粉样蛋白肽影响血脑屏障(BBB)，诱导其渗透性的显著增加，高于51%。对血脑屏障的那些损伤通过阿坎酸(0.2mg/kg)和巴氯芬(3mg/kg)的组合显著防止(66.6%的完整性恢复)，O:p<0.05,显著不同于A β 25_35中毒；*:ρ〈0.05，显著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后检验)。
[0043]图13:阿坎酸和巴氯芬组合疗法对突触密度的影响，如通过突触囊泡蛋白浓度反映的。相比于对照，淀粉样蛋白肽影响突触功能，诱导脑中的突触囊泡蛋白浓度显著下降，高于34%。对突触密度的那些损伤通过阿坎酸(0.2mg/kg/天)和巴氯芬(3mg/kg/天)的组合显著防止(76%)。O:p<0.05,显著不同于Αβ 25_35+< ;*:p〈0.05，显著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett 事后检验)。
[0044]图14:阿坎酸和巴氯芬组合疗法对海马中的氧化应激的保护作用。相比于对照，图通过脂质过氧化测量的，淀粉样蛋白肽诱导海马中的氧化应激的显著增加，高于59%。月旨质氧化应激通过阿坎酸(0.2mg/kg/天)和巴氯芬(3mg/kg/天)的组合显著防止(65.9%)。O:p<0.05,显著不同于Αβ 25_35中毒；*:ρ〈0.05，显著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后检验)。
[0045]图15:巴氯芬和阿坎酸组合疗法对于神经元皮质细胞上的谷氨酸毒性的影响，谷氨酸中毒通过巴氯芬(400nM)和阿坎酸(1.6nM)的组合显著防止，而在那些浓度下，巴氯芬和阿坎酸单独对中毒没有显著效果。O:P〈0.001,显著不同于谷氨酸中毒；(ANOVA+Dunnett事后检验)。
[0046]图16:多奈哌齐、阿坎酸和巴氯芬组合疗法对行为和认知性的影响，如通过Y-迷津测验定义的。淀粉样蛋白肽产生认知的显著下降，如通过改变的百分比测量的(51.5%对71.8%)。这种有害作用被多奈哌齐(0，25mg/kg/天)、阿坎酸(32 μ g/kg/天)和巴氯芬(480 μ g/kg/天)的组合显著防止(98%的保护)，而在那些浓度下，这些药物单独无显著效果。O:p〈0.01，显著不同于Αβ 25_35中毒；*:ρ〈0.01，显著不同于媒介物(ANOVA+Dunnett事后检验)。
[0047]图17:阿坎酸及其衍生物高牛磺酸对大鼠原代皮质细胞上在人Ag ",毒性测定的预处理的保护作用的比较。相比于媒介物处理的神经元，Ai^_42产生显著中毒。中毒通过高牛磺酸和阿坎酸(99%, 8nM)同样地显著防止。O:p<0.0001:显著不同于A^_42中毒。
[0048]图18:阿坎酸和巴氯芬组合疗法对慢性进展的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的形成的影响，如通过临床评分定义的。免疫诱导物理特征的显著下降，如通过临床评分测量的。这种有害作用被阿坎酸(2mg/kg/天)和巴氯芬(30mg/kg/天)的组合显著防止(P-值〈0.01)。
[0049]发明详述
[0050]本发明提供用于治疗神经性障碍的新方法和组合物。本发明公开了新型药物组合，其允许有效矫正这样的疾病并且可以用于任何哺乳动物受试者。
[0051]本发明适用于治疗任何神经性障碍，无论是中枢或者周围，特别是其中涉及神经或神经元损伤、β淀粉样蛋白、BBB破裂或谷氨酸兴奋毒性的障碍。这样的障碍的具体实例包括神经变性疾病，神经病，脊髓损伤，和物质滥用如酒精中毒。
[0052]神经变性障碍是指疾病，如阿尔茨海默病和相关障碍，肌萎缩侧索硬化(ALS)，多发性硬化(MS)，帕金森病(PD)，亨廷顿病(HD)，涵盖神经元的功能和死亡的进展性丧失。
[0053]神经病是指其中周围神经系统的神经被损害的病症，这包括由遗传因素、炎性疾病、或由化学物质包括药物(长春新碱，奥沙利钼，乙醇)激发的周围神经系统损害。神经病的治疗还包括神经性疼痛的治疗。
[0054]本发明特别适用于治疗AD和相关障碍。在本发明上下文中，术语“相关障碍”包括AD类型的老年痴呆(SDAT)，刘易斯体痴呆，血管性痴呆，轻度认知受损(MCI)和年龄相关性记忆缺陷(AAMI)。
[0055]如本文使用的，“治疗”包括治疗，防止，预防，延迟或减少由上述疾病或障碍或其病因激发的症状。术语治疗特别包括控制疾病进展和相关症状。术语治疗特别包括在所治疗的受试者中i)针对由淀粉样蛋白β引起的毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟，和/或ii)针对谷氨酸兴奋毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟。术语治疗还指认知症状的改善或神经元细胞的保护。
