用于治疗神经机能障碍的甲醇的制作方法

专利名称：用于治疗神经机能障碍的甲醇的制作方法
技术领域：
本发明描述了一种4-芳基-4-哌啶基甲醇在治疗神经功能障碍和神经痛中的应用。
背景技术：
许多人，包括仅在美国就有超过300万人，都存在神经功能障碍。伴随神经功能障碍的神经痛被定义为一种伴随外周或者中枢神经系统(CNS)损伤或者功能障碍的疼痛。
神经痛被认为是一种对神经系统疼痛通道伴随发生或者发生于其内部的病理过程的响应所产生的疾病，并且它是一种比普通疼痛更复杂的现象。疼痛已经被定义为“一种伴随组织损伤或者以这种伤害进行描述的不愉快的感觉和情绪体验”。
最常见的疼痛类型伴随一种对发生于组织内部对病理过程的响应，如归因于一种不间断伤害或者损害的炎症。从无损伤初级传入神经所产生的信号是有害事件或者伤害感受器的信号。可以通过疼痛产生剂(例如质子，前列腺素，缓激肽，血清素，腺苷，细胞活素等等)使伤害感受器变得敏感起来。
相反，神经痛与异常信号有关，并且在外周或中枢神经系统中不存在病理过程所产生的连续有害事件。这种功能障碍与一些常见症状有关，如触摸痛(由非痛接触所引起的疼痛)，痛觉过敏(由疼痛刺激引起的非正常强烈和持续疼痛)，间歇性感觉异常，和自发，烧伤，枪伤，刺伤，突发性或电感。
神经痛已经与各种感觉变化如感觉异常(自发感受或由刺激引起的不正常间歇性非痛感觉)或者触物感痛(自发或激发的不正常的痛苦的感觉)有关。相对于被定义为麻醉和臆想病的负感觉而言，触摸痛，痛觉过敏和痛觉过敏是一种正感觉现象。触摸痛，其可以是机械的或由热引起，是对一种常见无害刺激物如衣物、单纯的空气运动、或者冷或暖刺激物的非痛应用的痛苦响应。痛觉过敏是对温和的有害机械或热刺激的放大了的痛反应。痛觉过敏可以是特征为对有害或者有时无害刺激物的延迟的和爆炸性的疼痛反应。
神经痛可以是由于外周或者中枢神经系统病理学变化所引起的(例如外伤，局部缺血，感染)或由不间断新陈代谢的或中毒性疾病，传染性或内分泌疾病(例如，糖尿病、糖尿病性神经病、淀粉样变性、淀粉状蛋白多神经病(原发性或家族遗传性)，带单克隆蛋白质的神经病，血管炎神经病，HIV感染，带状疱疹-带状疱疹和postherpetic神经痛等)，伴随Guillain-Barre综合症的神经病，伴随Fabry氏疾病的神经病，归因于解剖学畸形的积留，三叉神经以及其他CNS神经痛，恶性肿瘤，炎症疾病或者自动免疫疾病(包括脱髓鞘炎症疾病，风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，lupuseryhematosus，Sjogren′s综合症)，以及病源不明的原因(突发性末端小纤维神经病)。神经痛的其他原因包括暴露于毒素和药物之下(例如砷，铊，酒精，长春新碱，顺铂和双脱氧核苷)，饮食或吸收异常，免疫球血蛋白，遗传性异常和切断(包括乳房切除术乳房切除术。神经痛也可能是由于神经纤维的压迫例如神经根病和腕管综合症所致。
在神经痛期间，异位活动导致在外周神经系统(PNS)通道内的自发放电或取决于神经伤害的位置和类型，异位放电还可能发生于损害输入的轴突的脊根神经节(DRG)细胞中。在相同DRG内部，未受伤害的轴突的细胞体也可以显出异位活性。在中枢神经系统(CNS)内部，可能出现信号神经元的兴奋过度，并且其他促进或扭曲输入输入的机制也是可能的。对以中枢机制为基础的习惯性的神经痛的了解非常贫乏。神经解剖，神经生理和神经化学变化全部都是作为一种对PNS或CNS伤害的响应而发生的。在脊角质水平上的中枢敏化，是产生该功能障碍的最佳特征变化，部分是经由正甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体介导的。
下表给出了导致神经功能障碍的常见原因。参见www.uspharmacist.com/NewLook/DisplayArticle.cfm？item_num＝536)。
神经痛的普通病原学酒精
1型和2型糖尿病嗜酸细胞增多-肌痛综合症传染性神经元炎重金属砷铅水银铊HIV/AIDS恶性肿瘤-相关药物治疗胺碘达隆硫金代葡萄糖顺铂氨苯砜d4T(双脱氧胸苷)ddC(2′，3′-双脱氧胞苷)ddI(2′，3′-双脱氧肌苷)二硫灵FK506肼酞嗪异烟肼甲硝哒唑硝基呋喃妥英紫杉醇二苯乙内酰脲长春新碱单株丙种球蛋白病多发性脑脊髓硬化症中风后中枢性疼痛神经痛的普通病原学带状疱疹后神经痛创伤/压迫腕管综合症神经根病(坐骨神经痛等等)颈或腰椎神经根病复合区域痛综合症脊髓损伤残端痛三叉神经痛脉管炎大剂量服用维生素B6维生素不足(B12，B1，B6和E)对神经痛的治疗继续成为一项困难和常常不成功的医学挑战。多年来神经痛已经使许多科学家受挫。用于治疗常见疼痛的药对神经痛一般是无效的，用于治疗神经痛的这些药物对正常痛觉通常没有影响。传统的疼痛治疗，包括作为最后手段的大剂量药物治疗如能用于治疗严重疼痛的咖啡及其他阿片类物质镇痛药，很少能减轻神经痛。耐受度，精神和身体依赖性以及阿片类物质可能的严重副作用的发展也影响着阿片类物质在治疗功能障碍中的应用。抗炎性镇痛药，包括Cox-2抑制剂，缺乏阿片类物质镇痛药的效力并且产生其他严重的副作用，这包括胃肠出血和对胃的腐蚀，这都限制了它们在治疗神经痛中的应用。
从1988年开始，研究人员开始确定能够模仿神经痛临床信号的动物模型。例如，已经发现遭受神经伤害的老鼠显示出对在它的后爪上的毛发穿刺的超灵敏的反应。老鼠将能迅疾挣开。一些具有神经痛经验的人同样有类似的严重反应。对他们而言，对毫发的轻触可以转化为一种持久的烧灼感。该疾病的动物模型帮助科学家科学家神经痛的最基础的机制。
那些已被研究用于治疗神经痛的药物包括钠通道拮抗剂，钙离子通道抑制剂，正甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻滞剂，抗惊厥药物和口服三环抗忧郁药。神经元具有许多钙离子通道，包括在NMDA受体中发现的高导电性通道。其中一些参与触发从突触前囊神经递质的释放。在慢性收缩伤害(CCI)老鼠中，已知钙离子通道能影响受损疼痛传入的(图2)的自发放电。然而，该药物还在心血管肌肉的钙离子通道中发挥其明显影响，并且其止痛剂量是在导致不能接受的心率和血压变化水平上或在高于该水平。
然而，在各种钙离子通道中，至少一种正型，电压门控通道仅发生在神经元上，而不发生在心脏血管的肌肉上。在菲律宾，以及后来在犹他大学，B.M.Olivera和他的同事们研究了Conus属有毒海蜗牛的毒液，在遍布印度洋和太平洋的许许多多蜗牛物种中，一些通过捕鱼得意幸存下来。它们挥舞一个长吻，明显地给出了一个蠕虫的印象。当对鱼进行研究时，该蜗牛使用它的吻蜇鱼的鳃。这样，它将毒药直接传入鱼的心肺通道。鱼当场倒毙。分馏这种强大的毒液，研究人员发现它是许多短肽的集合，每个包括13到29个氨基酸。
在这些物质中(分类为ω-conopeptides)，研究人员发现一个能够影响该N型钙离子通道。一种鱼瘫痪蜗牛毒液化合物的合成仿造品是能够在这些动物模型中缓解病症的药剂，并且现在还显示出对人有益。最近的人类研究表明低剂量的该药剂导致最小限度的副作用并且能够缓解神经痛病人的痛苦。一家生物工程公司合成了它并且取名为SNX-111。当用于CCI大鼠的坐骨神经伤害部位时，该治疗能降低热痛觉过敏和机械触摸痛至少三小时，但对机械痛觉过敏没有效果。将其用于正常神经时，对动物的任何热或机械感觉刺激没有效果。因此，该缓解没有显示任何麻醉神经阻滞作用。因为该丸剂对于任何能扩散到脊索的有效数量都显得太小，背角内部的神经递质释放突触前阻断也不是一种合理的说明。最可能的，该SNX化合物具有降低该神经损伤位置部位上面或附近的初级传入纤维的自发放电。然而，病人不能口服该药物，因为在这些药物达到钙通道前它们已经被胃消化了。作为替换，医生们在留院观察期间将该药剂直接注入导脊髓中。通过一个植入泵和导管将SNX-111直接传送到腰椎脊髓中。
其他有希望的药剂可以药丸形式在名为正甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的细胞上形成无能力区域的形式消化。动物模型已经帮助研究人员揭开这些受体与神经痛享有一种特殊的关系的证据。似乎NMDA受体的连续活化改组了疼痛传感回路并且导致神经痛超灵敏性质。在实验室研究的大量动物模型中，几种不同NMDA受体阻断剂已经显著的减轻了神经痛。人类志愿者有限的资料积累表明类似的效果。其中该药物是右羟吗喃，药学上公知的非处方药的咳嗽抑制剂美沙芬的初级代谢产物。当在CCI大鼠上试验右羟吗喃时，25mg/kg的腹内剂量对抑制热痛觉过敏是有效的，它能使在神经损伤侧面上的消退反射的反应时间正常化，但是对机械触摸痛没有效果并且在动物对照侧面上不能引起变化。
然而，不像神经递质受体结合乙酰胆碱或血清素那样，该NMDA受体具有不仅和神经递质(谷氨酸酯)的结合部位，而且具有和许多其他的配位体的结合部位，这将改变该受体的应答。实际上，除非满足其他条件，谷氨酸酯没有效果。这些条件的第一个涉及甘氨酸酯的结合部位。如果该部位未被占据，在该受体仍然是非活性的。遍布CNS，甘氨酸的胞外浓度似乎始终足以饱和该部位。另一种障碍涉及镁离子。该受体包含一个高导电性离子通道，它可以反过来结合Mg2+。该结合是电压敏感的。如果该细胞膜位于其剩余生物电势，该离子停留在适当的位置，以防止其他的离子通过。然而如果该细胞已经被其他的输入所激发，以至于该膜被部分去极化，则释放Mg2+且离子电流可以流动。可以通过细胞的兴奋输入来完成部分去极化作用，其中，对脊角质角质来说，可能包括谷氨酸酯(在非NMDA受体上接收)和乙酰胆碱，并且属于肽神经递质，P物质和降血素基因相关肽中抑制影响同样包括类似很长的内容，包括γ-氨基丁酸GABA(从局部抑制性神经元)，去甲肾上腺素和血清素(从脑)和选自神经肽，强啡肽和脑啡肽。可能地，外来的Mg2+保持NMDA受体对谷氨酸酯无应答。仅在存在甘氨酸并且该膜被部分地去极化时，谷氨酸酯与NMDA受体的结合才具有效果。该开放离子通道不仅传导进入该细胞的Na+，还传导离开细胞的K+，以及进入通道的Ca2+。
因为该受体是脑和脊髓中执行不同心理机能各种循环的重要的组成部分，阻断它们的活性也且具有副作用，例如使思维不清楚。NMDA受体在大脑皮质和海马中大量存在。因此，阻滞该受体的药物可以具有心理学效果。一个已经被证实的策略-一种相对无效的阻断剂，以至于涉及NMDA受体的正常的脑力活动可能在脑的NMDA突触上低频的放电，并由此不可能受弱受体阻滞的影响。相反，神经痛可能表现出高频放电，其可能甚至被一种该受体的低亲合力阻断剂灭活。另一个已被证实的可用策略的差异在于NMDA受体亚型的不同。迄今为止，至少已经确定了5个，其中一个仅在脊髓中具有高浓度。一种针对这种脊骨亚型的特异药物可能避免由于与大脑NMDA受体结合所出现的副作用。
在某些方面，癫痫症与神经痛相似。损伤感觉纤维可能自发地放电，尽管它是以一种有规律的方式，而不是以癫痫那样的不规则模式在皮层神经元突发。在这两种情况中，放电可能部分归因于在二乙基溴乙酰胺细胞表面细胞表面上钠通道电压门的非正态分布或活化。因此，标准的抗惊厥剂酰胺咪嗪已被用于治疗神经痛，特别被用于治疗三叉神经痛，这是一种最罕见的神经病的综合症之一。相对于治疗癫痫症，治疗神经痛的药物被认为是具有双重作用方式阻断钠通道(按利多卡因的方式)同时阻断GABAergic神经传递的增毒作用按巴比妥酸盐的方式)。已知细胞利用γ-氨基丁酸作为它们的抑制性递质以影响那些接收初级感觉传入和放射上行纤维的脊角质神经元。在神经痛和癫痫症中，由于其对肝功能的损伤阻碍了该药物的使用。
发现新一代的抗惊厥药物，特别是非尔胺酯，能够有效地治疗涉及神经痛的紊乱，至少在CCI大鼠模型中是如此。非尔胺酯与电压门钠通道阻断，GABAergic神经传递的轻微增毒作用和NMDA受体封闭(由于它有不仅与谷氨酸酯而且与NMDA结合的能力)有关。已知疼痛C纤维使用谷氨酸酯作为脊角质神经元的信号，其可以表达NMDA受体(与其他的已知类型的谷氨酸酯受体一起)。在最多600mg/kg的腹内剂量(该药物在老鼠中的抗癫痫剂量范围)，高剂量在四个可测量的方面完全消除了感觉异常热痛觉过敏，机械痛觉过敏，机械触摸痛和后爪警戒。通过后爪的热毒测量热痛觉过敏。通过安全别针的尖端，将其缓慢推进直到它使后爪皮肤出现陷窝来测量机械痛觉过敏。通过von Frey毛发测量机械触摸痛。全部的效果持续2到12小时。在对照后爪中，全部反应未受影响，这表明该药物仅专门用于治疗神经痛，而并非广谱止痛的。由于其在鞘内媒介中仅有有限溶解度，不能直接测量非尔胺酯脊椎骨部位的作用。然而，美国食品与药物管理局发现非尔胺酯已被发现在用于人时，能导致肝功能衰竭和再生障碍性贫血，有时会危及生命。
