用于治疗神经障碍的新组合物的制作方法

用于治疗神经障碍的新组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于治疗与谷氨酸盐兴奋性中毒和淀粉样β毒性相关神经障碍的组合物和方法。本发明涉及多发性硬化，阿尔茨海默病，阿尔茨海默病相关障碍，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病，神经性疼痛，酒精性神经病，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤的新型组合疗法。
【专利说明】用于治疗神经障碍的新组合物
发明领域
[0001]本发明涉及用于治疗神经学疾病和障碍的组合物和方法。更具体地，本发明涉及用于这样的疾病的新组合疗法，包括阿尔茨海默病及相关疾病，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，神经病，酒精中毒，戒酒，亨廷顿病和脊髓损伤。
[0002]发明背景
[0003]阿尔茨海默病(AD)是原型皮质痴呆，其特征在于可归因于牵涉皮质相关区域的记忆缺失以及言语障碍症(其中存在说话受损和说话理解受损的语言障碍)，运用障碍(在没有运动或感觉受损下协调和进行某些目的性运动和姿势的无能)和失认症(识别物体、人物、声音、形状或味道的能力)(1-4)。
[0004]AD目前是痴呆的最常见病因。其临床特征在于缓慢进展且留下躺在床上、无节制且依赖于看护的末期患者的认知功能的完全减弱。平均在诊断后9年发生死亡(5)。
[0005]AD的发病率随着年龄显著增加。联合国人口预测估计，超过80岁的人数到2050年将达到3亿7000万。目前，据估计，50%的年龄超过85岁的人受到AD侵扰。因此，全世界超过10亿人在50年内将遭受痴呆。需要稳定护理和其他服务的巨大人数将严重影响医学、金钱和人力资源(6)。记忆缺陷是该疾病的早期特征并且涉及情景记忆(对于今天事件的记忆)。在该疾病的后期涉及语义记忆(对于语文意义和视觉意义的记忆)。AD的病理学标志包括含有β_淀粉样蛋白(Αβ)的淀粉质斑块，含有Tau的神经原纤维缠结(NFT)以及神经元和突触功能障碍和损失(7-9)。对于最近十年，已经提出关于AD的病因的两种主要假设:“淀粉样蛋白级联假设”，其说明神经变性过程是由淀粉样蛋白前体单体(APP)的异常加工触发的一系列事件(10)，以及“神经元细胞支架退化假设”(11)，其提出细胞支架变化是触发事件。解释AD进展的最广泛接受的理论仍然是淀粉样蛋白级联假设(12-14)并且AD研究者主要聚焦于确定与`A β蛋白相关的毒性潜在的机制。微血管通透性和重塑、异常血管发生和血脑屏障破裂已被鉴定为有助于淀粉样蛋白级联中的APP毒性的关键事件(15)。相反，Tau蛋白比淀粉样蛋白受到来自制药工业的显著更少的关注，因为根本性和实际关注两方面。此外，突触密度变化是比另两种与认知受损最佳相关的病理学病变。
[0006]研究已经揭示，淀粉样蛋白病理学看起来以这样的神经递质特异方式进展，其中胆碱能末端看起来最脆弱，接着谷氨酸能末端并且最后通过Y-氨基丁酸能末端(9)。谷氨酸是哺乳动物神经系统中最丰富的兴奋性神经递质。在病理学条件下，其在突触间隙中的异常积累导致谷氨酸受体过度激活(16)。突触间隙中的谷氨酸的异常积累导致谷氨酸受体的过度激活，这导致病理学过程并且最终导致神经元细胞死亡。这个过程，称为兴奋毒性，通常在极性和慢性神经性障碍期间在神经元组织中观察到。
[0007]变得明显的是，兴奋毒性涉及各种病因学的多种障碍的发病机制，如:脊髓损伤，中风，外伤性脑损伤，听力损失，酒精中毒和戒酒，酒精性神经病，或神经性疼痛以及神经变性疾病如多发性硬化，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，和亨廷顿病(17-19)。对于这些疾病的有效治疗的开发由于它们的发病率以及缺乏治愈性治疗而仍然是主要的公众健康问题。[0008]靶向这种受体的不同位点的NMDAR拮抗剂已被测试以抵抗兴奋毒性。无竞争的NMDAR拮抗剂靶向离子通道孔，由此减少到突触后神经元中的钙进入。它们中的一些达到批准状态。作为一个实例，美金刚目前批准用于中度至严重阿尔茨海默病。其在其他适应症中进行临床测试，这些适应症包括兴奋毒性的组分如酒精依赖(II期)，肌萎缩侧索硬化(III期)，与帕金森病相关的痴呆(II期)，癫痫，亨廷顿病(IV期)，多发性硬化(IV期)，帕金森病(IV期)和外伤性脑损伤(IV期)。然而，这种分子对大多数阿尔茨海默病环状具有有限益处，因为它仅具有适度的针对症状的效果。限制兴奋毒性的另一种方法在于抑制谷氨酸的突触前释放。利鲁唑，目前被批准用于肌萎缩侧索硬化，在缺血和外伤性脑损伤模型中表现出鼓舞人心的结果(20-23)。其目前在早期多发性硬化、帕金森病(不显示比安慰剂更好的任何结果)以及脊髓损伤中处于II期试验测试。在1995年，该药物达到孤儿药物状态，用于治疗肌萎缩侧索硬化并且在1996年，用于治疗亨廷顿病。
