专利名称：含有5ht的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种在胃肠道内能够快速崩解和分散的口服药物组合物，其包括作为活性成分的一种5HT1受体激动剂，本发明特别是涉及一种以固体剂型吞服的药物组合物。
5HT1受体激动剂用于治疗与头痛有关的病症例如偏头痛、丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、与用药或停止用药有关的头痛、反跳性头痛rebound headache和紧张性头痛。5HT1受体激动剂在本领域中是公知的，该术语被广泛地理解为包括所有类型的5HT1受体激动剂，包括但不限于，5HT1类受体激动剂、5HT1B受体激动剂、5HT1D受体激动剂和5HT1F受体激动剂。具体提到的化合物是舒马曲坦(例如在GB专利号2162522中描述，在此引入作为参考)、那拉曲坦、利扎曲坦、佐米曲坦、夫罗曲坦、依利曲坦、阿莫曲坦、阿维曲普坦、多尼普曲坦、阿尼地坦、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159和PNY142633。尤其提到的化合物是舒马曲坦。
广泛的世界范围的临床试验程序已经表明了舒马曲坦(以皮下的、口服的、鼻内的和直肠的制剂形式销售)作为一种偏头痛的急性治疗方法的效力和耐受性。
在头痛缓解方面，皮下注射舒马曲坦(6mg)，只要注射后10分钟就与安慰剂存在统计上的显著差别；注射2小时后，70-82％的使用该剂型的病人的头痛获得缓解。
在头痛缓解方面，用鼻喷入法给予舒马曲坦(20mg)，只要注射后15分钟后就可以与安慰剂存在统计上的显著差别；用药2小时后，55-64％的使用此剂型的病人的头痛获得缓解。
在头痛缓解方面，目前市场上销售的舒马曲坦片剂(50mg和100mg)，用药30分钟后与安慰剂存在统计上的显著差别；用药4小时后，65-78％的使用此剂型的病人的头痛获得缓解。
WO92/15295(Glaxo Group Limited)，在此引入作为参考，公开了已知的固体剂型的药物组合物，以及特别是薄膜包衣的片剂，用于治疗与头痛有关的病症。
舒马曲坦的药物动力学是公知的。健康的志愿者口服给予舒马曲坦溶液后，药物被快速吸收，在约1小时后，获得最大血浆浓度。目前市场上销售的片剂(以Imigran和imitrex名称销售)到达平均最大血浆浓度的时间有点迟，有时用药2小时后才达到。早先用各种舒马曲坦的口服制剂包括溶液进行药物动力学研究，结果表明，通过测定时间段为0-无穷的浓度-时间曲线(AUC)下面的面积，与目前市场上销售的片剂相比，具有相似的最大观察到的血浆浓度(Cmax)。食物对口服给予舒马曲坦的总生物利用率没有显著的影响，但是Tmax(最大观察到的血浆浓度的时间)延迟了约0.5小时；因为食物延迟了胃排空，绝大多数化合物通常在小肠中被吸收。当将舒马曲坦给药于正发作偏头痛的病人时，观察到相似的延迟。人们相信，由偏头痛发作造成的胃停滞将引起药物动力学曲线的改变。这种延迟导致在最初吸收阶段较低的全身性浓度。目前市场上销售的舒马曲坦片剂在胃中降低的崩解(片剂侵蚀)率和延迟的胃排空可能是胃停滞的结果。在偏头痛治疗过程中，药物吸收被延迟，头痛开始缓解的时间可能被延迟。
Fuseau E.等人在Clinical Therapeutics.，23(2)，242-51，2001年2月中，研究了胶囊化作用对健康的志愿者和患有偏头痛的病人吸收舒马曲坦片剂的影响。结论是胶囊化作用延迟了舒马曲坦的吸收；当片剂装入胶囊后，在用药后的最初两个小时观察到的浓度是不相等的并且更低。因此，胶囊化作用使药效趋向于更加缓慢地开始，这通过头痛和恶心的缓解以及有意义的缓解的时间测定。
因为口服给药特别方便并且是病人可以接受的，因此优选通过口服途径给药。不幸地是，如上所述，目前市场上销售的5HT1受体激动剂的口服组合物在治疗与头痛有关的病症上具有某些缺点。例如，与恶心、呕吐和胃肠功能失调有关的以减少的胃活动和延迟的胃排空的形式的病症，特别是偏头痛，潜在地使药物的吸收速率延迟和/或损害。
WO 92/11003(Laboratoires Glaxo)，在此引入作为参考，公开了口服泡腾药物组合物治疗与头痛有关的病症。在病人服用之前，将这样的泡腾组合物溶解和/或分散在含水介质中。当与常规的片剂制剂相比，公开在WO 92/11003中的泡腾组合物可以使药物更迅速地被吸收到血浆中。
然而，泡腾片剂制剂需要水来服用药物，即它吞服前需要进行溶解/悬浮。从病人方便的角度考虑，这在商业上是不具有吸引力的。对于例如在日常情况中患有偏头痛的病人来说，使用这样的剂型是不明智的。
此外，当活性成分本身具有苦味(尤其是当这种苦味的活性成分的推荐治疗剂量为25mg或更大时，例如舒马曲坦和其药学上可接受的盐和溶剂合物)时，制剂的一个重要缺点是，当泡腾片剂在服用前将其首先溶于水中，形成的溶液的味道很苦，因此很难服用；并且很难掩蔽这种溶液的苦味。服用难吃的药物对于患有头痛尤其是偏头痛的病人来说尤其是有问题的，因为会增加恶心，其反过来导致增加呕吐的可能性。服用难吃的药物对于患有头痛尤其是偏头痛的病人来说尤其是有问题的，因为会增加恶心，同样也导致增加呕吐的可能性。
此外，传统的泡腾片剂通常需要在特别干燥的环境中制备，即需要更严格的生产控制。传统的泡腾片剂还趋向于特别容易破碎并且通常在工业生产上不得不将其迅速地包装在不透水的包装中以避免湿气进入和/或片剂破裂。
虽然传统的泡腾片剂在理论上可以直接吞服，但是在实践中是不提倡的，并且传统的泡腾片剂此外还存在其它缺点。这种泡腾片剂趋向于相对较大，因此难以吞服；此外，这种泡腾片剂通常是未包衣的(其不容易通过常规方法进行薄膜包衣，尤其是不能用含水薄膜进行包衣)以及，如上所述，特别容易破碎。因此，当活性成分本身具有苦味(尤其是当这种苦味活性成分的推荐治疗剂量为25mg或更大时，例如舒马曲坦及其药学上可接受的盐和溶剂合物)，这些特性可能意味着以这种方式吞服片剂变得非常困难。此外，直接吞服这样的片剂，产生的泡腾量可以引起胃膨胀、食管中的气体增加和恶心增加。再次，这些缺点对于头痛特别是偏头痛病人来说尤其是有问题的，其中不适口性和/或增加的气体和/或增加的恶心将增加呕吐的可能性。
因此开发这样一种药物是非常有利的，它同时可以使病人方便地整个吞服片剂并且具备泡腾制剂的快速吸收性能。这样的一种制剂在治疗与胃肠功能失调例如偏头痛有关的病症以及口服给药时需要快速崩解和分散的病症上是特别有利的。
本发明涉及一种快速崩解和分散的固体剂型的药物组合物，其相对于目前市场上销售的5HT1受体激动剂固体剂量制剂(尤其是目前市场上销售的舒马曲坦固体剂量片剂制剂)，具有改善的药物动力学曲线(吸收率增加)；这样的一种组合物对于患头痛尤其是偏头痛的病人可以提供更快的开始作用和/或更高的效力速率。因此，本发明提供一种解决在这种病人中胃停滞问题的独特方法。