抗惊厥剂，加巴喷丁和拉莫三嗪已被广泛使用了多年。在CCI大鼠中，同时在腹腔内(10到75mg/kg)和胸腔内(到腰椎脊髓，37.5到150mg/kg)测量加巴喷丁。在二个小时和四个小时时，腹腔内注射抑制了热痛觉过敏和机械触摸痛。在一些例子中，热痛觉过敏被完全抑制。在治疗机械痛觉过敏时，该药物缺乏效果。24小时后，异常反应再次出现。对于鞘内注射，其方式是类似的，这暗示着脊椎骨部位的药物作用。在对照组，加巴喷丁，象非尔胺酯一样，对任何反应都没有导致显著的变化。从化学上来分析，加巴喷丁是一种小环状GABA类似物。奇怪地，它对GABA受体没有直接效果。已经提出了间接影响，例如，胞内GABA存储器的增量调节。加巴喷丁以高亲和力结合到不规则地分布于整个神经系统的电压门钙离子通道的一个亚组上。但那种类型的钙离子通道具有具有亚组仍然是不确定的。
在治疗神经痛的过程中将口服三环抗忧郁药(TCAs)作为辅助剂的做法是被广泛接受的。另外，三环抗忧郁药可能比抗惊厥剂具有更好的耐受性。虽然三环抗忧郁药不被认为是治疗神经痛的主要药物，TCAs具有血清素(5-羟色胺)释放效果，去甲肾上腺素激活通道和钠通道封闭效应，(S.Butler，Adv.Pain Res.Ther.7173-197，1984)，因为有证据证明阿米替琳，丙咪嗪，去甲丙米嗪和氯米帕明的效力。这些效果与它们的抗抑郁效果无关并且可能与剂量有关。事实上，缺乏关于选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)抗抑郁药用于治疗神经痛的效力的证据。最近的工作突出显示了局部多塞平，一种TCA，在神经痛中的潜在效果。局部施用多塞平很少有副作用，特别是中枢副作用。
顽发克星已被用于痛苦的糖尿病性神经病的临床测试(参见例如，Pernia，A.；Mico，J.A.；Calderon，E.；Torres，L.M.“Venlafaxine for the treatment of neuropathicpain”J Pain Sympotom Manage2000，19(6)408-10；Kiayias，J.A.；Vlachou E.D.；Lakka-Papado dinia，E.“Venlafaxine H Clin the treatment of painful peripheral diabeticneuropathy”Diabetes Care，2000，23(5)δ99；Ansari，A.“Thee fficacy of newerantideprssionin the treatment of chronic painare view of current literature”Harv RevPsychiatry2000；7(5)257-77；和Davis，J.L.；Smith，R.L.″Painful peripheral diabeticneuropathy treated with Venlafaxine HCl extended release capsules″Diabetes Care1999，22(11)1909-10)。
尽管迄今为止对神经痛的研究中，很少有疗法被证明是不伴随有副作用的。由于不能将在传统疼痛中的成功疗法推广为对神经功能障碍和相关疼痛的成功治疗，这使得研究更为困难。由于神经痛独显著的病理生理学和对药物疗法的反应，食物及药品管理局将“神经痛”看作一个独特和独立的表示，以区别于“慢性疼痛”，“关节炎疼痛”，“偏头痛”和“剧痛”。已知某些4-芳基哌啶基甲醇具有抗抑郁药活性。在1984年11月27日公开的Ciganek的美国专利No.4,485,109(E.I.DuPont de Nemours公司)公开了这些化合物和制备它们的方法。
在美国专利Nos.5,019,650和5,086,063中公开了用于治疗抑郁症和传统疼痛的化合物，4-芳基-4-哌啶(或者吡咯烷或者六氢氮杂)甲醇和杂环类似物，包括4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇。
1963年11月22日公开的stern等的美国专利NO.3,108,111公开了用作阵咳剂和止痛剂的哌啶化合物。
1963年5月5日公开的Janssen的美国专利NO.3,080,372公开了药学上有用的哌啶。
JP5,9106-460-A公开了抗炎和止痛含氮化合物包括哌啶。
BE 775,611公开了作为止痛、解痉、镇咳药剂的1-(3，3-二苯基-1-丙基)-4-芳基哌啶。
在文献中已经报道了几种二级哌啶基甲醇。其中有代表性的是M.A.Iorio等，Tetrahedron，4983(1971)；F.Bergel等，J.Chem.Soc.，26，(1944)；A.D.MacDonald等，Brit.J.Pharmacol.，1，4(1946)；A.L.Morrison等，J.Chem.Soc.，1467，(1950)；H.Kagi等，Helv.Chim.Acta，7，2489(1949)；U.Bondesson等，Drug Metab.Dispos.，9，376(1981)；U.Bondesson等，ActaPharm.Suec.，11，1(1980)。
如果神经性紊乱是慢性的，极度痛苦并且先有的止痛剂对其没有效果，提供一种新的治疗它的组合物和方法是非常有益的。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于治疗神经性紊乱以及相关功能障碍和疼痛的药物组合物。
本发明的另一的具体实施方案是提供用于治疗神经痛的方法以及这些化合物及组合物在治疗神经痛中的应用。

发明内容
已经发现4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇(通式III的化合物，在此处也被称为化合物A或者EN3215)或其药学上可接受的盐或其前药作为用于治疗神经痛的优良化合物，以及它可被用于治疗任何遭受由此功能障碍所产生症状的病人。不像阿片类物质止痛剂那样，它在大脑受体的μ，κ，δ，σ部位都没有明显的活性。在动物中的研究表明，它缺乏麻醉相关止痛剂的成瘾和呼吸抑制作用。与抗炎止痛剂不同，在体内它不抑制前列腺素合成酶活性或者显示出抗炎效果。与三环抗忧郁药类似，它在老鼠大脑的制备中抑制血清素，去甲肾上腺激素和/或多巴胺的吸收。用于治疗神经痛本发明化合物有效剂量没有明显的常见于三环抗忧郁药的反副交感神经生理副作用、镇静或其他运动损伤信号。
在另一个实施方案中，通式I的化合物被用来治疗神经痛或其药学上可接受的盐或其前药；其中m为1，2或3；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3各自独立地为H或者具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中该桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中该桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-，或4-二苯基或者2-，3-，或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基基团具有1到12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(t)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R6一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；R6为H，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5+一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；以及R7为H，具有1到4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上可接受的盐或其N-氧化物；条件是1)R1，R5和R6为甲基，且R2和R3为H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，对叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或3-吡啶基；2)R1，R5和R6为甲基或者R5和R6一起形成-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
还提供了一种用于治疗神经痛的新类型的甲醇，具有通式(II)结构 其中当m为2并且R6不是H时，R1，R2和R3如上定义；R4为
(b)1-萘基，任选地被一个或两个相同或者不同的取代基所取代，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基团中所述的烷基具有1-12个碳原子。
(c)3-吡咯基，任选地被1到3个含有1-4个碳原子的烷基所取代，(d)2-或3-噻吩基，任选地被Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基取代，条件是2-噻吩基被烷基取代时不在其5位取代，或者(e)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基或者当其与R6连接在一起时为一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为具有1到4个碳原子的烷基或者当其与R5连在一起时为一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为H，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或-CH2苯基；和当m为1或3时，或者当R6为H并且m为2时；然后R1独立地为CH3，C2H5，-正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中该桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中该桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者
其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或者2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基团具有1到12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或者2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或者苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者当其与R6连接在一起时是一个支链化或者未支链化的具有3-11个碳原子的烷撑桥基；R6独立地为H，具有1到4个碳原子的烷基，当其与R5连接在一起时为一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基或-CH2苯基；或其药学上可接受的盐或其N-氧化物；条件是R6为氢，R1为甲基并且m为2，然后R4不是C6H5，2-(MeO)C6H4，2，3-(MeO)2C6H3及其药学上可接受的盐或其N-氧化物。
当m为2时，优选的具有通式(I)的化合物是(a)R1为CH3；或者(b)R2和R3为氢；或者
(c)R4为2-或3-噻吩基，或者 其中X为Cl，Br，F，CF3；或者(d)R5为CH3；或者(e)R6为H或者CH3；或者(f)R7为H。
当m为1或3时，优选的通式(I)化合物是(a)R1为CH3；或者(b)R2，R3和R7为氢；或者(c)R4为 其中X为Cl，Br，F或CF3；或者(d)R5为CH3；或者(e)R6为H或CH3。
特别优选的化合物是(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；
(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷基甲醇；和(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α-1-二甲基哌啶基甲醇或其药学上合适的盐。
还提供了一种具有通式(III)的化合物 或其药学上可接受的盐或其前药；用于治疗或预防神经痛。
或者提供一种具有通式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐或其前药；其中X1和X2独立地为O或NR2；和R1为氢，烷基，低级烷基(如C1到C6任选取代的支链或支链烷基)；烯基，炔基，酰基，-C(O)R-，-C(O)NR5R6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C(NR7)NR5R6，-C(R7)OR5，-C(NR7)SR5或者磷酸酯；和R2，R5，R6和R7独立地为H，烷基或低级烷基(如C1到C4任选取代的支链或支链烷基).