[0009]W02009/133128,W02009/133141,ff02009/133142 和 W02011/054759 公开了可以用于治疗神经障碍的分子。
[0010]尽管在这个领域的积极研究，但是仍然需要用于神经性障碍并且，特别是，与谷氨酸和/或淀粉样蛋白β毒性相关的神经性障碍的替代或改进的有效疗法。本发明提供用于中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(PNS)的这样的神经疾病的新治疗。

【发明内容】

[0011]本发明的一个目的是提供新治疗方法用于治疗神经障碍。
[0012]本发明特别来源于本发明人出乎意料的发现，即托拉塞米、曲美他嗪、美西律、溴隐亭、艾芬地尔和莫西沙 星单独或组合地代表治疗神经障碍的新而有效的疗法。
[0013]本发明因此提供新型组合物和方法用于治疗神经障碍，尤其是AD和相关障碍，多发性硬化(MS)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，帕金森病(ro)，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，亨廷顿病(HD)和脊髓损伤。
[0014]更具体而言，本发明涉及一种适用于治疗神经障碍的组合物，至少包含托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星或溴隐亭，或其盐，前药，衍生物，或缓释制剂。
[0015]本发明的另一个目的涉及一种包含选自由以下组成的组中的至少一种第一化合物:托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星和溴隐亭，或其任何化学纯度的盐，前药，衍生物，或其缓释制剂，并组合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物:磺胺异噁唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特(又称西那卡塞)，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，进行同时、单独或按序给药。
[0016]本发明的另一个目的涉及一种用于治疗神经障碍的组合物，其包含至少一种选自由以下组成的组中的第一化合物:托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星和溴隐亭，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，组合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物:磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，进行同时、单独或按序给药。
[0017]本发明还涉及一种组合物，其包含选自至少一种由以下组成的组中的第一化合物:托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星和溴隐亭，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，组合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物:磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米和莫西沙星，其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂，和药用赋形剂，进行同时、单独或按序给药。
[0018]最优选的药物组合物包含1，2，3，4或5种不同的药物，甚至更优选2，3或4种。此外，上述药物组合物还可以用于与一种或多种有益于患有神经障碍的受试者的额外药物或治疗进一步组合。
[0019]本发明还涉及一种治疗神经障碍的方法，上述方法包括向需要这种治疗的受试者给药以上公开的药物或组合物。