令人惊讶地发现，通过使用泡腾对与崩解剂、不溶性填料和芯吸剂的组合，可以增加口服给药组合物中的5HT1受体激动剂的溶解速度。溶解速率增加还导致体内吸收得到改善。
因此，在第一方面，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的充当5HT1受体激动剂的化合物或其药学上可接受的衍生物，和泡腾对的碱性组分、崩解剂和不溶性填料，其中基于剂型的干重，碱性组分包含约5-约50重量％，崩解剂包含约0.5-约10重量％，不溶性填料包含约30-约99重量％，所述的不溶性填料包括含有约1-约99重量％的芯吸剂，其中在USPII仪器中，在可识别的10rpm搅速下，在五分钟内，大于约70％、优选约80％、更优选约90％的活性成分溶解在模拟胃液(SGF)中。
在本发明的优选实施方案中，产生的泡腾量(气体体积)要比传统泡腾片剂产生的泡腾量要少很多。特别地，如下所述，碱性组分的％量可以显著地小于50％，同样考虑到整个单位剂型(典型地单一单位剂型具有约100mg-约600mg的目标压缩重量、优选具有150mg-450mg的目标压缩重量)更小的尺寸，在单一单位剂型中这种组分的绝对数量通常比在传统泡腾片剂中更低。
在本发明的上下文中，″用于口服″是指药物组合物以固体剂型形式整个被吞服，而不是在给药之前首先将其溶解或悬浮在水中；然而，在某些实施方案中，根据欧洲药典和/或英国药典所定义的分散纯度和分散速率，本发明的药物组合物可能满足可分散片剂的要求。这样的剂型可以采用片剂和胶囊的形式，并且可以根据药学领域中公知的用于制备固体剂型的传统方法制备。本发明的组合物优选为″吞服″片剂的形式。为了避免引起怀疑，″吞服″片剂是整个吞服的片剂(通常用少量液体例如水)；在给药前，它不先溶解或悬浮在水中(例如，在WO 92/11003中描述的片剂，其还包含大量泡腾对的两种组分)，并且它也不先溶解在“口腔中”(以“口溶”的形式)。
药学上可接受的衍生物是指能够给受试者提供(直接或间接地)5HT1受体激动剂或其活性代谢物或残余物的5HT1受体激动剂或任何其它化合物的任何药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或酰胺，或者这样的酯或酰胺的盐或溶剂合物。
根据本发明的合适的药学上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐和硫酸盐以及与有机酸形成的酸加成盐例如酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐和磺酸盐。
用于本发明的合适的5HT1受体激动剂包括舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦、阿维曲普坦、多尼普曲坦、阿尼地坦、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159和PNY142633。那拉曲坦和舒马曲坦是优选的，舒马曲坦是特别优选的。舒马曲坦的一种优选形式是琥珀酸盐，特别是其1∶1的琥珀酸盐。5HT1受体激动剂可以单独使用或者彼此结合使用。
适合地，基于剂型的干重，根据本发明使用的5HT1受体激动剂包含约0.001-约55重量％、优选约0.01-约45％、更优选约0.1-约40％、尤其是约1-约35％、更尤其是约20-约35％。
在此使用的术语崩解和分散的含义可以被本领域的技术人员很好地理解。
在本发明的一种实施方案中，药物组合物还包括泡腾对的酸性组分。
泡腾对基本包括酸性组分和碱性组分，其中组分在水存在下反应，形成气体。酸性组分例如可以包括5HT1受体激动剂或者其药学上可接受的衍生物本身(其中它具有酸的性质或者在水环境中可以提供具有酸性质的组分)，或者脂肪族羧酸或其盐，例如柠檬酸或酒石酸以及它们的盐。或者，酸性组分可以通过胃酸而不是药物组合物的一部分提供。优选地，酸性组分是5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物(例如舒马曲坦或那拉曲坦，尤其是它们的盐，例如琥珀酸盐例如舒马曲坦琥珀酸盐(1∶1))。酸性组分可以单独使用或者彼此结合使用。适合地，酸性组分包括5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物以及脂肪族羧酸或其盐，例如柠檬酸或酒石酸以及它们的盐。适合地，基于剂型的干重，酸性组分(当它作为酸性组分起作用时，包括5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物)包含高达约55重量％、优选约5-约50％、更优选约10-约45％、尤其是约15-约40％，更尤其是约20-约35％。碱性组分例如可以包括碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸镁或碳酸钙。碱性组分优选是碳酸氢钠。碱性组分可以单独使用或者彼此结合使用。适合地，基于剂型的干重，碱性组分包含约5-约50重量％，优选约7-约20％，更优选约8-约15％，尤其是约9-约12％。酸可以是单质子的或多质子的；类似地，碱可以是一元的或多元的。按照酸/碱当量浓度(N))计算，酸性组分与碱性组分的比值可以方便地在约1∶10-约10∶1的范围内、优选在约1∶5-约5∶1的范围内、更优选在约1∶3-约3∶1的范围内、最优选在约1∶2-约2∶1的范围内。
崩解剂，当在本发明的组合物中使用时，当它们接触到水时膨胀。合适的崩解剂是本领域一般技术人员公知的，其非限制性的实例包括交联甲羧纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉(例如玉米淀粉、预凝胶化淀粉)、低取代的羟丙基纤维素、海藻酸、海藻酸钠、正磷酸钙、硫酸钙、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、粉状纤维素、二氧化硅胶体、多库酯钠、瓜尔胶、羟丙基纤维素、硅酸铝镁、甲基纤维素、波拉克林钾和聚乙烯吡咯烷酮。交联甲羧纤维素钠是优选的。崩解剂可以单独使用或者彼此结合使用。适合地，基于剂型的干重，崩解剂包含约0.5-约10重量％、优选约2-约8％、更优选约3-约7％、尤其是约4-约6％、更尤其是约5％。
不溶性填料是惰性物质，当在本发明的组合物中使用时，其提供体积和稳定性。一些不溶性填料还可以作为芯吸剂。芯吸剂，当在本发明的组合物中使用时，具有多孔性质以及将水吸附到整个固体剂型中。合适的芯吸剂是本领域一般技术人员公知的，其非限定性的实例包括微晶纤维素(例如作为AvicelTM得到)、交联甲羧纤维素钠、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸化的微晶纤维素、氧化镁和西黄蓍胶。微晶纤维素是优选的。芯试剂可以单独使用或者彼此结合使用。适合地，基于剂型的干重，芯试剂包含约1-约99重量％、优选约1-约80％、更优选约5-约65％、尤其是约12-约55％、更尤其是约18-约50％。其它合适的不溶性填料包括磷酸氢钙二水合物、无水磷酸氢钙(例如作为EmcompressTM得到)、正磷酸钙、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、乙酸纤维素、粉状纤维素、高岭土、聚甲基丙烯酸酯和滑石粉。无水磷酸氢钙是优选的。不溶性填料可以单独使用或者彼此结合使用。适合地，基于剂型的干重，含有芯吸剂的不溶性填料，包含约30-约99重量％、优选约35-约80％、更优选约40-约70％、尤其是约45-65％。