在本发明的一个具体实施方案中，一个通式(I)-(IV)的化合物，任选地包含于一种药学上可接受的载体中，用于治疗或预防神经性紊乱和相关功能障碍和神经痛。
在本发明的另一个具体实施方案中，包含通式(I)-(IV)的化合物的组合物，任选地包含于一种药学上可接受的载体中，与一种或多种其它试剂联合用于治疗神经痛的。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供一种用于治疗或预防神经性紊乱、功能障碍或痛苦的方法，包括向宿主，优选人，服用有效量的通式(I)-(IV)的化合物。
在本发明的另一个具体实施分方案中，提供一种用于治疗或预防神经性紊乱、功能障碍或痛苦的方法，包括向宿主，优选人，服用有效量的通式(I)-(IV)的化合物与一种或多种其他活性成分的组合或交替。
在另一个具体实施方案中，提供一种通式(I)-(IV)化合物，任选地包含于一种药学上可接受的载体中，并与一种或多种其他活性成分的组合或交替用于治疗或预防神经性紊乱、功能障碍或痛苦的应用。
在另一个具体实施方案中，提供一种提供一种通式(I)-(IV)化合物，任选地包含于一种药学上可接受的载体中，并与一种或多种其他活性成分的组合或交替在制造用于治疗或预防神经痛的药物中的应用。


图1是一个在神经损伤之后CNS中的人体结构和生物化学重新布线的图示说明，它表明神经痛代表一种至少部分地新鲜的感觉处理系统的活动。在正常的线路(顶端)，在脊神经后根神经节中的带有细胞体的感觉轴突将感觉传送到脊髓的背角，它反过来又经由上升感觉通道放射信号。一种代表性的大直径触纤维具有它的自己的上升分支，而较细的疼痛纤维显示在制造局部脊椎骨的连接。在神经损伤之后，该疼痛纤维看起来使用一套改变了的肽。同时，在触纤维中开始出现P物质，它在脊角质叶片中分叉，在这里它们的分叉不会正常地发生。见下表

这种重新布线帮助说明为什么用于治疗普通疼痛的药物对于神经痛大都是无效的，而治疗神经痛的药物也不是用来止痛的(参见www.hosppract.com/issuesl1998/10/bennett.htm)。
图2在治疗神经痛中涉及受体的图解。
图3是本发明化合物的合成的非限制性实施例。
图4是合成本发明化合物，4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇非限制性实施例的优选方案。
图5是本发明的化合物，和特别是4-3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇在使用关于顽发克星和盐对照的福尔马林模型治疗神经痛效力的图解。图5A和5C是线性图，分别显示在60分钟内，每分钟分别观察服用EN3512或顽发克星的动物所测得的退缩值。以200mg/100mg/50mg每千克的剂量口服EN3512和顽发克星，并且服用盐作为对照组。图5B和5D是描述了在福尔马林测试的两个主要阶段内累积的测量退缩值阶段I——一种急剧的疼痛成分；和阶段II——一种慢性疼痛成分，其特征为痛觉过敏。图6是本发明的化合物，特别是4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶甲醇在使用关于顽发克星和一种盐的对照组的Chung模型的治疗神经痛效力的图解。图6A和6C是显示在化合物A(200mg/kg；100mg/kg；50mg/kg以及盐PO对照)和顽发克星(200mg/kg；100mg/kg；50mg/kg以及盐PO对照)不同的剂量的水平下，各自在24小时的周期内，动物的增加触觉阈值的线性图。图6B和6D是描述相对于那些没有经历手术上的过程的老鼠的药物的最大效果百分比的柱状图。
具体实施例方式
已经发现具有通式I-IV的化合物，特别是4-(3-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇(通式III的化合物，此处也被称为化合物A或者EN3215)或其药学上可接受的盐或其前药是一种用于治疗神经功能障碍及其相关疼痛的优良化合物，并因此可被用于治疗遭受任何由于该功能障碍所引起的症状的病人。
与阿片类止痛剂不同，EN3215在大脑的μ，κ，δ或σ受体部位并不表现出明显的活性。对动物的研究表面它没有麻醉相关止痛剂的成瘾性和呼吸抑制性质。与抗炎止痛剂不同，与抗炎止痛剂不同，它不抑制前列腺素合成酶活性或者显示出抗炎效果。与三环抗忧郁药类似，它在老鼠大脑的制备中抑制血清素，去甲肾上腺激素和/或多巴胺的吸收。用于治疗神经痛效剂量的本发明化合物没有明显的常见于三环抗忧郁药的反副交感神经生理副作用、镇静或其他运动损伤信号。
在一个实施方案中，本发明的化合物，任选地包含于一种药学上可接受的载体中，被用于治疗或预防神经功能障碍或疼痛。
在本发明的另一个具体实施方案中，提供了一种治疗或预防神经功能障碍或疼痛的方法，包括给宿主，优选人服用有效量的本发明的化合物。
在本发明的另一个具体实施分方案中，提供了一种治疗或预防神经功能障碍或疼痛的方法，包括给宿主，优选人服用有效量的本发明的化合物。
在另一个具体实施方案中，提在了一种本发明化合物和任选地与一种或多种其他的药剂组合或交替，在制造神经功能障碍或疼痛中的应用。
I.本发明的活性化合物本发明包括一种具有如下通式的化合物 或其药学上可接受的盐或其前药；其中m为1，2或3；
R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中该桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中该桥具有3到6个碳原子；R4为(g)苯基或 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(h)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基，其中任一或者两个芳基基团都被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基-硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子，并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(i)1-或2-萘基，任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(j)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(k)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(l)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5是具有1到4个碳原子的烷基，或其与R6连在一起形成一个支链化的或未支链化的具有3-11个碳原子的烷撑基桥；R6为氢，具有1到4个碳原子的烷基，或其与R5一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；和R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷酰基或-CH2苯基；或者一种药学上可接受的盐或其N-氧化物，条件是3)R1，R5和R6是甲基，并且R2和R3是H，而R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，对-叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3或3-吡啶基；4)R1，R5和R6为甲基，或者R5和R6一起形成-(CH2)6-和-(CH2)7-，而R4不是3-(MeO)C6H4。
还提供了一种新类型的用于治疗神经痛的甲醇，具有通式(II) 其中当m为2并且R6不是H，R1，R2和R3如上定义；R4为
(g)1-萘基，任选地被一个或两个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基团中所述的烷基具有1-12个碳原子.
(h)3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代，(i)2-或3-噻吩基，任选地被Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基取代，条件是2-噻吩基被烷基取代时不在其5位取代，或(j)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者当其与R6连接在一起时是具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或当其与R5连接在一起时是具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基或者-CH2苯基；和当m为1或3时，或者当R6为H且m为2时；R1独立地为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中该桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起形成一个支链化或为支链化的的烷撑基桥，其中该桥具有3到6个碳原子；R4为(g)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(h)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或者2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(i)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(j)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(k)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(l)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者当其与R6连接在一起时为具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为H，具有1到4个碳原子的烷基或者当其与R5连接在一起时具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基或-CH2苯基；或其药学上可接受的盐或其N-氧化物；条件是R6为氢，R1为甲基和m为2时，R4不是C6H5，2-(MeO)C6H4，2-(MeO)2C6H3及其药学上可接受的盐或其N-氧化物.
当m为2时，优选的具有通式(I)的化合物是(g)R1为CH3；或者(h)R2和R3为氢；或者
(i)R4为2-或3-噻吩基，或者 其中X为Cl，Br，F，CF3；或者(j)R5为CH3；或者(k)R6为H或者CH3；或者(l)R7为H。
当m为1或2所3时，优选的通式(I)化合物是；(f)R1为CH3；或者(g)R2，R3和R7为氢；或者(h)R4为 其中X为Cl，Br，F或CF3；或者(i)R5为CH3；或者(j)R6为H或者CH3。
特别优选的化合物是(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；
(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1二甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；和(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇或其药学上合适的盐.
还提供了一个具有通式(III)的化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，用于治疗和预防神经痛。
或者提供一种具有通式(IV)的化合物
或其药学上可接受的盐或其前药；其中X1和X2独立地为O或NR2；和R1为氢，烷基，低级烷基(如C1到C6任选取代的支链或支链烷基)；烯基，炔基，酰基，-C(O)R5，-C(O)NR5R6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C(NR7)NR5R6，-C(NR7)OR5，-C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7独立地为H，烷基或低级烷基(如一个C1到C4任选取代的支链或支链烷基)。
II.定义除非另外说明，术语“烷基”是指一个直链或支链的或者环状的，伯、仲或叔烃基，包括但不限于C1到C16的那些，并且特别包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，环戊基，异戊基，新戊基，己基，异己基，环己基，环己基甲基，3-甲基戊基，2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。该烷基基团可以任选地被一个或多个选自以下基团所组成的组的残基所取代烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基，酰基，酰氧基，氨基，酰胺基，羟基衍生物烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，烷氧基，芳氧基，硝基，氰基，硫基，亚胺基，磺酸，硫酸酯，磺酰基，硫烷基，亚磺酰基，硫烷酰基，酯，羧酸，酰胺，膦酰基，氧膦基，膦酰基，磷化氢，硫基酯，硫基醚，卤代酸，酸酐，肟，腙，氨基甲酸盐，膦酸，磷酸酯，磷酸酯，或者任何其他的可行的不抑制该化合物药理学活性的官能团，或者未保护或者在必要时进行保护，如本领域技术人员所知，如Greene，等，Protectiv groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons出版，Second Edition，1991中所教导的那样，此处将其作为参考包括在本文中。
除非另外说明，此处所使用的术语低级烷基是指一个C1到C6饱和支链、支链，或者如果合适，一个环状(例如环丙基)烷基基团，同时包括取代或未取代的形式。一些非限制性的例子包括甲基，(环丙基)甲基，(环丁基)甲基，(环戊基)甲基，乙基，1-环丙基-乙基，2-环丙基乙基，1-环丁基乙基，2-环丁基乙基，丙基，异丙基，1-(环丙基)丙基，2-(环丙基)丙基，3-(环丙基)丙基，环丙基，甲基环丙基，2，2-二甲基环丙基，1，2-二甲基环丙基，乙基环丙基，丙基环丙基，1-乙基-1-甲基环丙基，1-乙基-2-甲基环丙基，1，1，2-三甲基环丙基，1，2，3-三甲基环丙基，丁基，异丁基，叔丁基，仲-丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，环丁基，甲基环丁基，1，1-二甲基环丁基，1，2-二甲基环丁基，1，3-二甲基环丁基，乙基环丁基，戊基，异戊基，新戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，环戊基，甲基环戊基，螺戊基，甲基螺戊基，己基，异己基和环己基.
术语“烯基”是指一个直链或支链构造的饱和烃二基基团，包括但不限于具有1到10个碳原子的那些。在该术语所包括的范围内有亚甲基，1，2-乙二基1，1-乙二基，1，3-丙二基，1，2-丙二基，1，3-丁二基，1，4-丁二基等。
除非另外定义，此处所使用的术语“保护”是指为防止其进一步反应或者出于其他目的，在一个基团上加上氧，氮，或磷原子。有机合成领域的熟练技术人员了解大量的氧和氮保护基团。