[0020]本发明的另一个目的涉及一种治疗神经障碍的方法，上述方法包括向需要这种治疗的受试者同时、单独或按序给药以上公开的药物组合。
[0021]本发明的另一个目的涉及选自由以下组成的组中的至少一种化合物用于制备用于治疗神经障碍的药物的用途:托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，溴隐亭和莫西沙星，或其任何化学纯度的盐、前药、衍生物，或其缓释制剂。
[0022]本发明的另一个目的涉及以上公开的药物组合用于制备治疗神经障碍的药物的用途。
[0023]本发明可以用于处于任何疾病阶段的任何哺乳动物受试者，特别是人受试者。
[0024]附图简述
[0025]对于所有附图，*:p<0.05:显著不同于对照物(没有中毒);〃ns〃:没有显著效果(ANOVA+Dunnett 事后检验)
[0026]凰1:在HBMEC中所选药物对于人A β卜42损害的预处理(预防治疗)的效果。Α)用于药物筛选的实验模型的验证:10nM VEGF的Ih预处理显著保护毛细血管网免受这种淀粉样蛋白损伤(相比于淀粉样蛋白中毒，+70%的毛细血管网)。所述中毒显著受阻于分别低至400ηΜ和3.2ρΜ剂量的托拉塞米(B)和溴隐亭(C)，然而对于上限和下限剂量没有观察到
效果或效果较低。ρ<0.05:显著不同于淀粉样蛋白中毒。
[0027]图2:所选药物的预防性治疗在大鼠原代皮质细胞上对人Agy9毒性分析中的LDH释放的影响。Α)验证用于药物筛选的实验模型:lh雌二醇(150ng/ml)预防性治疗显著保护神经元免受这种淀粉样蛋白损伤(-70 %)，这被认为是一种对神经保护的主动控制。对于所有实验，相比于载体治疗的神经元，Αβ卜42产生了显著中毒。所述中毒显著受阻于溴隐亭(40nM，-29%) (B)，曲美他嗪(40nM，-94% ) (C)，艾芬地尔(600nM，-94% ) (D)，美西律(3.2nM，-73%) (E)，莫西沙星(20nM，-63% ) (F)。注意，对于其它药物浓度，对于上限和下限剂量没有观察到效果或效果较低。Φ: P<0.05:显著不同于APp42中毒。
[0028]M3:巴氯芬和托拉塞米组合疗法对β -淀粉样蛋白中毒HBMEC培养基中的毛细血管网总长度的影响。所述人体淀粉样肽(Αβ^Ζ.δμΜ)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40%。这种中毒显著受阻于巴氯芬和托拉塞米(A)的组合而同时，在那些浓度下，巴氯芬(B)和托拉塞米(C)单独对中毒没有显著影响。V.ρ<0.05，显著不同于Αβ !_42 中毒。
[0029]M1:对磺胺异恶唑和托拉塞米组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网的总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΑδμΜ)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40%。这种中毒显著受阻于磺胺异恶唑和托拉塞米(A)的组合而同时，在那些浓度下，磺胺异恶唑(B)和托拉塞米(C)单独对中毒没有显著影响。
?: p<0.05，显著不同于Αβ卜42中毒。
[0030]Μ5:依普利酮和托拉塞米组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网的总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΑδμΜ)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40%。这种中毒显著受阻于依普利酮和托拉塞米(A)的组合而同时，
在那些浓度下，托拉塞米⑶和依普利酮(C)单独对中毒没有显著影响。?: |><0.05，显
著不同于A β !_42中毒。
[0031 ] 图6:溴隐亭和磺胺异恶唑组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网的总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΑδμΜ)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40%。这种中毒显著受阻于溴隐亭和磺胺异恶唑(A)的组合而同时，
在那些浓度下，溴隐亭(B)和磺胺异恶唑(C)单独对中毒没有显著影响。#: ρ<0.05，显
著不同于A β !_42中毒。