因此，在本发明的一种实施方案中，本发明提供一种如上所述的固体剂型的药物组合物，其中基于剂型的干重，5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物包含约0.001-约55重量％、优选约0.01-约45％、更优选约0.1-40％、尤其是约1-约35％、更尤其是约20-约35％，泡腾对的碱性组分包含约5-约50重量％、优选约7-约20％、更优选约8-约15％、尤其是约9-约12％，崩解剂包含约0.5-约10重量％、优选约2-约8％、更优选约3-约7％、尤其是约4-约6％、更尤其是约5％，含有芯吸剂的不溶性填料包含约35-约80重量％、优选约40-约70％、更优选约45-约65％，并且芯吸剂的含量约为1-约80重量％、优选约5-约65％、更优选约12-约55％、尤其是约18-约50％。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供一种如上所述的固体剂型的药物组合物，其中5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物包括舒马曲坦或那拉曲坦或它们的药学上可接受的衍生物，优选舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，更优选是舒马曲坦琥珀酸盐(1∶1)，泡腾对的碱性组分包括碳酸氢钠，崩解剂包括交联甲羧纤维素钠，以及不溶性填料包括微晶纤维素。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供一种如上所述的固体剂型的药物组合物，其中5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物包括舒马曲坦或那拉曲坦或它们的药学上可接受的衍生物，优选舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，更优选是舒马曲坦琥珀酸盐(1∶1)，泡腾对的碱性组分包括碳酸氢钠，崩解剂包括交联甲羧纤维素钠，以及不溶性填料包括磷酸氢钙，优选无水磷酸氢钙。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供一种如上所述的固体剂型的药物组合物，其中5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物包括舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，优选是舒马曲坦琥珀酸盐(1∶1)，泡腾对的碱性组分包括碳酸氢钠，崩解剂包括交联甲羧纤维素钠以及不溶性填料包括无水磷酸氢钙或微晶纤维素或它们的混合物。
与传统的片剂制剂(例如在WO 92/15295中公开的制剂)相比，在本发明的组合物中包含一种或多种不溶性填料还使得组合物在制备过程中具有改善的加工性能。
除了上述的组分外，本发明的药物组合物还可以包括药学上可接受的载体和赋形剂例如粘合剂(例如预凝胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素)和润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、苯甲酸钠和氢化植物油)。
虽然根据本发明的药物组合物，特别是片剂组合物，为了商业上长期储存，通常需要非渗透性的(例如箔/箔)包装，但是在某些实施方案(特别是5-HT1受体激动剂是舒马曲坦(1∶1)的琥珀酸盐并且没有其它的和/或没有更强的共轭酸组分存在的那些实施方案)中，它们可以在一个敞口容器中在30℃/60％相对湿度的环境条件至少贮存1个月，并且通常可以在标准压片设备即正常控制和没有特别麻烦的低湿度要求中制备。
许多药物物质本身具有苦味。通过在实心上包上一层薄膜，可以基本上除去包含5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物的口服组合物的不愉快味道。实心包括5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物。此外，当在本发明的组合物中使用时，薄膜包衣延迟了固体剂型的崩解，直到其到达胃时，固体剂型才开始崩解。薄膜包衣还有助于吞服，可以使固体剂型的外观看上去变得更令人喜欢，并且通常使得制备的固体剂型更少破碎。
因此，在一种实施方案中，本发明提供一种如上所述的薄膜包衣的片剂形式的药物组合物。
薄膜包衣可以适当地包括一种聚合物。合适的聚合物是本领域一般技术人员所公知的，其非限制性的实例包括纤维素醚例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或甲基纤维素、以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。薄膜包衣优选包括羟丙基甲基纤维素。
通常，基于剂型的干重，应用于固体剂型如片剂核的薄膜包衣的总量约为0.5-10重量％、优选约1-约4％、更优选约2-约3％。例如，对于约300或约400mg的片剂核，使用约8mg的包衣；对于约175mg的片剂核，使用约4mg的包衣。
薄膜包衣另外可以包括任何药学上可接受的着色剂或遮光剂包括水溶性染料、水溶性染料的铝色淀和无机颜料例如二氧化钛和氧化铁。
薄膜包衣还可以包含一种或多种通常在聚合薄膜包衣中使用的增塑剂，例如聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯(dibutyl sebecate)、矿物油、芝麻油、邻苯二甲酸二乙酯和甘油三乙酸酯。可以使用有专利权的薄膜包衣材料例如从Colorcon Ltd，UK获得的Opaspray和Opadry。
还可以通过使用调味剂和/或甜味剂来改善口服组合物的味道。合适的调味剂是本领域一般技术人员公知的，其非限制性的实例包括柠檬、甜橙、柚、香草、焦糖、奶油糖果、榛子或薄荷香料。在本发明的组合物中使用的合适甜味剂是本领域一般技术人员公知的，其非限制性的实例包括蔗糖、糖精、环拉酸和其碱或碱土金属盐、甘露醇、乙酰舒泛-K、斯替维苷、沙马汀和阿司帕坦。调味剂和/或甜味剂可以单独使用或者彼此结合使用。
