用于治疗神经障碍的组合物和方法
【专利说明】
[0001] 优先权
[0002] 本申请要求于2012年5月8日提交的印度临时专利申请No. 1789/CHE/2012的权 益，对于所有的目的依赖于该申请的全部公开内容，并且该全部公开内容通过引用并入本 申请中。
技术领域
[0003] 本公开内容总体涉及用于治疗神经障碍的化合物和组合物。更具体而言，本发明 涉及用可药用剂量的化合物、立体异构体、对映异构体、晶体、酯类、盐类、水合物、前药或者 它们的混合物来治疗对象。
【背景技术】
[0004] 中枢神经系统疾病是人类已知的最为强势的疾病之一。这是因为神经障碍对于 受影响的患者及其家庭而言通常是毁灭性的，经常剥夺与人类生存相关最为密切的个体素 质；并且还因为大多数的神经性和神经退行性障碍缺乏有效的治疗方法。在上世纪80及 90年代，对疾病基因进行定位和鉴别的分子遗传学方法的出现，为我们在理解许多重要的 神经障碍的基本致病原理方面所取得的巨大进步奠定了基础。
[0005] 丙戊酸（VPA)广泛地用作抗惊厥药物，但使用该药物治疗一直伴随着肝中毒，或 者是可逆的肝功能障碍，或者是不可逆的肝功能衰竭。临床和实验研宄都已发现肝脏中几 种与VPA有关的生化异常：对脂肪酸的氧化和合成的抑制，以及对糖原异生、尿素合成、氧 化磷酸化和甘氨酸细胞分裂体系的抑制。所发现的其它异常包括内部的线粒体膜的蛋白质 构象改变、高氨血症以及胆汁流量增加。对于这种肝中毒的机理，无论是通过VPA还是其代 谢物所介导，仍然了解甚少。对VPA肝中毒的易感性可能会因以下条件，例如饥饿、先天性 代谢缺陷、另外的神经性疾病以及酶诱导药物的伴随施用而得到增强。
[0006] 在过去十年里，人们已经对自由基或氧化损伤在人类疾病发病机理中的潜在影响 进行了大量的研宄。自由基是在其外层轨道中带有未成对电子的原子或分子，这使其与大 分子结构具有高度的反应性，从而导致细胞损伤和稳态破坏。自由基是作为正常代谢的副 产物产生的，并且存在内生机制以减少其形成或增强其失活性。促氧化与抗氧化平衡向前 者倾斜的失调可能是人类疾病的一个潜在的基本机制。大量证据支持自由基生成增加会引 起或加重神经元损伤并导致疾病的观点，而且最近已经对这类证据进行了核查。旨在增强 抗氧化防御性或者用自由基清除剂或抗氧化剂减少促氧化产生的治疗方法可能对于预防、 减缓或阻止许多神经性疾病非常有效。
[0007] 急性病症的处理通常依赖于解决疾病的潜在病理和症状。当前，在本领域中需要 新的组合物来治疗或延缓神经障碍的发作及其相关并发症的发展。
【发明内容】
[0008] 本发明提供化合物、含有这些化合物的组合物以及使用它们治疗、预防和/或缓 解诸如神经障碍的病状的影响的方法。
[0009] 本发明在此提供包含式I或其可药用盐的组合物。本发明也提供包含一种或多种 式I的化合物或其中间体以及一种或多种可药用载体、媒质或稀释剂的药物组合物。这些 组合物可以用于治疗神经障碍及其相关并发症。
【主权项】
1. 一种式I的化合物：
或者该化合物的可药用的盐、水合物、多晶型物、溶剂化物、前药、对映异构体或立体异 构体； 其中， Ri独立地表示H、D、-0-、-C0-、-CH2-C0-CH2-、
a独立地为2、3或7 ; 各个b独立地为3、5或6 ;e独立地为1、2或6 ; C和d各自独立地为H、D、-0H、-0D、Ci-Ce的烷基、-畑2或-COCH3。
2. -种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1的化合物和可药用的载体。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，该药物组合物被配制来通过口服施药、延迟释 放或持续释放、透粘膜、糖浆、局部、肠胃外施药、注射、皮下、口服溶液、直肠施药、颊部施药 或经皮施药，W有效量施用至有需要的患者来治疗潜在的病因。
4. 权利要求3的化合物和组合物被配制来用于治疗癒痛、躁郁症、偏头痛、精神分裂 症、抑郁症、阿尔茨海默氏病、癌症、HIV和家族性腺瘤性息肉病。
5. -种丙戊酸和R-硫辛酸的分子结合物。
6. -种丙戊酸和二十碳五締酸的分子结合物。
7. -种丙戊酸和二十二碳六締酸的分子结合物。
8. -种丙戊酸和己酷半脱氨酸的分子结合物。
9. 一种丙戊酸和双水杨醋的分子结合物。
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物或其可药用盐，以及其多晶型物、溶剂化物、对映异构体、立体异构体和水合物。包含有效量的式(I)的化合物的药物组合物以及用来治疗或预防神经障碍的方法可以被配制用于口腔、颊部、直肠、局部、经皮、透粘膜、静脉内、肠胃外、糖浆或注射施药。这种组合物可以用于治疗癫痫、躁郁症、偏头痛、精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默氏病、癌症、HIV和家族性腺瘤性息肉病。
【IPC分类】A61P25-08, A61P25-00, C07D339-04, A61P31-18, A61K31-385, A61P25-18, A61P35-00, A61P25-28, A61P25-24
【公开号】CN104797568
【申请号】CN201380030658
【发明人】M·坎杜拉
【申请人】塞利克斯比奥私人有限公司
【公开日】2015年7月22日
【申请日】2013年1月30日
【公告号】CA2872976A1, EP2882427A2, WO2013167989A2