[0032]图7:阿坎酸和艾芬地尔组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Ag W9毒性中LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于阿坎酸和艾芬地尔(A)的组合而同时，在那些浓度下，阿坎酸
(B)和艾芬地尔(C)单独对中毒没有显著影响。Φ: ρ<0.05，显著不同于Ai^42中毒。
[0033]巴氯芬和美西律组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人A β !_42毒性中LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于巴氯芬和美西律(A)的组合而同时，在那些浓度下，巴氯芬(B)和美西律(C)单独对中毒没有显著影响。?: p=0.05U不同于Ai^_42中毒。
[0034]图9:巴氯芬和曲美他嗪组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人A Pu9毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于巴氯芬和曲美他嗪`(A)的组合而同时，在那些浓度下，巴氯芬⑶和曲美他嗪(C)单独对中毒没有显著影响。?: ρ<0.05，显著不同于Ai^_42中毒。
[0035]图10:西那卡塞特和美西律组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Ag "9毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于西那卡塞特和美西律(A)的组合而，在那些浓度下，西那卡塞特(B)和美西律(C)单独对中毒没有显著影响。￥, p<0.05，显著不同于Ahi中毒。
[0036]图11:桂利嗪和曲美他嗪组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Agy9毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于桂利嗪和曲美他嗪(A)的组合而同时，在那些浓度下，桂利嗪⑶和曲美他嗪(C)单独对中毒没有显著影响。ρ<0.05，显著不同于Ai^_42中毒。
[0037]图12:曲美他嗪和唑尼沙胺组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Ag "9毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于曲美他嗪和唑尼沙胺(A)的组合而同时，在那些浓度下，曲美他嗪(B)和唑尼沙胺(C)单独对中毒没有显著影响。Φ: ρ<0.05，显著不同于毒。
[0038]图13:特比萘芬和托拉塞米组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΑδμΜ)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40%。这种中毒显著受阻于特比萘芬和托拉塞米(A)的组合而同时，在那些浓度下，特比萘芬(B)和托拉塞米(C)单独对中毒没有显著影响。Φ: Ρ<0.05,显著不同于A^_42中毒.[0039]图14:西那卡塞特和美西律组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的HBMEC培养基中毛细血管网总长度的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΑδμΜ)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过40%。这种中毒显著受阻于西那卡塞特和美西律(A)的组合而同时，在那些浓度下，西那卡塞特(B)和美西律(C)单独对中毒没有显著影响。?: ?<0.055显著不同于A β !_42中毒。
[0040]图15:巴氯芬和托 拉塞米组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Agy9毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于巴氯芬和托拉塞米的组合而同时，在那些浓度下，巴氯芬和