在第二方面，本发明提供如上所述的固体剂型的口服药物组合物在治疗与头痛有关的病症例如丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、与药物或其停止服药有关的头痛、反跳性头痛、紧张性头痛以及特别是偏头痛上的用途。适当地，5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物是舒马曲坦或那拉曲坦或它们的药学上可接受的衍生物，优选是舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，更优选是舒马曲坦琥珀酸盐(1∶1)。
应该理解，这里提及的治疗包括预防以及已经产生的症状的缓解。
根据本发明第三方面，本发明提供如上所述的固体剂型的口服药物组合物在制备用于治疗与头痛有关的病症例如丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、与药物或其停止服药有关的头痛、反跳性头痛、紧张性头痛以及特别是偏头痛的药物上的用途。适当地，5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物是舒马曲坦或那拉曲坦或它们的药学上可接受的衍生物，优选是舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，更优选是舒马曲坦琥珀酸盐(1∶1)。
根据本发明的第四方面，本发明提供一种对患有或易患与头痛有关的病症例如丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、与药物或其停止服药有关的头痛、反跳性头痛、紧张性头痛以及特别是偏头痛的哺乳动物包括人的治疗方法，所述方法包括口服给予如上所述的固体剂型的药物组合物。适当地，5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物是舒马曲坦或那拉曲坦或它们的药学上可接受的衍生物，优选是舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，更优选是舒马曲坦琥珀酸盐(1∶1)。
应该理解，在本发明的固体剂型组合物中作为活性成分使用的化合物的数量取决于使用的具体化合物。此外，使用的准确治疗剂量将取决于病人的年龄和病症以及被治疗的病症的性质，并最终由主治医师酌情处理。
当5HT1受体激动剂是舒马曲坦或那拉曲坦时，在本发明的组合物中使用的化合物的数量在0.1mg-250mg的范围内。组合物例如可以每天给药1-4次，优选每天给药一次或两次。当5HT1受体激动剂是舒马曲坦时，舒马曲坦的数量，优选以药学上可接受的盐的形式存在，以游离碱的重量表示，在1mg-200mg的范围内，优选在20mg-150mg的范围内，例如25、50或100mg。当5HT1受体激动剂是那拉曲坦时，那拉曲坦的数量，优选以药学上可接受的盐的形式存在，以游离碱的重量表示，在0.1mg-25mg的范围内，优选为1或2.5mg。通常在治疗头痛特别是偏头痛的过程中，组合物以单剂量形式给予，如果病人经受的是反跳性头痛或复发性头痛(recurrance)，那么根据主治医师的医嘱，可以在一段适当的时间后，接着单剂量给药。因此，治疗头痛特别是偏头痛，其在本发明的上下文中设想，基本上通过急性单剂量给予活性成分。
因此，可以将活性成分、酸性组分，如果有的话，和碱性组分与合适的赋形剂例如不溶性填料和崩解剂混合在一起以制备本发明的组合物。如果需要，将一个或多个这种粉状混合物组分粒化。片剂例如可以通过压缩粉状混合物制备，如果需要使用润滑剂例如硬脂酸镁作为压片助剂。胶囊例如可以通过将粉状混合物填充到合适的快速溶解的胶囊壳中制备，如果需要，将润滑剂例如硬脂酸镁作为助剂加入到胶囊填充物中。
然后，可以使用悬浮液对固体剂型(特别是片剂)进行膜包衣，其中该悬浮液包含在合适溶剂中的合适的聚合物。膜包衣组分的优选溶剂是净化水，但是通常在此领域中使用的各类有机溶剂例如醇、酮、醚和氯代烃如乙醇、丙酮、二氯甲烷等也可以使用。在最终产物中没有溶剂。
在急性病症例如偏头痛的治疗中是非常理想的，药物组合物具有良好的生物利用率和快速的起作用。已确定本发明的固体剂型组合物具有极好的崩解和分散性能，这使得药物动力学参数得到改善。当与常规的片剂制剂相比，本发明的组合物更快速地崩解和分散，使得活性成分更快速地释放。药物释放速度的增加导致更快地吸收到血浆中，因此可预料提高了起效作用。
为了进一步解释本发明，表1A和1B表示与常规的片剂组合物相比，本发明组合物的溶解数据。所有的组合物包含舒马曲坦琥珀酸盐(1∶1)作为活性成分并且用膜进行了包衣。
表1A
1组合物，参见在表2A中的实施例42组合物，参见在表2A中的实施例13组合物，公开在WO 92/15295中表1B
1组合物，参见在表2A中的实施例22组合物，参见在表2A中的实施例63组合物，公开在WO 92/15295中表1A中的数据是在USP II仪器上，根据USP(25-NF20 Supplement 2)<711溶解>，在可识别的10rpm搅速下，使用900mL的模拟胃液(SGF)作为溶解介质，在37.0℃±0.5℃下测得的。SGF包括0.01M的盐酸水溶液和2g/L的氯化钠。这种溶出试验通常在50rpm下进行，但是选择可识别的10rpm搅速来模拟胃活动性降低的病人。当水作为溶解介质使用时，显示出相似的溶解度曲线。
表1B中的数据是在USP II仪器上，根据USP(25-NF20 Supplement 2)<711溶解>，于可识别的30rpm搅速下，使用相同的溶解介质测得的。
图1图解在USP II仪器上，以可识别的10rpm搅速下测得的本发明的制剂(实施例4)的溶解度曲线，与相应的在WO 92/15295(即如表1A所示)中公开的制剂相比。
因此，在本发明的第五个方面，在用于口服给予5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物的固体剂型的药物组合物的制剂中，基于剂型的干重，本发明提供约5-约50重量％、优选约7-约20％、更优选约8-约15％、最优选约9-约12％的泡腾对的碱性组分，约0.5-约10重量％、优选约2-约8％、更优选约3-约7％、最优选约4-约6％、特别是约5％的崩解剂，约30-99重量％、优选约35-80％、更优选约40-70％、尤其是约45-约65％的不溶性填料，其包括约1-约99重量％、优选约1-约80％、更优选约5-约65％、尤其是约12-55％、更尤其是约18-50％的芯吸剂，其中组合物能够快速的崩解和分散在胃肠道中，和/或其中当给予单剂量时，组合物能够提供活性成分在体内的快速吸收。
