噁嗪衍生物及其在治疗神经障碍中的用途
【专利摘要】本发明涉及式(I)的游离形式或可药用盐形式的新杂环化合物，其中所有变量如本说明书中所定义；本发明还涉及所述化合物的制备方法、其医疗用途和包含它们的药物。
【专利说明】噁嗪衍生物及其在治疗神经障碍中的用途
[0001]阿尔茨海默氏病为一种破坏性神经变性障碍。其散发形式(sporadic form)影响老年群体(在> 75岁年龄时发生率急剧上升)，此外，还有多种家族形式在人生第四或第五个十年期发病。病理上，其特征在于患者脑部细胞外老年斑以及细胞内神经原纤维缠结的存在。老年斑的核心成分为小的4kDa的淀粉样肽。其由大型跨膜蛋白质(淀粉样前蛋白(APP))的蛋白水解作用产生。由￠-分泌酶(BACE-1)裂解APP释放可溶性APP-@片段，同时，99-氨基酸长的C-末端保持拴连在细胞膜上。随后此C-末端片段经Y-分泌酶(一种细胞膜多酶复合物)蛋白水解，产生多种不同长度的淀粉样肽，主要为40和42氨基酸长度(Hardy J, Selkoe DJ(2002)科学(Science) ；297(5580):353-356)。
[0002]在病态情况下，如果此类多肽的产生速率出现增长，或者其从脑部的除去受到干扰，那么增加的脑部淀粉样肽浓度导致形成低聚物、原纤维并最终导致斑块的形成(FarrisW，等(2007) Am.J.Pathol.；171 (1):241-251)。报告显示，脑部淀粉样肽及斑块的沉积为阿尔茨海默氏病发病机理的第一个可测量事件，且为突触、突触触点和神经元减少的触发器(Grimmer T,等(2009)老化神经生物学(Neurobiology of Aging) ；30 (12):1902-1909)。大量神经元减少导致脑部萎缩，随后是认知能力、记忆力、定位能力和进行日常生活工作能力的损伤，即临床表现为痴呆(Okello A,等(2009)神经学(Neurology) ；73(10):754-760)。
[0003]BACE-1，也被称为Asp2或Memapsin2，为在神经元中大量表达的跨膜天冬氨酸蛋白酶。其与其底物APP—起共同存在于高尔基体和内吞区室中(Willem M,Lammich S,HaassC(2009) Semin.Cell Dev.Biol ；20(2):175-182)。小鼠基因敲除研究证明，尽管动物健康且能生育，但是淀粉样肽形成缺失(Ohno M，等(2007) Neurobiol.Dis.；26(1):134-145)。在APP-过量表达的小鼠中BACE-1的基因切除证明斑块形成缺失并且认知能力不足发生逆转(Ohno M，等(2004)神经元(Neuron) ；41 (I):27-33)。发散阿尔茨海默氏病患者脑中BACE-1水平提高(Hampel H, Shen Y (2009) Scand.J.Clin.Lab.1nvest.；69 (I):8-12)。
[0004]总之，这些发 现表明，BACE-1的抑制可能为阿尔茨海默氏病治疗的有利策略。
[0005]本发明涉及新的具有BACE抑制活性的pS1嗪衍生物，涉及其制备方法、涉及其医药用途和包含此类衍生物的药物。
[0006]更具体而言，在第一个方面，本发明涉及式(I)的化合物及其可药用盐:
[0007]
【权利要求】
1.式(I)的化合物及其可药用盐
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，用作药物。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，用于治疗或预防阿尔茨海默氏病或轻度认知缺损。
4.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
5.根据权利要求1的化合物或其可药用盐在制备用于治疗或预防阿尔茨海默氏病或轻度认知缺损的药物中的用途。
6.组合产品， 其包含治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其可药用盐和第二种药物，用于同时或依次施用。
【文档编号】A61K31/5377GK103429589SQ201280012820
【公开日】2013年12月4日 申请日期:2012年1月11日 优先权日:2011年1月12日
【发明者】K·胡尔特, R·M·吕尔恩德, R·马绍尔, U·诺伊曼, H·鲁伊格尔, M·沙费尔, M·廷特尔诺特-布洛莱伊, S·J·费恩施塔尔, M·沃格特勒 申请人:诺瓦提斯公司