托拉塞米单独对中毒没有显著影响。Φ: ρ<0.05，显著不同于Ai^_42中毒.[0041]图16:托拉塞米和磺胺异恶唑组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Ag 毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于磺胺异恶唑和托拉塞米(A)的组合而同时，在那些浓度下，托拉塞米(B)和磺胺异恶唑(C)单独对中毒没有显著影响。令:ρ<0.05'显著不同于Αβ !_42 中毒。
[0042]图17:莫西沙星和曲美他嗪组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Ag "9毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于莫西沙星和曲美他嗪(A)的组合。附加莫西沙星容许比单独曲美他嗪(C)观察到的效果增加100%，而同时，在相同浓度下，单独莫西沙星(B)对中毒并未有显著影响。令:ρ<0.05，显著不同于Ai^42中毒。
[0043]图18:莫西沙星和巴氯芬组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Agy9毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于莫西沙星和巴氯芬(A)的组合而同时，在那些浓度下，莫西沙星⑶和巴氯芬(C)单独对中毒没有显著影响。f: p<0.05，显著不同于Ai^_42中毒。
[0044]图19:莫西沙星和西那卡塞特组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Ag 毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于莫西沙星和西那卡塞特(A)的组合而同时，在那些浓度下，莫西沙星(B)和西那卡塞特(C)单独对中毒没有显著影响。ρ<0.05，显著不同于
Αβ !_42 中毒。
[0045]图20:莫西沙星和唑尼沙胺组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Ag U9毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于莫西沙星和唑尼沙胺(A)的组合。附加莫西沙星容许比单独唑尼沙胺(C)观察到的效果增加81%而同时，在相同浓度下，单独的莫西沙星(B)对中毒没有显著影响。#: ρ<0.05，显著不同于Aβ ^42中毒。
[0046]图21:莫西沙星和磺胺异恶唑组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Ag 毒性中的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒 显著受阻于莫西沙星和磺胺异恶唑(A)的组合而同时，在那些浓度下，莫西沙星(B)和磺胺异恶唑(C)单独对中毒没有显著影响。p<CM)5，显著不同于Αβ !_42 中毒。
[0047]图22:美西律(MEX)和艾芬地尔(IFN)组合疗法对大鼠原代皮质细胞上的人Ai^_42毒性的LDH释放的影响。所述聚结人体淀粉样肽(Αβ^ΙΟμΜ)相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。这种中毒显著受阻于美西律25.6ρΜ和艾芬地尔24ηΜ的组合而同
时，在那些浓度下，美西律和艾芬地尔单独对中毒没有显著影响。#: ρ<0.0572,显著不
同于A β卜42中毒。
[0048]图23:巴氯芬(BCL)和托拉塞米(TOR)组合疗法对β淀粉样蛋白中毒的皮层神经元中的神经突网络总长度的影响。所述人淀粉样肽(Αβ^ΑδμΜ)产生了显著中毒，相比于载体治疗的细胞，超过15%。这种中毒显著受阻于阿坎酸和巴氯芬的组合；而且这种组
合容许增强神经突生长。令:ρ<0.05，显著不同于A β ^42中毒。
[0049]S24:西那卡塞特和美西律组合疗法对神经皮层细胞抗谷氨酸盐毒性的影响。谷氨酸盐中毒显著受阻于西那卡塞特^4ρΜ)和美西律(25.6ρΜ)的组合而同时，在那些浓度
下，西那卡塞特和美西律单独对中毒没有显著影响。Ρ<0.001，显著不同于谷氨酸盐中
毒；(ANOVA+Dunnett 事后检验)。
[0050]磺胺异恶唑和托拉塞米组合疗法抗谷氨酸盐毒性对神经皮层细胞的影响。谷氨酸盐中毒显著受阻于磺胺异恶唑(6.8nM)和托拉塞米(400nM)的组合而同时，在那些
浓度下，磺胺异恶唑和托拉塞米单独对中毒没有显著影甽O ρ<0.001?显著不同于谷氨