因此，作为本发明的第六方面，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的充当5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物的化合物，其中在五分钟内，在USPII仪器中，以可识别的约10rpm搅速下，将大于约70％、优选大于约80％、更优选大于约90％的活性成分溶解在模拟胃液(SGF)中。
因此，作为本发明的第七方面，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的充当5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物的化合物，其中在五分钟内，在USPII仪器中，以可识别的约30rpm搅速下，将大于约90％、优选大于约95％的活性成分溶解在模拟胃液(SGF)中。
表2A和2B中的非限制性的实例解释根据本发明的组合物，其中5HT1受体激动剂是舒马曲坦，以其琥珀酸盐(1∶1)的形式存在。充当5HT1受体激动剂的其它化合物可以按照类似方式配制。因此，舒马曲坦琥珀酸盐可以用在此描述的任何合适的5HT1受体激动剂代替，例如那拉曲坦、佐米曲坦、依利曲坦、利扎曲坦、夫罗曲坦、阿莫曲坦、阿维曲普坦、多尼普曲坦、阿尼地坦、ALX-0646、LY334370、U1092291、IS159和PNY142633。
此外，使用这些非限制性的实例说明本发明的组合物，其中磷酸氢钙和/或微晶纤维素用作不溶性填料，微晶纤维素作为芯吸剂，交联甲羧纤维素钠用作崩解剂，碳酸氢钠是泡腾对的碱性组分，舒马曲坦琥珀酸盐和/或柠檬酸是泡腾对的酸性组分，硬脂酸镁是润滑剂。
此外，表1、2A和2B中的数据还说明如何将特定量的泡腾对的碱性组分、崩解剂和不溶性填料与作为活性成分的5HT1受体激动剂混合以制备具有快速崩解和分散性能的药物组合物。
表2A口服片剂(表中的数字表示每片片剂中的毫克数)
表2B
1相当于100mg的舒马曲坦游离碱2相当于50mg的舒马曲坦游离碱3相当于25mg的舒马曲坦游离碱TCW＝目标压缩重量AFTW＝平均最终片剂重量为了进一步说明本发明，本发明的固体剂量制剂与相应的常规的片剂制剂(通过有关的人体试验)进行比较，获得药物动力学数据。
在下文中提及的特定药物动力学特性，计算从每个被研究的人(不管是志愿者还是病人)中得到的单个数值的平均值或中值，对于每个特性视情况而定(但是优选如下表3-6中所示)。通常，这种平均值或中值用包含至少15个人优选至少20个人，以及通常在15个至35个人之间，更通常在20个至35个人之间的试验进行计算。
图2表示24个健康志愿者在快速状态下单一口服舒马曲坦的普通片剂或根据本发明配制的片剂后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度-时间曲线，两种片剂都包含50mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)；两种片剂都包含舒马曲坦1∶1的琥珀酸盐作为活性成分，以及两种片剂都是薄膜包衣的。
表3表示在服药后的第一个30分钟内，根据图2所示研究结果的平均血浆浓度-时间曲线。
表3
1组合物，参见表2B中的实施例152组合物，公开在WO 92/15295中图3表示31个健康志愿者在快速状态下单一口服舒马曲坦的普通片剂或根据本发明配制的片剂后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度-时间曲线，两种片剂都包含100mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)；两种片剂都包含舒马曲坦1∶1的琥珀酸盐作为活性成分，以及两种片剂都是薄膜包衣的。
表4表示在服药后的第一个30分钟内，根据图3所示研究结果的平均血浆浓度-时间曲线。
表4
1组合物，参见表2B中的实施例14
2组合物，公开在WO 92/15295中从表3和4得到的数据表明虽然根据本发明的片剂制剂与基于AUC(0-无穷)和Cmax的相应的常规片剂具有相似的生物利用率曲线，但是相对于常规片剂，根据本发明的片剂制剂在服药后的第一个30分钟内血浆浓度表现出显著的增加。
特别地，与相应的常规片剂相比，本发明的片剂制剂在许多参数上表现出显著的改善，表征出服药后更早的时间段，如下表5(关于图2所示的研究结果)和表6(关于图3所示的研究结果)中所述的。
表5
*-中值**-平均值 T5-到达5ng/mL的血浆浓度的时间T10-到达10ng/mL的血浆浓度的时间1组合物，参见表2B中的实施例152公开在WO 92/15295中的相应的50mg片剂表6
*-中值**-平均值 T5-到达5ng/mL的血浆浓度的时间T10-到达10ng/mL的血浆浓度的时间1组合物，参见表2B中的实施例142公开在WO 92/15295中的相应的100mg片剂因此，在本发明的第八方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中相对于所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型的制剂，病人服用一次剂量的药物约15分钟后，所述5HT1受体激动剂在体内的平均血浆浓度大于或等于约20％、优选大于或等于约25％。
在一个具体的实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，相对于普通制剂，服药15分钟后，平均血浆浓度增加大于或等于20％。
在另一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，相对于普通制剂，服药15分钟后，平均血浆浓度增加大于或等于25％。
在本发明的第九方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中相对于所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型的制剂，病人服用一次剂量的药物约20分钟后，所述5HT1受体激动剂在体内的平均血浆浓度增加大于或等于约20％、优选大于或等于约25％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，相对于普通制剂，服药20分钟后，平均血浆浓度增加大于或等于20％。
在另一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，相对于普通制剂，服药20分钟后，平均血浆浓度增加大于或等于25％。
对于市场上有售的那些5HT1受体激动剂，普通固体剂型制剂是目前在市场上出售的那些，不管是普通的吞服片剂制剂还是“在口中溶化的”的“口溶”片剂制剂(例如以MaxaltTM、MaxaltTMMLT、ZomigTM、ZomigTMZLT、NaramigTM市售的那些制剂、及其它上面所述的5-HT1受体激动剂的市售的制剂)。具体的，对于舒马曲坦，普通固体剂型制剂是以Imigran和Imitrex片剂(25mg、50mg和100mg)市售的那些，并包括在WO 92/15295中描述的那些制剂。