术语“酰基”是指羧酸酯，其中酯基的非羰基部分选自直链或支链或环状烷基或低级烷基，烷氧基烷基包括甲氧基甲基，芳烷基包括苯甲基，芳氧基烷基如苯氧基甲基，芳基包括任选被卤素，C1到C4烷基或者C1到C4烷氧基取代的苯基，磺酸酯如烷基或者芳烷基磺酰基包括甲磺酰基，单、二或三磷酸酯，三苯甲基或单甲氧基三苯甲基，取代的苯甲基，三烷基硅基(如二甲基-4-丁基硅基)或二苯基甲基硅基。酯中的芳基基团优选地包括一个苯基基团。术语“低级酰基”是指酰基基团中非羰基部分为低级烷基。
术语“神经功能障碍”是指对伴随神经系统疼痛通道或在其中发生的病理过程的应答中的任何机能不良。作为一个非限制性的实施例，神经痛是指伴随有如下症状的功能障(参见www.postgradmed.com/issues/1999/11_99/neuropathic.htm)。
疾病功能障碍的类型或分布糖尿病 外周神经病单神经病神经根病艾滋病病毒感染或爱滋病外周神经病单神经病神经根病脊髓病多发性硬化脊髓病三叉神经痛散射神经疼痛肿瘤化学疗法 外周神经病脊柱手术 神经根病神经病酒精中毒外周神经病单神经病带状疱疹 神经根病(皮区)截肢 神经瘤幻肢术语“宿主”是指动物，特别是，哺乳动物，灵长类动物和人。在本发明的大多数动物应用中，宿主为患病的人。然而，在某些情况下，兽医学应用也包括在本发明中。
说明书中通篇使用的术语“药学上可接受的盐或者前药”是指能够提供活性化合物的，给病人服用的活性化合物的任何药物上可接受的形式(如酯，磷酸酯，酯的盐或者相关基团)。药学上可接受的盐包括那些从药学上可接受的有机或无机酸或者碱衍生出来的化合物。可是的盐包括从碱金属如钾或钠，碱土金属如钙和镁，与各种其他药物领域已知的酸衍生出来的。药学上可接受的前药一种在宿主体内代谢，如水解或者氧化形成本发明化合物的化合物。前药的典型例子包括在活性化合物的官能部分具有生物不稳定保护基的化合物。前药包括但不限于那些可被氧化、还原、胺化、去胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰基化、脱酰基化、磷酸酯化或者脱磷酸酯化得到本发明活性化合物的化合物。本发明的化合物能有效地用于治疗或预防神经痛，或者经过代谢形成具有上述活活性的化合物。
III.组合疗法和交替疗法治疗神经痛的疗法可以通过增加或者不增加剂量来加以增强，它是藉由与另一治疗相同的或不同的指标的活化剂的组合和/或交替治疗来实现的。通常，在组合疗法中，是将有效的剂量的两个或更多药剂一同服用的，然而在交替疗法中，是将有效量的各药剂顺序服用的。该剂量将取决于该药物的吸收，灭活和排出率和其他本领域熟练技术人员已知的因素。应当指出的是剂量值将还随所要缓解的症状的严重程度而改变。还应理解的是，对于任何特定的主体，应当根据个人需要以及对个人对该组合物服用的监测和服用情况的专业判断来对具体的给药方案和时间安排进行调整。
可与本发明的化合物一起用于组合或交替疗法的的药剂的非限制性实例包括在下面的内容中


IV.药物组合物具有神经性紊乱或神经痛症状的宿主，包括人，可以通过给病人服用有效剂量的任选包含药学上可接受载体或稀释剂的活性化合物或其药学上可接受的前药来加以治疗。可以以任何合适的方法服用该活性材料，例如以液态或者固态形式口服，肠胃外给药，静脉给药，皮内给药，皮下给药或者局部给药。非限制性实例包括立即释放和延长释放或者长效制剂的口服剂型，以贴片、凝胶或乳膏形式的透皮药物释放，静脉、动脉、皮下、硬膜外、胸内或者末梢神经注射，肛门栓和鼻内或吸入疗法。该药物可以是IR或ER液体形式，或者口服的溶液或悬浮立即释放或长效药片，药丸或胶囊剂。用于神经性紊乱的优选的剂量在每天1-50mg/kg，优选1-20mg/kg的范围内，更一般地为每天每千克受体体重0.1到约100mg。可以根据要释放的母体化合物的重量计算药学上可接受的盐和前药的有效剂量范围。如果该盐或前药本身具有活性，可以通过如上使用该盐或前药的重量或者本领域熟练技术人员已知的用其它方式估算其有效剂量。
该化合物被方便地以任何合适的剂型服用，包括但不限于每单位剂型中含有7-3000mg，优选70-1400mg的活性成分。一种50-1000mg的内服量通常是合适的。
该药物组合物中活性化合物的浓度取决于该药物的吸收、灭活和排出率以及其他的本领域技术人员已知的其他因素。应当指出的是剂量值将还随所要缓解的症状的严重程度而改变。还应理解的是，对于任何特定的主体，应当根据个人需要以及对个人对该组合物服用的监测和服用情况的专业判断来调整具体的给药方案和时间安排进行调整。并且此处所述的浓度范围仅为说明性的但并非对所请求保护的组合物的范围或实际应用的限制。该活性成分可以一次服用，或者可以在不同的时间间隔内分成多个更小的剂量服用。
一个优选的该活性化合物的服用方式是口服。口服的组合物通常包括一种惰性稀释剂或一种可食用的载体。可以将它们封装成胶囊或压缩成药片。为治疗目的地口服给药，该活性化合物可以与赋形剂混和并且以药片、片剂或者胶囊剂的形式使用。可以将药学上相容的粘合剂，和/或添加剂材料包括在其中作为该组合物的一部分。口服的剂型包括IR和ER液体。
该药片，药丸，胶囊剂，锭剂等可以包含任一下列成分或者类似性质的化合物结合剂如微晶纤维素，黄蓍树胶或白明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸，primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或者糖精；或者调味剂如胡椒薄荷，水杨酸甲酯，或者橙黄香料。当该剂量单元形是一个胶囊剂时，除上述类型材料之外，它还可以包含液体载体如动植物油。此外，剂量单元形式可以包含各种其他的可以改变该剂量单元外观的材料，例如糖涂层、虫漆或者其他肠内吸收药。
该化合物可以以酏剂，溶液，悬浮，糖浆，干胶片，口香糖等成分服用。除该活性化合物之外，糖浆可以包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂，染料和颜色和香料。内服量形成包括红外线和内质网液体。
该化合物或药学上可接受的前药或其盐还可以与其他的不削弱所期望作用的活性材料，或者与增加所期望作用的材料混和，如抗生素、抗菌剂、抗炎剂、抗病毒药物、抗癫痫药物、抗抑郁剂，抗抑郁剂，包括三环抗抑郁剂，抗心率失常药，苯并二氮卓，皮质类固醇，阿片类物质，5-羟色胺再吸收阻滞剂/抑制剂和/或辣椒素生物碱。用于肠道外的，皮内的，皮下的或者局部施用的溶液或悬浮液可以包括以下成分无菌稀释剂如注射用水，盐溶液，固定油类，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他的合成溶液抗菌剂如苯甲醇和对羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如醋酸盐，柠檬酸盐或磷酸酯，以及用于调节弹性的试剂如氯化钠或葡萄糖。可以将原料制剂密封在安瓿、一次性注射器或者玻璃或塑料的多重剂量小瓶中。
如果静脉内给药，优选的载体是生理盐水或磷酸酯缓冲盐水(PBS)。
在一个优选的具体实施方案，该活性化合物是与能保护该化合物以防止其被从体内快速排出的载体一起制备的，如长效制剂，包括植入物和微密封释放系统。可以使用生物可降解的，生物相容的聚合物如醋酸乙烯酯，聚酐，聚乙二醇酸，胶原，聚原酸酯和聚交酸。制备这种制剂的方法对本领域熟练技术人员是显而易见的。还可以从商业来源如Alza公司获得该材料。
也优选微脂粒悬浮体(包括以特定的细胞例如与单克隆抗体为目标的微脂粒)作为药学上可接受的载体。这些可以根据本领域熟练技术人员已知的方法，例如如美国专利No.4,522,811所述的方法(在此被全文引用作为参考)制备。例如，可以如下方法制备微脂粒制剂将合适的类脂物(如硬脂酰磷脂酰基乙醇胺，硬脂酰磷脂酰胆碱，花生酰基磷脂酰胆碱和胆固醇)溶解在无机溶剂中，然后蒸发溶剂，在容器表面留下一个干的类脂物薄膜。然后向该容器中加入该活性化合物或其单磷酸酯，二磷酸酯和/或三磷酸酯的衍生物的水溶液。然后用手旋动该容器以从该容器的表面释放类脂物物质并分散类脂物聚集物，从而形成该类脂物悬浮液。
毫无疑问，服用剂量将随许多已知的因素改变，如该特定的药剂的药代动力学特征及其给药方式和路线；接受者的年龄，健康状态和体重；症状的性质和程度；以及行治疗的种类；治疗的频率；和所期望的效果。通常，活性成分的每日的剂量可以是大约0.001到50毫克每公斤体重。通常，给药量为每天每公斤体重总共0.01到20，优选0.1到10毫克。每天分2-4次给药或以缓释形式给药，能有效地获得所希望的治疗结果。
每单位适合于体内给药的药剂形式中可以包含约0.2到约400毫克的活性成分。在这种药物组合物中，活性成分的量相对于该组合物的总重量约为0.01-90％重量比。
该活性化合物还可以以无菌液体剂型肠胃外给药，或以栓剂形式直肠给药，或者作为一种透过皮肤起作用的制剂，转化粘液质的制剂或鼻内制剂。
胶囊可以包含该活性成分和适宜的载体，比如乳糖，蔗糖，甘露醇，淀粉，纤维素衍生物硬脂酸镁和立体酸。类似的稀释剂可用于制作压制片。药片和胶囊剂都可以被制成持续数个小时的缓释药物。压制片可以是糖衣的或涂膜的以遮蔽任何讨厌的味道并使其免受空气的破坏，或者它们可以是涂有可以在胃肠道选择性崩解的肠溶衣。
口服液体剂型可以包含颜料和香料以增加病人的接受性。
通常，水，适宜的油，盐，右旋糖(葡萄糖)水溶液和相关糖溶液和二醇，如丙二醇或聚乙二醇，是适宜的肠道外的溶液的载体。肠胃外给药的溶液优选包括该活性成分的水溶盐，单独或混合使用适宜的稳定剂如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠和抗坏血酸，是适宜的稳定剂。还使用柠檬酸和其盐和EDTA(乙二胺四乙酸)钠。此外，肠道外的溶液可以包含防腐剂，比如氯化苯甲烃铵，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
栓剂可以包含溶于适宜的油质的或水溶性的碱中的该活性成分。该油质品种包括可可脂和其他类似性质的脂肪；该水溶性的种类包括聚乙二醇。
适宜的药学上可接受的载体如E.W.Martin在本领域标准参考书Remington′sPharmaceutical Sciences中所述。
用于服用本发明化合物的有用的药学制剂形式的非限制性的实例如下所示胶囊剂(硬)可以使用常规的封装设备将标准的两段硬胶囊与以下混合物一起填充制备硬胶囊剂。
活性成分1.毫克乳糖125毫克滑石12毫克硬脂酸镁3毫克胶囊剂(软)可以制备一个活性成分的豆油混合物，并通过一个活塞泵注射到白明胶中以形成包含5毫克该活性成分的软胶胶囊。可以在石油醚中洗涤该胶囊剂并干燥。
药片可以常规的方法制备药片，每单位将包含活性成分1毫克干乳糖喷雾剂150毫克微晶纤维素35毫克硬脂酸镁3毫克肠道外药物可以制备适合于肌肉的给药的肠道外组合物，以重量百分比计每毫升包含活性成分1毫克羧甲基纤维素钠0.75％聚山梨醇酯800.04％苯甲醇0.9％氯化钠0.9％
注射用水Q.S.1毫升悬浮液可以制备口服的悬浮水溶液，以重量百分比计每毫升包含活性成分5毫克甲基纤维素5％羧甲基纤维素5％糖浆30％聚山梨醇酯800.2％糖精钠2毫克樱桃香料0.1％苯甲酸钠5毫克水Q.S.5毫升V.活性化合物的制备可以通过使用酮R5C(O)R6得到如美国专利4,485,109所述的叔甲醇，或者使用醛R5CHO得到如美国专利Nos.5,086,063和5,019,650所述的仲甲醇。
乙腈1(参见图3或4)可以通过本领域任何已知的技术制备或者购买得到。如果想得到哌啶基噻吩基甲醇，该乙腈很难得到，并且一些合成该乙腈的方法包含高毒性的(lachrimotor)中间体。因此，在一个优选的具体实施方案中，是从噻吩羧基醛合成得到哌啶基噻吩基甲醇所必须的乙腈1的。噻吩羧基醛可以与一种异氰化物，优选甲苯磺酰基甲基异氰化物(TosMIC)，在碱的存在下，比如叔丁氧基钾，在质子溶剂中得到需要的乙腈。
随后，该乙腈1与双(2-氯乙基)烷基胺2(m＝2)在碱的存在下，通过文献所述的方法，得到4-哌啶腈3(m＝2)。该反应可以在水中，在相转移催化剂如季铵盐或季膦盐的存在下；或者在碱如氢化钠或氢化钾或者氨基钠的存在下，在非质子溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，或者四氢呋喃(THF)的存在下，与氢氧化钠或者氢氧化钾反应。优选的温度在25°至150℃的温度范围内。在一个优选的具体实施方案中，使用氢氧化钠在DMSO中实施偶合以使所生成的气体副产品最少(如在NMP的情况中，导致大量放热并形成氢气)。此外，优选一个温和的加热过程以防止所希望的哌啶腈3分解。
然后哌啶腈3与一个烷基镁卤化物(如氯化烷基镁，一种格氏试剂)在芳香烃溶剂中，优选在25°-150℃的温度范围内，或者与烷基锂试剂在乙醚和芳香或脂肪烃溶剂在-500到100℃的温度范围内反应。在本发明一个优选的具体实施方案中，哌啶腈与溴化烷基镁而非氯化烷基镁反应得到一个更完全的转化率。随后用水淬灭反应得到亚胺4，其可进一步使用含水无机溶剂，如盐水或硫酸水解得到酮5。亚胺4带有一个在其邻位含取代基的R4基团，通常需要加热至500-100℃以有效地水解；其他的在室温下水解。从3经由4转化为5在本领域也是已知的。
将酮5还原成一个仲醇(R6为氢)的最佳方法是通过硼氢化钠的乙醇溶液或者硼氢化锂的醚如四氢呋喃溶液在-20°至50℃的温度范围内实施。也可使用其他的氢化物还原试剂，如氢化铝锂。
使用烷基锂试剂或卤化烷基镁试剂处理酮5得到叔甲醇6(R6为烷基)。在一个优选的具体实施方案中，使用一些极性添加剂和烷基锂处理酮5以进一步增加酮5到叔甲醇6的转化。或者，该转化可以使用烷基铈类化合物进行，该烷基铈类化合物是通过如T.Imamoto等，Tetrahedron Lett.，25，4233(1984)所述的方法，由无水氯化铈和烷基锂试剂得到的。这些试剂可以得到更高产率和更少的副反应。该反应可以在醚溶剂溶液四氢呋喃，优选在-100℃到500℃的温度范围内进行。还可通过铈类化合物与酮5的酯衍生物反应制备叔甲醇，其中酮5可以由哌啶腈3通过文献中已知的方法，如以硫酸水解接着酯化制备得到。
类似地从必要的二氯烷基胺制备吡咯烷甲醇(m＝1)和六氢氮杂甲醇(m＝3)以得到相应的中间体腈和酯，其可进一步衍生化得到甲醇。酯是通过文献中所述的方法制备的。
R1的变化可以通过相应的胺2为起始原料制备带有不同R1基团的通式(I)和(II)化合物。或者甲基基团R1可以被其它基团所取代，如下所示 腈3，在烃溶剂如苯或者甲苯中，在50°-150℃的温度范围内与烷基氯甲酸酯一起加热，得到聚氨酯9。后者在烃溶剂如苯或者甲苯中与格氏试剂反应得到酮10，其中R1为氢。在如二甲基甲酰胺或者四氢呋喃的溶剂中，在0°-100℃的温度范围内，在例如碳酸钠或碳酸钾的碱的存在下，使用烷基或烯丙基卤化物R1X(其中X为卤素，并优选Cl，Br或I)将该酮转化为酮5。
或者，可以通过如上所述的用烷基氯甲酸酯处理酮5(其中R1为甲基)得到通式11的聚氨酯以获得通式10的酮。该化合物在酸性水溶液如盐酸或者硫酸中，在50°-100℃的温度范围内，得到一个通式10的酮。
对R1基团为CH2R9的仲甲醇(其中R6为氢)可以使用如下方法。

R9为甲基或乙基，其中还原12得到通式I化合物，其中R1各自为乙基或者正丙基。
在碱如氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，或者非质子溶剂如二氯甲烷中的吡啶的存在下，在-30至50℃的温度范围内，用酰氯R9COX(其中X为卤素，并优选氯)或一种酐R9C(O)OC(O)R9处理酮10，得到酰胺12，其通过硼烷或者复合氢化物如氢化铝锂还原得到仲甲醇。该方法如实施例2具体所述。