酸盐中毒；(ANOVA+Dunnett事后检验)。
[0051]图26:托拉塞米(TOR)预防性治疗对大鼠原代皮质细胞上的人A β ^42毒性分析中的LDH释放的影响。六^吣相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。所述中毒显著受阻于托拉塞米(200nM，-90%) O:p<0.0001:显著不同于Αβ卜42中毒。
[0052]图27:阿坎酸及其衍生物高牛磺酸预防性治疗对大鼠原代皮质细胞上的人Ag毒性分析中的LDH释放的对比。Αβ卜42相比于载体治疗的神经元产生了显著中毒。所述中毒显著同等受阻于高牛磺酸和阿坎酸(99%，8ηΜ)。?:ρ〈0.0001:显著不同于Αβ卜42中毒。
[0053]本发明的详细描述
[0054]本发明提供用于治疗神经障碍的新组合物。本发明公开了药物的新用途或新药物组合，其允许有效矫正这样的疾病并且可以用于患者治疗。本发明适用于治疗任何神经障碍，无论是中枢或周围，特别是其中涉及淀粉样蛋白或谷氨酸盐兴奋性中毒的障碍。这种障碍的具体实例包括神经变性疾病如阿尔兹海默症和相关的障碍，多发性硬化(MS)，肌萎缩侧索硬化(ALS)，帕金森病(PD)，亨廷顿病(HD)，或其它神经障碍如神经病(例如，酒精性神经病或神经性疼痛)，酒精中毒或戒酒和脊髓损伤。神经病是指其中周围神经系统的神经受损的病症，这包括通过遗传因子、炎性疾病或由化学物质包括药物(长春新碱，奥沙利钼，乙醇)引发的周围神经系统的损伤。神经病的治疗还包括神经性疼痛的治疗。
[0055]本发明尤其适用于治疗AD及相关障碍。在本发明上下文中，术语“AD相关的障碍”包括AD型的老年性痴呆(SDAT)，路易斯体痴呆，血管性痴呆，轻度认知受损(MCI)和年龄相关性记忆缺陷(AAMI)。
[0056]如本文中使用的，“治疗”包括治疗，防止，预防，延迟或减少由上述疾病或障碍或其病因激发的症状。术语治疗特别包括控制疾病进展和相关症状。术语治疗尤其包括在所治疗的对象中i)针对由淀粉样蛋白β引起的毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟，和/或ii)对谷氨酸盐兴奋毒性的保护，或所述毒性的减少或延迟。术语治疗还指认知症状的改善或神经元细胞的保护。
[0057]在本发明上下文中，具体化合物的名称意味着不仅包括具体命名的分子，而且还包括任何纯度的任何药用盐、水合物、衍生物(例如，酯，醚)，异构体，外消旋体，配对物，或其前药。
[0058]正如本文中所用的术语“前药”是指本发明化合物的任何功能性衍生物(或前体)，其在向生物系统给药时，其作为例如自发化学反应、酶、催化化学反应和/或代谢化学反应的结果而产生所述化合物。相比所得药物，前药通常是无活性或活性较低并且可以例如用来改善药物的生理化学性质，将药物靶向特定组织，改善药物的药代学和药动学性质和/或减少不需要的副作用。顺从前药设计的一些常见官能团包括但不限于羧基，羟基，胺基，磷酸/膦酸基和羰基。通常经由这些基团改性产生的前药包括但不限于酯类，碳酸酯(盐)类，氨基甲酸酯类，酰胺类和磷酸酯(盐)类。用于选择合适前药的具体技术指南是公知常识(24-28)。此外，前药的制备可以通过本领域技术人员已知的常规方法完成。可以用来合成其他前药的方法描述于大量关于该主题的综述(25 ;29-35)。例如，普阿氯芬(Arbaclofen Placarbil)列于 ChemID plus Advance 数据库(http://chem.sis, nlm.nih.Rov/chemidplus/)而普阿氯芬是熟知的巴氯芬的前药(36 ;43)。
[0059]术语化合物的“衍生物”包括与所述化合物功能和/或结构相关的任何分子，如这样的化合物的酸，酰胺，酯，醚，乙酰化变体，羟基化变体，或烷基化(C1-C6)变体。术语衍生物还包括失去了如上列出的一个或多个取代基的结构相关化合物。例如，高牛磺酸是阿坎酸的去乙酰化衍生物。化合物的优选衍生物是具有与所述化合物的显著程度的相似性的分子，如通过已知的方法确定的。类似化合物连同它们与母体分子的相似性指数可以发现于大量数据库如 PubChem (http://pubchem.ncb1.nlm.nih.gov/search/)或药物库(http://www.druRbank.ca/)。在一个更优选的实施方式中,衍生物应该具有与母体药物大于0.4，优选大于0.5，更优选大于0.6，甚至更优选大于0.7的谷本(Tanimoto)相似性指数。Tanimoto相似性指数广泛用来测量两种分子之间的结构相似性程度。Tanimoto相似性指数可以通过可在线获得(http: //www.eb1.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)的软件如the Small Molecule Subgraph Detector (37-38)计算。优选衍生物应在结构和功能上与母体化合物相关，即它们还应保留母体药物的至少部分活性，更优选它们应针对A β或谷氨酸毒性具有保护活性。