在本发明的第十方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，其中所述的组合物包含50mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物约15分钟后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度大于或等于约7.0ng/mL、优选大于或等于约7.5ng/mL、更优选大于或等于约8.0ng/mL。
在本发明的第十一方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，其中所述的组合物包含50mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物约20分钟后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度大于或等于约13.0ng/mL、优选大于或等于约13.5ng/mL、更优选大于或等于约14.0ng/mL。
在本发明的第十二方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，其中所述的组合物包含100mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物约15分钟后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度大于或等于约10.0ng/mL、优选大于或等于约11.0ng/mL、更优选大于或等于约12.0ng/mL、最优选大于或等于约13.0ng/mL。
在本发明的第十三方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，其中所述的组合物包含100mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物约20分钟后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度大于或等于约18.0ng/mL、优选大于或等于约19.0ng/mL、更优选大于或等于约20.0ng/mL、最优选大于或等于约21.0ng/mL。
在本发明的第十四方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中相对于所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型的制剂，病人服用一次剂量，在中值AUC(0-0.5小时)中，在体内，增加大于或等于约20％、优选大于或等于约25％、更优选大于或等于约30％、最优选大于或等于约35％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，并且在中值AUC(0-0.5小时)中，相对于普通制剂，血浆浓度增加大于或等于20％。
在另一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，相对于普通制剂，在中值血浆AUC(0-0.5小时)内，增加大于或等于25％。
在另一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，相对于普通制剂，在中值血浆AUC(0-0.5小时)内，增加大于或等于30％。
在另一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，相对于普通制剂，在中值血浆AUC(0-0.5小时)内，增加大于或等于35％。
在本发明的第十五方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，其中所述的组合物包含50mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量，在体内中值AUC(0-0.5小时)大于或等于约3.5ng.h/mL、优选大于或等于约4.0ng.h/mL。
在本发明的第十六方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，其中所述的组合物包含100mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量，在体内中值AUC(0-0.5小时)中，大于或等于约6.0ng.h/mL、优选大于或等于约6.5ng.h/mL、更优选大于或等于约7.0ng.h/mL。
在本发明的第十七方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中病人服用一次剂量的药物约1 5分钟后，所述5HT1受体激动剂在体内的平均Cmax大于或等于约25％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以50mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，服药15分钟后，平均Cmax大于或等于25％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以100mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，服药15分钟后，平均Cmax大于或等于25％。
在本发明的第十八方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中病人服用一次剂量的药物约20分钟后，所述5HT1受体激动剂在体内的平均Cmax大于或等于约40％、优选大于或等于约45％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以50mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，服药20分钟后，平均Cmax大于或等于40％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以50mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，服药20分钟后，平均Cmax大于或等于45％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以100mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，服药20分钟后，平均Cmax大于或等于40％。