使用合适的酸酐或者酰氯，在碱如吡啶的存在下，优选在0℃-150℃的温度下，处理通式I化合物(其中R1为氢)得到通式I化合物的酯(其中R1为烷酰基)在非质子溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，优选在0℃-100℃温度下，使用碱如氢化钠或氢化钾或酰胺钠，处理通式(I)化合物(R1为氢)，然后加入卤代烷烃R1X(其中X为卤素，优选Cl，Br或I)，优选在0℃-100℃下，制备通式(I)化合物的醚(R1为烷基)。然后在非质子溶剂如二甲基甲酰胺，优选在50-100℃温度范围内，使用甲基硫醇钾处理形成的通式(I)的季铵盐化合物使其转化为叔碱。或者，可以使用重氮胺R1N2(其中R1为亚甲基)在催化剂如铑配合物的存在下，与通式(I)的化合物(R1为氢)反应制备该醚化合物。
也可以制备与药学上可接受的酸，如盐酸，硫酸，磷酸和马来酸一起形成的合适的盐。这样的盐通常优选其中游离碱为油。这些盐相对于那些游离碱可能具有更好的存储稳定性和可能更好的口服吸收性。在一个优选的具体实施方案中本发明的化合物是其盐酸盐形式。
在下面的实施例中，通过说明性的方式描述本发明。任何本领域熟练技术人员都将了解这些实施例绝非限制性的，并且可以在不背离本发明的范围和精神的前提下对其细节进行改变。
实施例除非另有说明全部的试剂收到后即使用。从Aldrich Chemical Company公司(Milwaukee)购买无水溶剂。在电热数字熔点测定器上测定熔点(mp)并且未校正。在Varian Unity Plus400波谱仪和室温下测定1H和13C NMR波谱并以四甲基硅烷为内标以ppm记录吸收峰。使用氘交换、去耦实验或者2D-COSY以确定质子的归属。通过以下符号表示信号的多重度s(单峰)，d(双重峰)，dd(双重双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，br(宽峰)，bs(宽单峰)，m(多重峰)。所有的J-值是以Hz为单位的。以JEOLJMS-SX/SX102A/E质谱仪记录质谱。使用Whatman LK 6F硅胶片进行薄层层析TLC分析，使用Whatman PK5F硅胶片进行制备薄层层析。在大气压下在硅胶(Fisher，S733-1)上进行柱层析。
实施例14-(3’-氯苯)-α，1-二甲基-4-哌啶甲醇(m＝2；R1，R5＝Me；R2，R3，R6，R7＝H；R4＝3-ClC6H4)将硼氢化钠(3.5g，92mmoles)缓慢加入到23.9g(95mmoles)1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]乙酮和100mL乙醇的冷却混合物中。在室温下搅拌2小时后加入水，然后用二氯甲烷萃取化合物得到24.1g粗产物。乙酸乙酯结晶样品具有熔点125°-126℃，1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；3.6(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.8(m，2H)；1.5-2.5(m，10H)和1.0(d，J＝7Hz，3H)。
在从异丙醇中结晶后该氢氯化物熔点为202℃-205℃。C14H21Cl2NO分析计算值C，57.93；H，7.29；N，4.83。测量值C，57.92；H，7.14；N，5.11。
通过以下两种方法的任一种得到起始原料，1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮(a)向400mL甲苯中加入117mL(0.35mole)3M的氯甲基镁四氢呋喃溶液。使用维格罗分馏柱，然后在1小时内蒸出300mL溶剂。向冷却的残余物中加入47g(0.20mole)4-(3′-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈，并且加热回流该混合物2小时。向混合物中加入10％的盐酸(400mL)，保持温度低于25℃。在室温下搅拌6小时后分层，并用50mL水萃取甲苯。使用浓缩氢氧化铵溶液是混合水层变成强碱性。二氯甲烷萃取，从干萃取物中除去溶剂，并且快速窄馏分蒸馏残余物(160℃浴温，0.1mm)得到油状44.2g(88％产率)1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮并迅速结晶。1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；2.7(m，2H)；2.5(m，2H)；2.3(s，3H)；2.0-2.3(m，4H)和2.0(s，3H)。IR(纯净)1708cm-1。
(b)向12.37g(52mmoles)4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈的75mL甲苯溶液中加入75mL1.4M甲基锂醚溶液(105mmoles)，保持温度低于0℃。混合物在0℃下搅拌30分钟并在25℃下搅拌3小时。加入10％的氯化氢(100mL)并在室温下搅拌该混合物3小时，分层，然后用20mL萃取甲苯/醚层。合并水层并用氢氧化钠水溶液使其变为强碱性并用二氯甲烷萃取混合物。从干燥的溶液中除去溶剂得到12.7g粗1-[4-(3’-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮，其NMR和IR光谱与通过方法(a)制备的产物相同。
通过如T.Cammack和P.C.Reeves，J.Heterocycl.Chem.，223，73(1986)所述的方法制备起始原料，4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈在100℃的内温下，将100g(0.52mole)N，N-双(氯乙基)甲基胺盐酸盐，80g(0.53mole)3-氯苯甲基氰化物，13g十六烷基三丁基溴化膦和750mL50％的氢氧化钠水溶液的混合物搅拌1小时。然后向冷却的混合物中加入水(750mL)然后使用500mL和三批100-mL甲苯萃取。从干的溶液中除去溶剂并快速窄馏分蒸馏残余物(-0℃浴温，0.1mm)得到107.2g(88％产率)无色油状4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈，其可缓慢结晶。1HNMR(CDCl3)δ7.5(s，1H)；2.3(m，3H)；3.0(d，2H)；2.5(m，2H)；2.4(s，3H)和2.1(m，4H)。从异丙醇中结晶后该氢氯化物的熔点为235℃-236℃。
实施例1a4-(3′-氯苯基)-α，α，l-三甲基-4-哌啶基甲醇(m＝2；R1，R5；R6＝Me；R4＝3-ClC6H4)该混合物是通过修改如T.Imamoto，Y.Sagiura，和N.Takiyama，Tetrahedron Lett.，25，4233(1984)所述的一般方法，向酮中加入有机铈试剂制备得到的在140℃/0.1mm下干燥氯化铈六水合物(3.39g，9.1mmoles)2小时。在冰冷却下加入四氢呋喃(20mL)，并且该混合物在担起下搅拌2小时。在-70℃下加入甲基锂(6.5mLofa1.4M醚溶液，9.1mmoles)，并且该混合物在-70℃搅拌30分钟。在-70℃下加入0.72g(2.7mmoles)1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮(实施例1)的2mL四氢呋喃溶液，然后将混合物冷却至室温。加入二氯甲烷和氢氧化胺水溶液，保持温度低于0℃.过滤该混合物，使用二氯甲烷反复冲洗。合并的滤液分层并且干燥二氯甲烷层。除去溶剂得到0.76g标题混合物，其NMR和IR光谱与通过如美国专利No.4,485,109所述的产品的系统。在从乙醇中结晶后氢氯化物的熔点为276℃(dec.)。C15H23Cl2NO分析值C，59.21；H，7.62；N，4.60。测量值C，59.08；H，7.70；N，4.37。
还可通过上述方法，但乙以乙基4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-羧酸酯为原料制备4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇。该原料可以按照如J.Diamond，W.F.Bruce，和F.T.Tyson，J.Org.Chem.，22，399(1957)所述的方法制备将4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基-4-腈(实施例1)加入到15mL80％硫酸并且在125℃油浴中搅拌该混合物4小时。冷却加入乙醇(60ml)，并且回流加入该混合物16小时然后将其倒在冰上。使用二氯甲烷萃取水溶液混合物冰碳酸钠冲洗该萃取物，从干的二氯甲烷溶液中除去溶剂并窄馏分蒸馏该残余物(180℃浴温，1微米)得到9.23g(67％)乙基4-(3-氯苯基)-1-甲基哌啶基羧酸酯.1HNMR(CDCl3)δ7.4(s，1H)；7.3(m，3H)；4.1(四重峰，J＝7Hz，2H)；2.8(d，2H)；2.6(d，2H)；2.3(s，3H)；2.2(t，2H)；2.0(t，2H)和1.2(t，J＝7Hz，3H)。
实施例24-(3′-氯苯基)-1-乙基-α-甲基-哌啶甲醇(＝2；R1＝Et；R4＝3-ClC6H4；R5＝Me；R2，R3，R6，R7＝H)将氯甲酸乙酯(6.5g)加入倒5.0g1-[4-(3′-氯苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-乙酮(实施例1)的25mL苯溶液中。加热回流该混合物3小时，冷却并过滤。使用10％碳酸钠水溶液冲洗滤出物，干燥并浓缩得到5.71g4-乙酰基-4-(3′-氯苯基)-1-哌啶基羧酸乙酯(11；R2，R3＝H；R4＝3-ClC6H4).
4.69g上述产物，25mL浓盐酸，和10mL水的混合物回流加热18小时。使用15％的氢氧化钠水溶液使冷却的混合物变为碱性，并用二氯甲烷萃取得到3.35g1-[4-(3’-氯苯基)-4-哌啶基]乙酮(10，R1，R2，R3＝H；R4＝3-ClC6H4)。氢氯化物的熔点为254℃(dec.)。C13H17Cl2NO计算值；C，56.94；H，6.25；N，5.11.测量值C，56.89；H，6.38；N，5.51。
向1.0g上述游离碱，10mL二氯甲烷和20mL15％氢氧化钠水溶液的混合物中冷却加入乙酰氯，并且在室温下搅拌该混合物16小时。使用二氯甲烷萃取水相，合并的有机相干燥浓缩得到1.15g1，4二乙酰基-4-(3′-氯苯基)-1-哌啶基(12，R2，R3＝H；R4＝3-ClC6H4；R5，R9＝Me).
将上述酰胺溶解于10mL干燥四氢呋喃中，并加入1mL硼烷甲基硫化物配合物。该混合物回流加热6小时，冷却，并用5mL浓盐酸处理。真空除去溶剂并且残余物使用20mL10％盐酸在100℃的油浴中处理2小时。使用氢氧化钠水溶液使冷却混合物变为碱性并用二氯甲烷萃取得到0.90g标题混合物粗品。通过窄馏分蒸馏(200℃浴温，1微米)随后乙酸乙酯结晶对其进行纯化。M.p.89℃-94℃；1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；3.7(四重峰，J＝-7Hz，1H)；2.8(d，2H)；1.2-2.5(m，9H)；1.0(t，J＝7Hz，3H)和0.9(d，J＝7Hz，3H)。C15H22ClNO计算值C，67.27；H，8.28；N，5.23.测量值C，67.18；H，8.14；N，5.21.
表1是那些通过上述方法制备的和可以制备的新的芳基哌啶甲醇是示例，但不试图限制其范围。
表2








*盐酸盐**富马酸盐实施例34-(3’-氯苯基)-α，1-二甲基-4-哌啶基甲醇乙酸酯(m＝2；R1，R5＝Me；R4＝3-ClC6H4；R2，R3，R6＝H，R7＝CH3CO)回流加热1.00g4-(3’-氯苯基)-α，1-二甲基-4-哌啶基甲醇(实施例1)和5mL乙酸酐的混合物90分钟。除去过量的乙酸酐并对残余物窄馏分蒸馏(浴温170℃，1微米)得到1.05g油状标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.1-107.4(m，4H)；4.9(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.8(m，2H)；2.2(s，3H)；2.0(s，3H)；1.9-2.4(m，6H)；和0.9(d，J＝.7Hz，3H).在异丙醇中结晶后其富马酸盐的熔点为194℃(dec.)。C20H26ClNO6计算值C，58.23；H，6.36。测量值C，58.32；H，6.41.
实施例44-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇乙酸酯(m＝2；R1，R5，R6＝Me；R2，R3＝H；R4＝3-ClC6H4；R7＝CH3CO)回流加热1.04g4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇(实施例2)和10mL乙酸酐的混合物2小时。除去过量的乙酸酐接着窄馏分蒸馏残余物(浴温170℃，1微米)得到1.07g油状标题化合物并缓慢结晶。
1HNMR(CDCl3)δ7.3(s，1H)；7.2(m，3H)；2.7(d，2H)；2.2(s，3H)，2.0(s，3H)；1.8-2.5(m，6H)和1.4(s，6H)。高分辨质谱C17H24ClNO2计算值309.1495；测量值309.1486。
实施例54-(3′-氯苯基)-4-(1’-甲氧基)-1-甲基哌啶基(m＝2；R1，R5＝Me； R4＝3-ClC6H4；R2，R3，R6＝H；R7＝CH3CO)使用己烷冲洗氢化钾悬浮液(3.80g35％；33mmoles)，加入15毫升四氢呋喃，然后用4.25g(16mmoles)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-4-哌啶基甲醇(实施例1)的15mL四氢呋喃溶液处理该悬浮液。在室温下搅拌该混合物1小时。加入碘甲烷(9.1g，64mmoles)并使温度上升到50℃。搅拌2.75小时候加入甲醇(5mL)，保持温度低于25℃。加入水和氯仿，过滤混合物除去4.70g标题化合物的甲碘化物。将该固体与从氯仿层除去溶剂后得到的产物合并，并与7.0g甲硫醇钾的30mL二甲基甲酰胺溶液在80℃的油浴中一起加热2.5小时。除去溶剂，向残余物中加入水，并以二氯甲烷萃取混合物。从干燥的溶剂中除去溶剂并且窄馏分蒸馏残余物(浴温130℃，1微米)得到3.94g(产率88％)油状标题化合物。1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；3.3(s，3H)；3.2(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.7(m，2H)；2.2(s，3H)；1.8-2.4(m，6H)；和0.9(d，J＝7Hz，3H)。C15H22ClNO的高分辨质谱m/e计算值267.1390；测量值267.1393。
实施例64-(3’-氯苯基)-4-(1′-苯甲氧甲基)-1-甲基哌啶(m＝2；R1，R5＝Me；R2，R3，R6＝H；R4＝3-ClC6H4；R7＝C6H5CH2)按照上述方法，但以苯甲基溴代替碘甲烷，得到油状标题化合物，在210℃在1微米中蒸馏。1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，9H)；3.4(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.7(m，2H)；2.4(m，1H)；2.2(s，3H)；2.0(m，5H)和0.9(d，J＝7Hz，3H)。C21H26ClNO高分辨质谱m/e计算值343.1703；测量值343.1693.