[0060]术语衍生物还包括药物的代谢物，例如，在施用至有机物后，通常通过专门的催化系统，由所述药物的(生化)改性或加工产生，并且其显示或保留药物的生物学活性的分子。代谢物已被公开为负责母体药物的大部分治疗作用。在一个【具体实施方式】中，如本文所用的，“代谢物”是指保留母体化合物的至少部分活性，优选针对Αβ毒性或谷氨酸毒性具有保护活性的改性或加工药物。代谢产物的实例包括托拉塞米源自所述药物肝脏代谢的羟基化形式(药物银行数据库(39)。
[0061]术语“盐”是指本发明的化合物的药用和相对无毒的、无机或有机酸加成盐。药学盐形成包括用对抗离子配对酸性、碱性或两性离子药物分子以生成该药物的盐形式。在中和反应中可以使用广泛的各种各样的化学物质。本发明的药用盐因此包括通过使主要化合物(充当碱)与无机或有机酸反应以形成盐获得的那些盐，例如，乙酸、硝酸、酒石酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸或柠檬酸的盐。本发明的药用盐还包括那些，其 中主要化合物充当酸并且与适当碱反应以形成例如钠、钾、钙、镁、铵或胆碱盐。尽管所给出的活性成分的大多数盐是生物等价物，但是其中一些可以具有增加的溶解度或生物利用度性质。现在盐选择是药物开发过程中的普通标准操作，如由H.Stahl和C.GWermuth在他们的手册中教导的(40)。
[0062]术语“组合”或“组合治疗/疗法”是指其中至少有两种或多种药物是共同给药于受试者而引起生物效应的治疗。在根据本发明的组合疗法中，所述至少两种药物可以一起或分开，同时或按序给药。此外，所述至少两种药物可以通过不同的路径和方案进行给药。因此，尽管它们可以一起配制，但组合的药物也可以分开配制。
[0063]正如实例中的公开，托拉塞米，曲美他嗪，美西间律，艾芬地尔，溴隐亭和莫西沙星对涉及神经障碍的生物过程有很强的意想不到的作用。此外，这些化合物在体内也显示出对这种疾病症状非常有效的矫正能力。这些分子，单独或组合疗法，因此，代表治疗神经障碍，如阿尔茨海默病，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病，神经病(例如，神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，脊髓损伤的新方法。这些药物与其它选定的化合物的组合(见表2)是特别有利的，因为它们以单种药物基本上无效的剂量产生了令人惊讶而意想不到的协同效应。此外，由于其功效，本文中公开的药物组合能够在低剂量下使用，这是又一个非常重大的优势。
[0064]在这方面，在【具体实施方式】中，本发明涉及治疗AD，AD相关障碍，MS, PD，ALS, HD,神经病(例如神经性疼痛或酒精性神经病)，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤而至少包含托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，溴隐亭，或莫西沙星，或其盐、前药、衍生物，或缓释制剂的组合物。
[0065]在下面的表1中提供了这些化合物每个的具体CAS号。表1按照非限制性的方式也引述了本发明组合物中使用的这些化合物常见的盐，外消旋体，前药，代谢产物或衍生物。
[0066]表1
【权利要求】
1.一种组合物，其包含托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星或溴隐亭，或其盐、前药、衍生物，或缓释制剂，所述的组合物适用于治疗需要这种治疗的受试者中的神经障碍。