在本发明的第十九方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中病人服用一次剂量，服药后在体内获得平均T5值(到达5ng/mL的血浆浓度的时间)，小于或等于约90％、优选小于或等于约85％的所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型制剂所获得的T5值。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以50mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T5值小于或等于约90％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以100mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T5值小于或等于约90％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以50mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T5值小于或等于约85％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以100mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T5值小于或等于约85％。
在本发明的第二十方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中病人服用一次剂量的药物后在体内获得的平均T10值(到达10ng/mL的血浆浓度的时间)小于或等于约90％、优选小于或等于约85％、更优选小于或等于80％的所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型制剂所获得的T10值。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以50mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T10值小于或等于约90％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以100mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T10值小于或等于约90％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以50mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T10值小于或等于约85％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以100mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T10值小于或等于约85％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以50mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T10值小于或等于约80％。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以100mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，相对于普通制剂，服药后平均T10值小于或等于约80％。
如上所示，对于患头痛(特别是偏头痛)的病人，本发明的制剂可以更快地开始起作用和/或获得更高的效力。
在本发明的第二十一方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中患头痛特别是偏头痛的病人服用一次剂量的药物，服药后约25分钟至约15之间、优选约20分钟至约15分钟之间、更优选约15分钟，开始起到消除该疼痛的作用。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以50mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，并且服药后，开始起作用的时间在约25分钟至约20分钟之间、优选在约20分钟、更优选在约20分钟至约15分钟之间、最优选在约15分钟。
在一个具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式以及以100mg的数量(以舒马曲坦碱计算)存在，并且服药后，开始起作用的时间在约25分钟至约20分钟之间、优选在约20分钟、更优选在约20分钟至约15分钟之间、最优选在约15分钟。
在本发明的第二十二方面中，本发明提供一种治疗病人头痛特别是偏头痛的方法，所述方法包括如一次剂量口服如上所述的固体剂型的药物组合物，所述的组合物包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中所述的治疗方法在服药后约25分钟至约15分钟、优选约20分钟至约15分钟、更优选约15分钟，开始起到消除该疼痛的作用。
在一个典型的临床试验中，研究头痛(尤其是偏头痛)的急性治疗的效能，使用标准4点绝对等级(4-point categorical scale)(IHSGuidelines for Clinical Trials，Cephalagia，20，2000，pp765-786)评定头痛；因而该等级包括严重头痛、中等头痛、轻度头痛和没有头痛。
开始起作用是通过评估(i)病人在4-点疼痛等级中下降一点的时间例如从严重下降到中等的时间，或者通过评估(ii)(更常规的头痛缓解测定方法)病人从严重疼痛或中等疼痛下降到轻度疼痛或没有疼痛的时间，来表示。评价(ii)(也在上述提及的IHS Guidelines中提到)可以被看作是一个更具有挑战性的要求；因而，在任何具体的临床试验中，通过评价(ii)获得的开始起作用的时间可能比通过评价(i)获得的开始起作用的时间要更长。当使用评价(ii)时，本发明的组合物和方法通常获得的开始起作用的时间为，服药后约25分钟至约20分钟之间、优选约20分钟。而当使用评价(i)时，本发明的组合物和方法通常获得的开始起作用的时间为，服药后约25分钟至约15分钟之间、优选约20分钟至约15分钟之间、更优选约15分钟。
当使用安慰剂与本发明的药物组合物在疼痛缓解方面存在统计上显著差别时，测定开始起作用。典型地，使用Mantel-Haenszel方法，比较服用所研究的活性成分获得疼痛缓解和服用安慰剂获得疼痛缓解的病人的比例，以测定什么时侯已经出现必然的统计显著性。