实施例73-(3’-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇(m＝1；R1，R5，R6＝Me；R2，R3，R7＝H；R4＝3-ClC6H4)将2.83g乙基3-(3′-氯苯基)-1-甲基-3-吡咯烷羧酸酯的5mL四氢呋喃溶液加入到8mL3M氯甲基镁的四氢呋喃，并且回流加热该混合物4小时。加入10％的盐酸，并用醚冲洗该混合物。使用氢氧化胺使水相变为碱性，并用二氯甲烷萃取。除去干燥萃取物的溶剂得到1.94g粗的标题化合物。硅胶色谱纯化(3∶1二氯甲烷/甲醇洗脱)接着乙腈重结晶，m.p.98°-99℃.1HNMR(CDCl3)δ7.0-7.3(m，4H)；3.7(d，3＝7Hz，1H)；3.2(m，2H)；2.8(m，1H)；2.4(d，J＝10；1H)；2.4(s，3H)；2.2(m，2H)；1.2(s，3H)和1.1(s，3H)。C14H20ClNO高分辨质谱m/e计算值253.1233；测量值253.1235.
通过如R.L.Jacoby，K.A.Nieforth和R.E.Willete，J.Med.Chem.，17，453(1974)所述的方法从3-氯苯甲腈制备起始原料乙基3-(3′-氯苯基)-1-甲基-3-吡咯烷羧酸酯。
1HNMR(CDCl3)δ7.1-7.4(m，4H)；4.1(四重峰，3＝7Hz，2H)；3，6(d，3＝8Hz，1H)；2.9(m，2H)；2.7(d，J＝8Hz，1H)；2.0-2.5(m+s，5H)和1.2(t，J＝7Hz，3H)。
实施例84-(3’-氯苯基)-αα，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂-4-甲醇(m＝3；R1，R5＝Me；R4＝3-ClC6H4；R2，R3，R6，R7＝H)向的1.0gof1-[4-(3-氯苯基)-1-甲基-4-(2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂]乙酮的2mL乙醇溶液中冷却加入硼氢化钠(0.22g)溶液。在室温下搅拌该混合物18小时。加入水并使用二氯甲烷反复萃取该混合物。除去溶剂并使用乙腈结晶残余物得到0.54g标题化合物。m.p.123°-124℃。1HNMR(CDCl3)δ7.2-7.4(m，4H)；3.6(四重峰，J＝7Hz，1H)；2.7(m，2H)；2.4(m，1H)；2.2(s，3H)；1.6-2.0(m，8H)和1.0(d，3＝7Hz，3H)。C15H22ClNO高分辨质谱m/e计算值267.1390；测量值267.1388。
可以按如实施例1所述的方法，通过向4-(3’-氯苯基-α，1-二甲基-，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂-4-腈中加入甲基氯化镁制备其实原料1-[4-(3-氯苯基)-1-甲基-4-(2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂]乙酮。前者是按照W.F.Bruce和F.T.Tyson，J.Org.Chem.，399(1957)所述的方法由3-氯苯甲腈制备的。
表3




*关于NMR和HRMS数据，参见实验过程**富马酸盐实施例9乙腈的合成(1)从噻吩羧醛合成本发明的乙腈。噻吩羧醛可以与甲苯磺酰基甲基异氰化物(TosMIC)，在叔丁氧基钾的存在下，在1，2-二甲氧基乙烷(DME)和乙醇溶液中反应得到所需要的乙腈1。
实施例10哌啶腈(3)的合成乙腈1在氢氧化钾的存在下，在DMSO中，在18-20℃温度下与双-(2-氯乙基)甲基胺2偶合得到3。
实施例11酮(5)的合成在THF中，在80℃温度下，哌啶腈3然后与甲基溴化镁反应。反应完全后，用水
淬灭反应得到亚胺，然后使用盐酸水溶液水解得到酮5。
实施例12叔甲醇(6)的合成用2当量的甲基锂在THF中在-78℃下处理酮5。加入一些极性添加剂以进一步促进酮5的转化率以获得叔甲醇6。
实施例13盐酸盐的生成向叔甲醇6中加入甲醇并冷却到0℃。加入HCl/Et2O溶液以得到盐酸盐。从悬浮液中过滤得到盐酸盐沉淀以获得其独立形态的盐。

VI.生物学方法在神经痛中，据信C-α纤维伤害感受器具有两种不正常的性质自发性活动和α-肾上腺素灵敏度。这些在伤害感受器功能中的异常性被认为与神经痛有关。因此，本发明的化合物具有同时显著抑制血清素和去甲肾上腺素染色体接合的吸收的积极效果，这意味着这些化合物可被用作治疗神经痛的药剂。
未知药剂的抗伤害感受器性状可以被用于评估柱组织(福尔马林)和柱神经伤害(Chung)模型。它将识别那些能够在急性模型中起作用的药物，这些混合物将一般在柱组织伤害模型中发挥充分的效果，然而并非反之亦然并且该柱神经伤害模型可以具有与另外两个模式完全不同的药物活动性状。此外，还可以评估这些药剂在三种处理急性柱组织伤害和柱神经伤害主要的疼痛类别上的效果。本研究提供了一种本发明化合物在福尔马林测试中和相对Chung模型能触知的触摸痛的剂量依赖性效力。本发明的化合物与已经经过痛苦的糖尿病性神经病临床评价的并且具有和本发明混合物具有神经化学和生理学相似性的顽发克星进行了比较。
使用这些模型(见下表)研究了各种动物模型。本发明的化合物，特别是化合物A显示具有治疗神经痛的活性。


*无活性Φ弱活性实施例14血清素和去甲肾上腺素再吸收测试本发明的化合物是新的中心作用口服非阿片类物质，并且与阿米替林和顽发克星具有相似的血清素和去甲肾上腺素染色体接合的吸收抑制作用。发现抑制血清素和去甲肾上腺素染色体接合的吸收的比率为约2∶1(SHT∶NE)，并间接增强大脑脑啡肽和内啡肽的活性和次生阿片类物质效果。其作用持续时间大于可待因或者纳布啡，并且在治疗神经痛时比可待因，纳布啡和布洛芬更有效。
化合物A和顽发克星是大鼠突触体5-HT和NE再吸收有效的和选择性抑制剂。

实施例15福尔马林模型福尔马林引起外周神经的炎症性的刺激，其导致CNS疼痛传送通道的敏化。福尔马林引起的伤害感受有两个阶段阶段I-急性疼痛组分；和阶段II-以痛觉过敏为特征的慢性疼痛组分。
在福尔马林测试的开始，将一个小的铁带(0.5g)宽松地绕在右后肢爪上。将大鼠放在圆柱形有机玻璃腔以适应至少30分钟。在大鼠右后爪的背侧面分别施用化合物A，顽发克星或者盐对照物。然后将动物放在自动化福尔马林仪器腔中，在那里监测注射了福尔马林爪的运动以及在接下来的60分钟内每分钟退缩爪的次数。完成测试后，将动物拿走并对其实施安乐死。
在福尔马林测试中，服用剂量的混合物A在阶段I，II，IIA中都有显著的统计学效果，而顽发克星仅在阶段I和IIA具有明显的统计学效果。无论化合物A或者顽发克星同盐对照组相比在阶段IIb都没有明显的统计效果(参见图3、4)。
实施例16Chung模型该神经痛模型是通过在大鼠上使用如Kim和Chung(1992)引起allodynic状态的外科手术方法进行的。简要地讲，在异氟烷麻醉下，分离与脊柱邻接的左侧L-5和L-6脊神经，并用6-0丝缝线将末端与脊神经后根神经节扎结起来。该模型允许脊髓结构重组，以及从带突触连接的脊髓中生长低阈mechnoreceptor纤维，和背角重新布线。这导致侵袭交感神经和受体的增量调节和压敏通道的自然燃烧；即模仿触摸痛(对早先中性刺激的疼痛响应)的发展。测试之前大鼠允许最少7天的术后恢复期。
为评价Chung模型中的触觉阈，将大鼠放在一个被分成单独隔室的金属丝网底的透明塑胶笼中。在药物治疗之前，允许动物先进行适应然后作为阈值基准进行评价。为进行评价，对爪退股使用50％的机械阈，在脚底中后爪使用vonfrey毛发。以避免隆起(脚垫)。所使用的八个vonFrey毛发是通过[log(10*需要弯曲毛发的力量，mg)]指定的并且在0.4-15.1克(#′s.3.61-5.18)的范围内。对着爪用足以使其轻微弯曲的力量垂直地按压各毛发并保持6-8秒。如果爪迅速地缩回则记录一个正响应。当拿走毛发时退缩也被认为是一个正响应。引起无响应(“-”)以提供下一个的连续的更强的刺激；引起正响应(“+”)以提供下一个较弱的刺激。连续地给以刺激直到或者收集到六个数据点或者达到最大和最小刺激。如果达到最低刺激并且正响应仍然发生，该阈值将人为指定为0.25克的的最大值，无响应发生时，最大阈值指定为15克。如果在响应中发生改变，或者由“+”到“-”，或者由“-”到“+”，导致朝着刺激上升或者下降的方向在Chung模型中，化合物A和顽发克星在触觉触摸痛上，在注射两小时后，在200mg/kg和100mg/kg剂量下，都具有显著的统计效果。这表明化合物A在神经和组织伤害模型中具有显著的抗痛觉过敏效果。这显示化合物A对由在后爪注射福尔马林所引起的痛觉过敏和由神经伤害所引起的触觉触摸痛上都具有可靠的剂量依赖效果。重要的，这些效果发生在该药剂对觉醒或者运动功能没有效果的剂量水平上。
实施例17抗苯醌扭动(PQW)实验抗苯醌扭曲(PQW)实验是从Siegmund等(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.95729-731，1957)和Blumberg等(Proc.Exp.Biol.S Med.118763-767，1965)所述的方法改进而来的，它用于评估模拟小鼠神经痛症状的缓解情况。雌性CF1小鼠(CharlesRiverBreeding实验室，Wilmington，Mass.)，固定16-22小时并称重18-23g，然后注射随机量和程序量的测试化合物，在特定的观察期之前用1.25mg/kgi.p.苯基对苯并醌(苯醌)处理5分钟。每天制备苯醌溶液(0.1mg/ml，5％乙醇水溶液)并且保存在箔包裹琥珀瓶子以防止降解，观察有或者没有腹缢特征的小鼠10分钟，并且在注射该测试化合物30分钟后开始有伸展反应。以小鼠未能对苯醌刺激剂量产生响应的百分比计算活性。对照组重大于95％的小鼠(媒介物处理)显示有扭动反应。通过Thompsonde，(Bacteriological Rev11115-145，1947)和Litchfield和Wilcoxon(J.Pharmacol.Exp.Ther.9699-113，1949)所述的方法确定半数效应剂量ED50和95％置信界限的数值。


Randell-Selitto/尾部弹开/尾尖/牙髓实施例18毒性测试在本发明的一个具体实施方案中，对一个70kg的人的疗效指数大约为175mg/剂(对于狗为2.5mg/kg)到2，100mg/剂(对大鼠30mg/kg)。


实施例19安全药理学


实施例20滥用评价训练Cynomologous猴通过一定次数地按压一个杆来自己服药。计算动物在停止尝试自我服药而压杆的次数计算它们固定比率(FR)。例如，训练自我服用可待因的cynomologous猴子将按压该杆300次(FR300)和或10000次(FR10000)以获得一剂可待因。训练Cynomologous猴子自我服用本发明的化合物。每4个猴子中有一个完成了对化合物A的响应。接着不知不觉的注射化合物A，4只猴子中有2只对FR3和FR10有响应。
已经参考其优选实施方案对本发明进行了描述。根据上述发明的详细说明，对本发明的改变和修改对本领域技术人员来说都是显而易见的。
权利要求
1.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物是一种剂量单元的形态。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述的患者是人。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述的剂量是50-1000毫克。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述的剂量单元是一种立即释放药片，长效药片，胶囊，口服溶液，口服悬浮液，药丸，明胶，或者乳膏。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物适合于口服释放。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物适合于亲代释放。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物适合于静脉内释放或鼻内释放。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物适合于透过皮肤起作用的释放。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述的尖顶适合于肛门栓释放或转化粘液质释放。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述的神经痛是由一种选自腕隧道综合症、子宫颈或腰神经根病、复合区域疼痛综合症、脊髓损伤或者残端痛的病症所引起的。
12.如权利要求1所述的方法，其中所述的神经痛由一种选自新陈代谢或有毒性疾病的病症所引起的。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述的神经痛由内分泌病症所引起的。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述的内分泌病症是选自糖尿病、糖尿病患者神经病、淀粉样变性病或者淀粉状蛋白多发性神经病。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述的神经痛由恶性肿瘤、嗜曙红细胞增多-肌痛综合症、单株丙种球蛋白病、多发性硬化、中风、带状疱疹后神经痛、带单克隆蛋白的神经病、血管炎神经病、伴随Guillain-Barre综合症的神经病、伴随Fabry疾病的神经病、归因于解剖学畸形的积留、三叉神经、CNS神经痛、恶性肿瘤、发炎、自身免疫病症、自发末梢小纤维神经病、毒素、药物、饮食的或吸收紊乱、免疫球蛋白血、遗传性紊乱、乳腺切除术或者截肢所引起的。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述的神经痛由病毒感染所引起。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述的病毒感染是艾滋病病毒感染或疱疹。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述的自身免疫病症是选自以下病症所组成的组脱髓鞘炎症疾病、风湿性关节炎、全身性红斑狼疮或者Sjgren的综合症。
19.如权利要求15所述的方法，其中毒素或药物是选自以下成分组成的组砷、铅、汞、铊、酒精、长春新碱、顺铂、或者二脱氧核苷。
20.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物抑制5-羟色胺、降肾上腺素、或者多巴胺的吸收。
21.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物抑制异位活性。
22.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物抑制在外周神经系通道的异位放电。
23.如权利要求1所述的方法，其中所述的化合物抑制在受损传入轴突的脊根神经节细胞中的异位放电。
24.一种预防患者神经痛的方法，包括服用一种有效量的下述通式化合物 或者药学上可接受的盐或其前药。
25.一种治疗患者或预防神经痛的方法，包括服用一种有效量的所述的通式化合物一种治疗患者或预防神经痛的方法，包括服用一种有效量的所述的通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用。
26.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用一种有效量的所述的通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，其中m为1，2或3；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X独立地为一个或两个取代基，选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基基团所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R6一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；R6为氢，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；和R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学盐或其N-氧化物，条件是(i)R1，R5和R6为甲基，且R2和R3为H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，对叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R1，R5和R6为甲基或者R5和R6一起形成-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
27.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或药学上可接受的盐或其前药，其中当m为2时；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a) (b)1-萘基，任选地被一个或两个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基团中所述的烷基具有1-12个碳原子，(c)3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代，(d)2-或3-噻吩基，任选地被Cl，Br或者1-4碳原子的烷基取代，条件是2-噻吩基被烷基取代时不在其5位取代，或者(e)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，在芳环上任选地Cl，Br或者CF3取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R6一起形成一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基。
28.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，其中m为1或3；R1独立地为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的具有3-6个碳原子的桥烷撑基；R4为(a)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基团具有1到12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者当与R6连在一起时形成具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为H，具有1到4个碳原子的烷基，或者当与R5连在一起时形成具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
29.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或药学上可接受的盐或其前药，其中m为2；R6为H；R1独立地为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3-4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
30.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或药学上可接受的盐或其前药，其中m为2；R6为H；R1为甲基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a) 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基团具有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
31.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或药学上可接受的盐或其前药，其中m为2；(a)R1为CH3；(b)R2和R3为H；(c)R4为2-或3-噻吩基， 其中X为Cl，Br，F，CF3；(d)R5为CH3；(e)R6为H或CH3；和(f)R7为H。
32.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或药学上可接受的盐或其前药，其中m为1或3；(a)R1为CH3；(b)R2，R3和R7为H；(c)R4为 其中X为Cl，Br，F或CF3；或者(d)R5为CH3；和(e)R6为H或CH3。
33.如权利要求26所述的方法，其中所述的化合物选自下述化合物所组成的组(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α-1-二甲基哌啶基甲醇；或其药学上合适的盐。
34.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，其中X1和X2独立地为O或NR2；和R1为氢，烷基，低级烷基(如C1到C6任选取代的支链或直链烷基)；烯基，炔基，酰基，-C(O)R5，-C(O)NRSR6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C(NR7)NR5R6，-C(NR7)OR5--C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7独立地为H或烷基.