[0056]在本发明上下文中，具体药物或化合物的名称意味着不仅包括具体命名的分子，而且包括任何化学纯度的其任意药用盐，水合物，衍生物，异构体，外消旋物，结合物，前药或衍生物。
[0057]术语“组合或组合治疗/疗法”是指这样的治疗，其中至少巴氯芬和阿坎酸同时施用至受试者以引起生物学作用。·在根据本发明的一种组合疗法中，该至少两种药物可以一起或单独地，同时或依次地施用。而且，该至少巴氯芬和阿坎酸可以通过不同路径和方案施用。作为结果，尽管它们可以一起配制，但是组合的药物也可以单独地配制。
[0058]如本文所用的，术语“前药”是指本发明的化合物的任何功能性衍生物(或前体)，当施用至生物学系统时，其作为例如自发化学反应、酶、催化化学反应和/或代谢化学反应的结果而产生所述化合物。相比所得药物，前药通常是无活性或活性较低并且可以例如用来改善药物的生理化学性质，将药物靶向特定组织，改善药物的药代学和药动学性质和/或减少不需要的副作用。顺从前药设计的一些常见官能团包括但不限于羧基，羟基，胺基，磷酸/膦酸基和羰基。通常经由这些基团改性产生的前药包括但不限于酯类，碳酸酯(盐)类，氨基甲酸酯类，酰胺类和磷酸酯(盐)类。用于选择合适前药的具体技术指南是公知常识(29-33)。此外，前药的制备可以通过本领域技术人员已知的常规方法进行。可以用来合成其他前药的方法描述于大量关于该主题的综述(30; 34-40)。例如，普阿氯芬(Arbaclofen Placarbil)列举在 ChemID plus Advance 数据库(website: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)并且普阿氯芬是熟知的巴氯芬的前药(41-42)。
[0059]术语化合物的“衍生物”包括与所述化合物功能和/或结构相关的任何分子，如这样的化合物的酸，酰胺，酯，醚，乙酰化变体，羟基化变体，或烷基化(C1-C6)变体。术语衍生物还包括失去了如上列出的一个或多个取代基的结构相关化合物。例如，高牛磺酸是阿坎酸的去乙酰化衍生物。化合物的优选衍生物是具有与所述化合物的显著程度的相似性的分子，如通过已知的方法确定的。类似化合物连同它们与母体分子的相似性指数可以发现于大量数据库如 PubChem (http: //pubchem.ncb1.nlm.nih.gov/search/)或药物库(http://www.druRbank.ca/)。在一个更优选的实施方式中,衍生物应具有与母体药物的大于0.4,优选大于0.5,更优选大于0.6,甚至更优选大于0.7的谷本(Tanimoto)相似性指数。Tanimoto相似性指数广泛用来测量两种分子之间的结构相似性程度。Tanimoto相似性指数可以通过可在线获得(http: //www.eb1.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)的软件如the Small Molecule Subgraph Detector (43-44)计算。优选衍生物应在结构和功能上与母体化合物相关，即它们还应保留母体药物的至少部分活性，更优选它们应针对A β或谷氨酸毒性具有保护活性。
[0060]术语衍生物还包括药物的代谢物，例如，在施用至有机物后，通常通过专门的催化系统，由所述药物的(生化)改性或加工产生，并且其显示或保留药物的生物学活性的分子。代谢物已被公开为负责母体药物的大部分治疗作用。在一个【具体实施方式】中，如本文所用的，“代谢物”是指保留母体化合物的至少部分活性，优选针对Αβ毒性或谷氨酸毒性具有保护活性的改性或加工药物。
[0061]术语“盐”是指本发明的化合物的药用和相对无毒的、无机或有机酸加成盐。药学盐形成包括用对抗离子配对酸性、碱性或两性离子药物分子以生成该药物的盐形式。在中和反应中可以使用广泛的各种各样的化学物质。本发明的药用盐因此包括通过使主要化合物(充当碱)与无机或有机酸反应以形成盐获得的那些盐，例如，乙酸、硝酸、酒石酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸的盐。本发明的药用盐还包括那些，其中主要化合物充当酸并且与适当碱反应以形成例如钠、钾、钙、镁、铵或胆碱盐。尽管所给出的活性成分的大多数盐是生物等价物，但是其中一些可以具有增加的溶解度或生物利用度性质。现在盐选择是药物开发过程中的普通标准操作，如由H.Stahl和C.GWermuth在他们的手册中教导的(45)。
[0062]在一个优选实施方式中，化合物的名称意味着指化合物本身，及其任意药用盐，水合物，异构体，外消旋物，酯或醚。
[0063]在一个更优选的实施方式中，化合物的名称意味着指如具体命名的化合物本身，及其任意药用盐。
[0064]在一个特别实施方式中，使用化合物的缓释制剂。
[0065]如上所述的，本发明涉及特别药物组合，其对神经性障碍中涉及的若干生物学过程具有强的出乎意料作用。因此这些药物组合代表用于治疗神经性障碍，如阿尔茨海默病和相关障碍，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病，神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，和脊髓损伤的新方法。更具体地，本发明公开了组合物，其包含与阿坎酸组合的巴氯芬，其提供对神经性障碍的体内显著作用。