2.根据权利要求1所述的组合物，还包含选自以下化合物中的至少一种不同化合物:磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星，溴隐亭或托拉塞米，或其盐、前药、衍生物，或缓释制剂。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述组合物包含以下至少一种化合物组合: -巴氯芬和托拉塞米， -磺胺异恶唑和托拉塞米， -依普利酮和托拉塞米， -阿坎酸和艾芬地尔， -巴氯芬和美西律， -巴氯芬和曲美他嗪， -溴隐亭和磺胺异恶唑， -西那卡塞特和美西律， -桂利嗪和曲美他嗪，` -曲美他嗪和唑尼沙胺， -左西孟旦和美西律， -左西孟旦和艾芬地尔， -左西孟旦和曲美他嗪， -左西孟旦和莫西沙星， -特比萘芬和托拉塞米， -莫西沙星和曲美他嗪， -莫西沙星和艾芬地尔， _艾芬地尔和桂利嚷， -莫西沙星和巴氯芬， -莫西沙星和西那卡塞特， -莫西沙星和唑尼沙胺， -莫西沙星和磺胺异恶唑， -美西律和艾芬地尔， -艾芬地尔和桂利嗪，巴氯芬和曲美他嗪和托拉塞米， -巴氯芬和西那卡塞特和托拉塞米， -巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米， -磺胺异恶唑和曲美他嗪和托拉塞米和唑尼沙胺， -磺胺异恶唑和美西律和托拉塞米和西那卡塞特， -巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和乙胺嗪， -巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和艾芬地尔，-左西孟旦和巴氯芬和曲美他嗪， -左西孟旦和氨基己酸和曲美他嗪， -左西孟旦和特比萘芬和曲美他嗪，或 -左西孟旦和磺胺异恶唑和曲美他嗪。
4.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其还包含药用载体或赋形剂。
5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述神经障碍选自:阿尔茨海默病，阿尔茨海默相关疾病，多发性硬化，肌萎缩侧索硬化，帕金森病，亨廷顿病，神经性疼痛，酒精性神经病，酒精中毒或戒酒，或脊髓损伤。
6.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物中的化合物一起、单独或按序配制或给药。
7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物重复给药于所述受试者。
8.一种组合物,其包含选自由以下化合物组成的组中的至少一种第一化合物:托拉塞米，曲美他嗪，美西律，艾芬地尔，莫西沙星，溴隐亭，和其盐、前药、衍生物、或缓释制剂，联合选自以下的不同于所述第一化合物的至少一种第二化合物:磺胺异恶唑，甲巯咪唑，丙胺卡因，二羟丙茶碱，奎纳克林，甘珀酸，阿坎酸，氨基己酸，巴氯芬，卡麦角林，乙胺嗪，西那卡塞特，桂利嗪，依普利酮，非诺多泮，来氟米特，左西孟旦，舒洛地昔，特比萘芬，唑尼沙胺，依托咪酯，苯乙双胍，曲美他嗪，美西律，溴隐亭，艾芬地尔，托拉塞米，和莫西沙星其盐、前药、衍生物、或缓释制剂，和药用赋形剂，所述组合物适用于同时、单独或按序给药。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述组合物包含至少一种以下化合物组合: -巴氯芬和托拉塞米，` -磺胺异恶唑和托拉塞米， -依普利酮和托拉塞米， -阿坎酸和艾芬地尔， -巴氯芬和美西律， -巴氯芬和曲美他嗪， -溴隐亭和磺胺异恶唑， -西那卡塞特和美西律， -桂利嗪和曲美他嗪， -曲美他嗪和唑尼沙胺， -左西孟旦和美西律， -左西孟旦和艾芬地尔， -左西孟旦和曲美他嗪， -左西孟旦和莫西沙星， -特比萘芬和托拉塞米， -莫西沙星和曲美他嗪， -莫西沙星和艾芬地尔， -莫西沙星和巴氯芬， -莫西沙星和西那卡塞特， -莫西沙星和唑尼沙胺，-莫西沙星和磺胺异恶唑，-美西律和艾芬地尔，-艾芬地尔和桂利嚷，-巴氯芬和曲美他嗪和托拉塞米，-巴氯芬和西那卡塞特和托拉塞米，-巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米，-磺胺异恶唑和曲美他嗪和托拉塞米和唑尼沙胺，-磺胺异恶唑和美西律和托拉塞米和西那卡塞特，-巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和乙胺嗪，-巴氯芬和阿坎酸和托拉塞米和艾芬地尔，-左西孟旦和巴氯芬和曲美他嗪，-左西孟旦和氨基己酸和曲美他嗪，-左西孟旦和特比萘芬和曲美他嗪，或-左西孟旦和磺胺异恶唑和曲`美他嗪。
【文档编号】A61K31/445GK103608007SQ201280017652
【公开日】2014年2月26日 申请日期:2012年3月1日 优先权日:2011年3月1日
【发明者】丹尼尔·科恩, 伊利娅·丘马科夫, 谢尔盖·马卡罗奇金, 伊曼纽尔·瓦若, 米卡尔·居德 申请人:法耐斯特公司