35.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用，其中m为1，2或3；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X独立地为一个或两个取代基，选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(e)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3各具有1-4个碳原子的烷基基团所取代；(f)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(g)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R6一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；R6为氢，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；和R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学盐或其N-氧化物，条件是(i)R1，R5和R6为甲基，和R2和R3为H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，对丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R′，R5和R6为甲基或者R5和R6一起形成-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
36.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用，其中当m为2时；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a) (b)1-萘基，任选地被一个或两个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基团中所述烷基具有1-12个碳原子。(c)3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代，(d)2-或3-噻吩基，任选地被Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基取代，条件是2-噻吩基被烷基取代时不在其5位取代，或者(e)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被一个含Cl，Br或者CF3的芳基取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R6一起形成具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基。
37.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用，其中m为1或3；R1独立地为CH3，C2H5，正C3H7，或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1-12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者当与R6连在一起时形成具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为H，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或其药学上可接受的盐或其N-氧化物。
38.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用，其中m为2；R6为H；R1独立地为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基，其中一个或者两个芳基基团被1个或2个相同或不同的取代基所取代，这些取代基选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(e)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(f)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(g)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
39.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用，其中m为2；R为H；R1为甲基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R2和R3一起形成一个支链化或未支链化的烷撑桥基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a) 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子和所述芳基基团具有6-12碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
40.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用，其中m为2；R1为CH3；R2和R3为H；R4为2-或3-噻吩基 其中X为Cl，Br，F，CF3；R5为CH3；R6为H或CH3；和R7为H。
41.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用，其中m为1或3；R1为CH3；R2，R3和R7为H；R4为 其中X为Cl，Br，F或CF3；R5为CH3；和R6为H或CH3。
42.如权利要求35所述的方法，其中所述的化合物选自如下化合物所组成的组(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；或其药学上合适的盐。
43.一种治疗患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用，其中X1和X2独立地为O或NR2；和-R1为氢，烷基，低级烷基(如C1到C6任选取代的支链或直链的烷基)；烯基，炔基，酰基，-C(O)R5，-C(O)NR5R6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C(NR7)NR5R6，-C(NR7)OR5，-C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7独立地为H或烷基。
44.如权利要求26所述的方法，其中所服用的化合物在大脑的μ，κ，δ，或者σ受体部位不显示明显的活性。
45.如权利要求26所述的方法，其中所服用的化合物没有成瘾或呼吸镇静性质。
46.如权利要求26所述的方法，其中所服用的化合物做不抑制前列腺素合成酶的活性。
47.如权利要求26所述的方法，其中所服用的化合物在体内不显示抗炎作用。
48.如权利要求26所述的方法，其中所服用的化合物抑制5-羟色胺而言，降肾上腺素，或者多巴胺的吸收。
49.如权利要求26所述的方法，其中所服用的化合物不显示抗胆碱副作用，镇静，或者运动原损伤。
50.一种预防患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，其中m为1，2或3；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起形成一个支链化或未支链化的烷撑桥基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X独立地为一个或两个取代基，选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基-硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R6一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；R6为氢，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；和R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学盐或其N-氧化物，条件是(i)R1，R5和R6为甲基，和R2和R3为H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，对叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R′，R5和R6为甲基或者R5和R6一起形成一个-(CH2)6和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
51.一种预防患者神经痛的方法，包括服用有效量的如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或者前药，与一种或多种其他用于治疗常规或神经疼痛的药剂组合或交替使用，其中m为1，2或3；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R′和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；(a)苯基或者 其中X独立地为一个或两个取代基，选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基-硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R6一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；R6为氢，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；和R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学盐或其N-氧化物，条件是(i)R1，R5和R6为甲基，和R2和R3为H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，对叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R1，R5和R6为甲基或者R5和R6一起形成一个-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
52.如权利要求26所述的方法，其中所述的化合物是一种剂量单元的形态。
53.如权利要求26所述的方法，其中所述的患者是人。
54.如权利要求52所述的方法，其中所述的剂量是50-1000毫克。
55.如权利要求52所述的方法，其中所述的剂量单元是一种立即释放药片，长效药片，胶囊剂，口服溶液，口服悬浮液，或者药丸。
56.如权利要求26所述的方法，其中所述的化合物适合于口服释放。
57.如权利要求26所述的方法，其中所述的化合物适合于亲代释放。
58.如权利要求26所述的方法，其中所述的化合物适合于静脉内的释放，透过皮肤起作用的释放，鼻内释放，肛门栓释放，或者转化粘液质释放。
59.如权利要求26所述的方法，其中所述的神经痛由一种选自腕管综合症，子宫颈的或腰的神经根病，复合区域疼痛综合症，脊髓损伤，或者残端痛的病症所引起的。
60.如权利要求26所述的方法，其中所述的神经痛由一种选自新陈代谢的或有毒性疾病的病症所引起的。
61.如权利要求26所述的方法，其中所述的神经痛是由内分泌所引起的。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述的内分泌病症是选自糖尿病，糖尿病患者神经病，淀粉样变性病，或者淀粉状蛋白多发性神经病。
63.如权利要求26所述的方法，其中所述的神经痛由如下疾病所引起的恶性肿瘤，嗜曙红细胞增多-肌痛综合症，单株丙种球蛋白病，多发性硬化，中风，带状疱疹后的神经痛，带单克隆蛋白的神经病，血管炎神经病，伴随Guillain-barre综合症的神经病，伴随Fabry疾病的神经病，归因于解剖学紊乱的积留，三叉神经，CNS神经痛，恶性肿瘤，发炎的情况，自身免疫病症，自发末梢小纤维神经病，毒素，药物，饮食的或吸收紊乱，免疫球蛋白血，遗传性的紊乱，乳腺切除术，或者截肢。
64.如权利要求26所述的方法，其中所述的神经痛由病毒感染所引起的。
65.如权利要求64所述的方法，其中所述的病毒感染为HIV感染或疱疹。
66.如权利要求63所述的方法，其中所述的自身免疫病症是选自下列病症所组成的组脱髓鞘炎症，风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，或者Sjgren综合症。
67.如权利要求63所述的方法，其中毒素或药物是选自以下成分组成的组砷，铅，汞，铊，酒精，长春新碱，顺铂，或者二脱氧核苷。
68..如下结构化合物 或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗患者神经痛的药物中的应用。
69.如权利要求68所述的应用，其中所述的化合物是一种剂量单元的形态。
70.如权利要求69所述的应用，其中所述的患者是人。
71.如权利要求69所述的应用，其中所述的剂量是50-1000毫克。
72.如权利要求69所述的应用，其中所述的剂量单元是一种立即释放药片，长效药片，胶囊剂，口服溶液，口服悬浮液，或者药丸。
73.如权利要求68所述的应用，其中所述的化合物适合于口服释放。
74.如权利要求68所述的应用，其中所述的化合物适合于亲代释放。
75.如权利要求68所述的应用，其中所述的化合物适合于静脉的释放，肛门栓释放，或者转化粘液质释放。
76.如权利要求68所述的应用，其中所述的化合物适合于透过皮肤起作用的释放。
77.如权利要求68所述的方法，其中所述的化合物适合于鼻内释放。
78.如权利要求68所述的应用，其中所述的神经痛由选自腕管综合症，子宫颈的或腰的神经根病，复合区域疼痛综合症，脊髓损伤，或者残端痛的病症所引起的。
79.如权利要求68所述的应用，其中所述的神经痛由选自新陈代谢的或有毒性疾病的病症所引起的。
80.如权利要求68所述的应用，其中所述的神经痛是由内分泌疾病所引起的。
81.如权利要求68所述的应用，其中所述的内分泌病症选自糖尿病，糖尿病患者神经病，淀粉样变性病，或者淀粉状蛋白多发性神经病。
82.如权利要求68所述的应用，其中所述的神经痛由如下疾病所引起的恶性肿瘤，嗜曙红细胞增多-肌痛综合症，单株丙种球蛋白病，多发性硬化，中风，带状疱疹后的神经痛，带单克隆蛋白的神经病，血管炎神经病，伴随Guillain-barre综合症的神经病，伴随Fabry疾病的神经病，归因于解剖学紊乱的积留，三叉神经，CNS神经痛，恶性肿瘤，发炎的情况，自身免疫病症，自发末梢小纤维神经病，毒素，药物，饮食的或吸收紊乱，免疫球蛋白血，遗传性的紊乱，乳腺切除术，或者切断术。
83.如权利要求68所述的应用，其中所述的神经痛由病毒感染所引起的。
84.如权利要求83所述的应用，其中所述的病毒感染为HIV感染或疱疹。
85.如权利要求82所述的应用，其中所述的自身免疫病症是选自以下病症所组成的组脱髓鞘炎症，风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，或者Sjgren的综合症。
86.如权利要求82所述的应用，其中毒素或药物是选自以下成分组成的组砷，铅，汞，铊，酒精，长春新碱，顺铂，或者二脱氧核苷。
87.如权利要求68所述的应用，其中所述的化合物抑制5-羟色胺，降肾上腺素，或者多巴胺的吸收。
88.如权利要求68所述的应用，其中所述的化合物抑制异位活性。
89.如权利要求68所述的应用，其中所述的化合物抑制在外周神经系通道中的异位放电。
90.如权利要求68所述的应用，其中所述的化合物抑制在传入轴突的脊根神经节细胞中的异位放电。
91.下述通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗患者神经痛的药物中的应用。
92.下述通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种其他治疗普通或神经性疼痛的药剂混和或交替使用，在制备用于预防患者神经痛的药物中的应用。
93.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗或预防患者神经痛的药物的应用，其中m为1，2或3；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(h)苯基或者 其中X独立地为一个或两个取代基，选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(i)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基基团具有1到12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(j)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(k)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(l)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(m)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R6一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；R6为氢，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；和R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学盐或其N-氧化物，条件是(i)R1，R5和R6为甲基，和R2和R3为H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-′Cl2C6H3，对叔丁基苯基，2，3-eO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R1，R5和R6为甲基或者R5和R6一起形成一个-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R4不是3-(MeO)C6H4。
94.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗或预防患者神经痛的药物的应用，其中当m为2时；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(f) (g)1-萘基，任选地被一个或两个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基团中所述的烷基具有1-12个碳原子。(h)3-吡咯基，任选地被1到3个含有1-4个碳原子的烷基基团基团所取代，(i)2-或3-噻吩基，任选地被Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基取代，条件是2-噻吩积被烷基取代时不在其5位取代，或者(j)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被一个含的芳基取代Cl，Br或者CF3；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基或者与R6一起形成一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基。
95.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗或预防患者神经痛的药物的应用，其中m为1或3；R1独立地为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(g)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(h)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(i)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(j)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(k)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(l)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者当与R6连在一起时形成具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为H，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
96.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗或预防患者神经痛的药物的应用，其中m为2；R6为H；R1独立地为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，其中含烷基基团中的所述烷基具有1-12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3--噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
97.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗或预防患者神经痛的药物的应用，其中m为2；R6为H；R1为甲基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a) 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基团具有1到12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物
98.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗或预防患者神经痛的药物的应用，其中m为2；(g)R1为CH3；(h)R2和R3为H；(i)R4为2-或3-噻吩基， 其中X为Cl，Br，F，CF3；(j)R5为CH3；(k)R6为H或CH3；和(l)R7为H。
99.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗或预防患者神经痛的药物的应用，其中m为1或3；(f)R1为CH3；(g)R2，R3和R7为H；(h)R4为 其中X为Cl，Br，F或CF3；或者(i)R5为CH3；和(j)R6为H或CH3.