[0066]事实上，本发明在实验部分显示，包含巴氯芬和阿坎酸的组合可以实质性地改善受神经性障碍侵袭的患者的病症。特别是，本发明的发明人令人惊奇地发现，巴氯芬和阿坎酸组合对毛细血管网的长度或β -淀粉样蛋白中毒的神经细胞中的LDH释放，并且代表AD的新治疗方法。而且，实施例显示，在本发明的组合疗法中，巴氯芬可以在SOnM或以下的剂量是有效的，并且阿坎酸可以在InM或以下的剂量是有效的。这些结果是显著的并且有利的，在这样低的剂量下，可以避免任何可能的副作用。[0067]此外，这些组合有效地保护神经元细胞免疫各种侵袭如谷氨酸毒性、氧化性应激，并且防止涉及多种神经性障碍的BBB渗透或神经元细胞诱发的死亡。
[0068]因此本发明提出基于巴氯芬和阿坎酸组合物的神经性障碍的新型疗法。更特别地，因此本发明提出基于巴氯芬和阿坎酸组合的阿尔茨海默病和相关障碍，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病，神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒的新型疗法。
[0069]在这方面，在一个特别实施方式中，本发明涉及包含巴氯芬和阿坎酸的组合物。
[0070]在另一个实施方式中，本发明涉及包含巴氯芬和阿坎酸的组合物，其用于治疗AD, AD相关障碍，MS，PD, ALS, HD,神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤。
[0071]在另一个实施方式中，本发明涉及巴氯芬和阿坎酸用于制备药物的用途，所述药物用于治疗AD，AD相关障碍，MS, PD, ALS, HD,神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤。
[0072]用于巴氯芬和阿坎酸的示例性CAS号提供在下表1中。表1还以非限制性方式列举用于本发明组合中的这些化合物的常见盐，外消旋物，前药，代谢物或衍生物。
[0073]表1
【权利要求】
1.一种包含巴氯芬和阿坎酸的组合物，其用于治疗需要其的受试者的神经障碍。
2.一种根据权利要求1的用途的组合物，还包含选自以下中的至少一种化合物:磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，氨基己酸，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星，溴隐亭或托拉塞米。
3.根据权利要求1或2的用途的组合物，其中所述组合物包含以下化合物组合中的至少一种: 巴氯芬和阿坎酸， 巴氯芬和阿坎酸和乙胺嗪， 巴氯芬和阿坎酸和西那卡塞特， 巴氯芬和阿坎酸和磺胺异恶唑， 巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米， 巴氯芬和阿坎酸和艾芬地尔， 巴氯芬和阿坎酸和美西律， 巴氯芬和阿坎酸和 依普利酮， 巴氯芬和阿坎酸和左西孟旦， 巴氯芬和阿坎酸和特比萘芬，或 巴氯芬和阿坎酸和来氟米特。
4.根据权利要求1的用途的组合物，包含巴氯芬和阿坎酸作为仅有的活性剂。
5.根据前述权利要求中任一项的用途的所述组合物，其还包含药用载体或赋形剂。
6.根据前述权利要求中任一项的用途的所述组合物，其中所述神经障碍选自神经变性疾病，神经病，物质滥用或脊髓损伤。
7.根据前述权利要求中任一项的用途的所述组合物，其中所述神经变性障碍选自阿尔茨海默病，阿尔茨海默氏相关疾病，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病。
8.根据前述权利要求中任一项的用途的所述组合物，其中所述组合物中的化合物一起、单独或依次配制或施用。
9.根据前述权利要求中任一项的用途的所述组合物，其中所述组合物重复地施用至所述受试者。
10.根据前述权利要求中任一项的用途的所述组合物，其中所述比率阿坎酸/巴氯芬(ff:ff)被包括在0.05至1000之间。
11.根据前述权利要求中任一项的用途的所述组合物，其中巴氯芬的剂量小于IOOmg/天。
12.根据前述权利要求中任一项的用途的所述组合物，其中阿坎酸的剂量小于1000mg/ 天。
13.根据前述权利要求中任一项的用途的所述组合物，其中使用阿坎酸的钙盐。
14.一种组合物，其包含巴氯芬和阿坎酸。
【文档编号】A61K31/185GK103596562SQ201280017651
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年3月1日 优先权日:2011年3月1日
【发明者】丹尼尔·科恩, 伊利娅·丘马科夫, 谢尔盖·马卡罗奇金, 伊曼纽尔·瓦若, 米卡尔·居德 申请人:法耐斯特公司