100.如权利要求93所述的应用，其中所述的化合物选自以下化合物所组成的组(k)4-(3′-噻吩基)-α，α，1三甲基-4-哌啶基甲醇；(l)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(m)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(n)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(o)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶甲醇；(p)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(q)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(r)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂-1-甲醇；(s)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；(t)4(4’-三氟甲基苯基)-α-1-二甲基哌啶基甲醇；或其药学上合适的盐。
101.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，在制备用于治疗或预防患者神经痛的药物的应用，其中X1和X2独立地为O或NR2；和R1为氢，烷基，低级烷基(如被任选取代的直链或支链C1-C6烷基)；烯基，炔基，酰基，-C(O)R5，-C(O)NRSR6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NR5R6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C-R7)NR5R6，-C-R7)OR5，-C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7独立地为H或烷基。
102.下述通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种其他治疗普通或神经性疼痛的药剂混和或交替使用，在制备用于预防患者神经痛的药物中的应用，其中m为1，2或3；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X独立地为一个或两个取代基，选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基或2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，全氟烷氧基，芳基硫基，全氟烷基-硫基和二烷基氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(e)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(f)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(n)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5为1-4碳原子的烷基，或者与R6一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；R6为氢，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个支链化或者未支链化的3-11个碳原子的烷撑基桥；和R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，具有1-4个碳原子的烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上的盐或其N-氧化物，条件是(i)R1，R5和R6为甲基，和R2和R3为H，然后R4不是3，4-F2C6H3，3，4-Cl2C6H3，对叔丁基苯基，2，3-(MeO)2C6H3，2，5-(MeO)2C6H3，或者3-吡啶基；(ii)R1，R5和R6为甲基或者R5和R6一起形成一个-(CH2)6-和-(CH2)7-，然后R-不是3-(MeO)C6H4。
103.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种其他治疗普通或神经性疼痛的药剂混和或交替使用，在制备用于预防患者神经痛的药物中的应用，其中当m为2时；R1为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a) (b)1-萘基，任选地被一个或两个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基硫基，烷氧基，苯氧基，烷基，烷基或二烷基氨基，在含烷基基团中所述烷基含有1-12个碳原子。(c)3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代，(d)2-或3-噻吩基，任选地被Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基取代，条件是2-噻吩基被烷基取代时不在其5位取代，或者(e)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被一个含的芳基取代Cl，Br或者CF3；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R6一起形成具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基。
104.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种其他治疗普通或神经性疼痛的药剂混和或交替使用，在制备用于预防患者神经痛的药物中的应用，其中m为1或3；R1独立地为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R′和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；(a)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基基团具有1到12个碳原子并且所述芳基基团具有6到12个碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基，或者当与R6连在一起时形成具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R6独立地为H，具有1到4个碳原子的烷基，或者与R5一起形成一个具有3-11个碳原子的支链化或未支链化的烷撑桥基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
105.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种其他治疗普通或神经性疼痛的药剂混和或交替使用，在制备用于预防患者神经痛的药物中的应用，其中m为2；R6为H；R1独立地为CH3，C2H5，正C3H7或烯丙基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R1和R2一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3或4个碳原子；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a)苯基或者 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子和所述芳基团具有6-12碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(e)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(f)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(g)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
106.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种其他治疗普通或神经性疼痛的药剂混和或交替使用，在制备用于预防患者神经痛的药物中的应用，其中m为2；R6为H；R1为甲基；R2和R3独立地为H或具有1到4个碳原子的烷基；或者R2和R3一起组成一个支链化的或者未支链化的桥烷撑基，其中所述的桥具有3到6个碳原子；R4为(a) 其中X是一个或两个相同或不同的取代基，其选自F，Cl，Br，全氟烷基，烷基，烷基或二烷基氨基，烷基硫基，烷氧基或苯氧基，在含烷基基团中所述烷基具有1到12个碳原子；(b)2-，3-或4-二苯基其中任一或者两个芳基基团被1或2个相同或不同的取代基所取代，其选自F，Cl，烷基，全氟烷基，烷氧基，芳氧基，烷基硫基，芳基硫基，全氟烷氧基，全氟烷基硫基和二烷基胺，氨基，所述烷基和烷氧基含有1-12个碳原子和所述芳基基团具有6-12碳原子；(c)1-或2-萘基任选地具有1或2个如上定义的X取代基；(d)2-，3-或4-吡啶基，或者2-或3-吡咯基，任选地被1到3个具有1-4个碳原子的烷基所取代；(e)2-或3-噻吩基，任选地被一个选自Cl，Br或者具有1到4个碳原子的烷基的取代基所取代；或者(f)2-或3-苯并噻吩基或苯并呋喃基，任选地被含有Cl，Br或CF3的芳环所取代；R5独立地为具有1到4个碳原子的烷基；R7为氢，具有1到4个碳原子的烷基，烷酰基，或者-CH2苯基；或者药学上适宜的盐或其N-氧化物。
107.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种其他治疗普通或神经性疼痛的药剂混和或交替使用，在制备用于预防患者神经痛的药物中的应用，其中m为2R1为CH3；R2和R3为H；R4为2-或3-噻吩基， 其中X为Cl，Br，F，CF3；R5为CH3；R6为H或CH3；和R7为H。
108.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种其他治疗普通或神经性疼痛的药剂混和或交替使用，在制备用于预防患者神经痛的药物中的应用，其中m为1或3；R1为CH3；R2，R3和R7为H；R4为 其中X为Cl，Br，F或CF3；R5为CH3；和R6为H或CH3。
109.如权利要求102所述的应用，其中所述的化合物选自由以下化合物所组成的组(a)4-(3′-噻吩基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(b)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(c)4-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(d)4-(3′-溴苯基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(e)4-(3′-溴苯基)-α，α，1-三甲基-4-哌啶基甲醇；(f)4-(2-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(g)4-(3-噻吩基)-α，1-二甲基哌啶基甲醇；(h)4-(3′-氯苯基)-α，1-二甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-氮杂-1-甲醇；(i)3-(3′-氯苯基)-α，α，1-三甲基-3-吡咯烷甲醇；(j)4(4′-三氟甲基苯基)-α-1-二甲基哌啶基甲醇；或其药学上合适的盐。
110.如下通式化合物 或其药学上可接受的盐或其前药，与一种或多种其他治疗普通或神经性疼痛的药剂混和或交替使用，在制备用于预防患者神经痛的药物中的应用，其中X1和X2独立地为O或NR2；和R1为氢，烷基，低级烷基(如C1到C6任选取代的支链或支链烷基)；烯基，炔基，酰基，-C(O)R5，-C(O)NRSR6，-C(O)OR5，-C(O)SR5，-C(S)R5，-C(S)NRSR6，-C(S)OR5，-C(S)SR5，-C(NR7)R5，-C-R7)NRSR6，-C-R7)OR5，-C(NR7)SR5或磷酸酯；和R2，R5，R6和R7独立地为H或烷基。
111.如权利要求102所述的应用，其中所服用的化合物在大脑的μ，κ，δ，或者σ受体部位不显示明显的活性。
112.如权利要求102所述的应用，其中所服用的化合物不具有上瘾的或呼吸阻抑性质。
113.如权利要求102所述的应用，其中所服用的化合物不抑制前列腺素合成酶活性。
114.如权利要求102所述的应用，其中所服用的化合物在体内不具备抗炎作用。
115.如权利要求102所述的应用，其中所服用的化合物抑制5-羟色胺而言，降肾上腺素，或者多巴胺的吸收。
116.如权利要求102所述的应用，其中所服用的化合物不显示抗胆碱能的副作用，镇静，或者运动原损伤。
117.如权利要求102所述的应用，其中所述的化合物是一种剂量单元形态。
118.如权利要求102所述的应用，其中所述的患者是人。
119.如权利要求117所述的应用，其中所述的剂量是50-1000毫克。
120.如权利要求117所述的应用，其中所述的剂量单元是一种立即释放药片，长效药片，胶囊剂，口服溶液，口服悬浮液，药丸，凝胶，或者乳膏。
121.如权利要求102所述的应用，其中所述的化合物适合于口服释放。
122.如权利要求102所述的应用，其中所述的化合物适合于亲代释放。
123.如权利要求102所述的应用，其中所述的化合物适合于静脉内的释放，透过皮肤起作用的释放，鼻内释放，肛门栓释放，或者转化粘液质释放。
124.如权利要求102所述的应用，其中所述的神经痛由选自如下的病症所引起腕管综合症，子宫颈的或腰的神经根病，复合区域疼痛综合症，脊髓损伤，或者残端痛。
125.如权利要求102所述的应用，其中所述的神经痛由一种选自新陈代谢的或有毒性疾病的病症引起。
126.如权利要求102所述的应用，其中所述的神经痛是由内分泌疾病所引起的。
127.如权利要求126所述的应用，其中所述的内分泌病症是选自糖尿病，糖尿病患者神经病，淀粉样变性病，或者淀粉状蛋白多发性神经病。
128.如权利要求102所述的应用，其中所述的神经痛是由下述病症所引起恶性肿瘤，嗜曙红细胞增多-肌痛综合症，单株丙种球蛋白病，多发性硬化，中风，带状疱疹后的神经痛，带单克隆蛋白的神经病，血管炎神经病，伴随Guillain-Barre综合症的神经病，伴随Fabry疾病的神经病，归因于解剖学紊乱的积留，三叉神经，CNS神经痛，恶性肿瘤，发炎的情况，自身免疫病症，自发末梢小纤维神经病，毒素，药物，饮食的或吸收紊乱，免疫球蛋白血，遗传性的紊乱，乳腺切除术，或者截肢。
129.如权利要求102所述的应用，其中所述的神经痛是由病毒感染引起的。
130.如权利要求129所述的应用，其中所述的病毒感染为HIV感染或疱疹。
131.如权利要求128所述的应用，其中所述的自身免疫病症是选自脱髓鞘炎症疾病，风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，或者Sjgren的综合症所组成的组。
132.如权利要求128所述的应用，其中毒素或药物是选自以下成分组成的组砷，铅，汞，铊，酒精，长春新碱，顺铂，或者二脱氧核苷。
全文摘要
提供一种用于治疗神经痛或者神经机能障碍的组合物和方法，其包括服用有效量的所定义的甲醇或其药学上可接受的盐或其前药。
文档编号A61P25/02GK1599607SQ02824422
公开日2005年3月23日 申请日期2002年10月16日 优先权日2001年10月16日
发明者理查德·卡丽思, 大卫·A·H·李 申请人:恩都制药公司