在这种临床试验中，疼痛缓解效能的实际测量典型地以两种方法进行；第一种方法使用秒表，由此病人指出他们觉察到改善的准确时间(例如当他们的疼痛从″严重″发展到″中等″时)，而第二种方法涉及在离散时间点(例如15分钟、20分钟、25分钟)保健专家征求病人的疼痛水平。上述所指的IHS Guidelines论述了这两种测量方法。
在本发明的第二十三方面中，本发明提供一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中患头痛特别是偏头痛的病人服用一次剂量的药物，服药后2小时，大于或等于55％、优选大于或等于60％、更优选大于或等于65％、最优选大于或等于70％、以及尤其优选大于或等于75％的病人头痛得到缓解。
在本发明的第二十四方面中，本发明提供一种治疗病人头痛特别是偏头痛的方法，所述方法包括口服一次剂量的如上所述的固体剂型的药物组合物，所述的组合物包括作为活性成分的5HT1受体激动剂，优选舒马曲坦、或其药学上可接受的衍生物，其中所述的治疗方法在服药2小时后，大于或等于55％、优选大于或等于60％、更优选大于或等于65％、最优选大于或等于70％、以及尤其优选大于或等于75％的病人的头痛得到缓解。
在一种具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，并且以50mg(以舒马曲坦碱计算)的数量存在，服药后2小时，大于或等于55％、优选大于或等于60％、更优选大于或等于65％、最优选大于或等于70％的病人的头痛得到缓解。
在一种具体实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦，其以它的1∶1琥珀酸盐的形式存在，并且以100mg(以舒马曲坦碱计算)的数量存在，服药后2小时，大于或等于55％、优选大于或等于60％、更优选大于或等于65％、最优选大于或等于70％、以及尤其优选大于或等于75％的病人的头痛得到缓解。
在一种根据本发明第六至第二十四方面中的任意一个的优选实施方案中，基于组合物的干重，固体剂型药物组合物包括约5-约50重量％的泡腾对的碱性组分。
在一种根据本发明第六至第二十四方面中的任意一个的更优选实施方案中，固体剂型药物组合物是上面所描述的那些，包括泡腾对的碱性组分、崩解剂和不溶性填料。
在一种根据本发明第六至第二十四方面中的任意一个的最优选实施方案中，5HT1受体激动剂是舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，尤其是舒马曲坦(1∶1)的琥珀酸盐。
可以看出，使用本发明的组合物和方法，服药后开始起作用的时间和/或服药2小时后头痛获得缓解的病人的％，与普通(目前市场上销售的)固体剂量制剂相比得到了改善，接近和/或达到那些使用舒马曲坦的可注射制剂和鼻喷雾制剂所获得的数值。这种改善表现为显著的临床优点。
对于胃停滞的病人，本发明的组合物在上述所提及的药物动力学特性和/或临床特性上的改善是特别明显的。
对于在吃东西时的病人例如在吃饭的2小时内发作偏头痛，本发明的组合物在上述提及的药物动力学特性和/或临床特性的改善也是明显的。
权利要求
1.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的充当5HT1受体激动剂的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中在五分钟内，在USPII仪器中，以可识别的约10rpm搅速下，将大于约70％、优选大于约80％、更优选大于约90％的活性成分溶解在模拟胃液(SGF)中。
2.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的充当5HT1受体激动剂的化合物或其药学上可接受的衍生物，其中在五分钟内，在USPII仪器中，以可识别的约30rpm搅速下，将大于约90％、优选大于约95％的活性成分溶解在模拟胃液(SGF)中。
3.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，其中相对于所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型制剂，病人服用一次剂量的药物约15分钟后，所述5HT1受体激动剂在体内的平均血浆浓度增加大于或等于约20％、优选大于或等于约25％。
4.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，其中相对于所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型制剂，病人服用一次剂量的药物约20分钟后，所述5HT1受体激动剂在体内的平均血浆浓度增加大于或等于约20％、优选大于或等于约25％。
5.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，其中相对于所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型制剂，病人服用一次剂量的药物后，在中值AUC(0-0.5小时)中，在体内，增加大于或等于约20％、优选大于或等于约25％、更优选大于或等于约30％、最优选大于或等于约35％。
6.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，其中病人服用一次剂量的药物约15分钟后，所述5HT1受体激动剂在体内的平均Cmax大于或等于约25％。
7.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，其中病人服用一次剂量的药物后，在体内获得平均T5值(到达5ng/mL的血浆浓度的时间)小于或等于约90％、优选小于或等于约85％的所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型制剂所获得的T5值。
8.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，其中病人服用一次剂量的药物约20分钟后，所述5HT1受体激动剂在体内的平均Cmax大于或等于约40％、优选大于或等于约45％。
9.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，其中病人服用一次剂量的药物后，在体内获得的平均T10值(到达10ng/mL的血浆浓度的时间)小于或等于约90％、优选小于或等于约85％、更优选小于或等于80％的所述5HT1受体激动剂的普通固体剂型制剂所获得的T10值。
10.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，其中患头痛特别是偏头痛的病人服用一次剂量的药物，服药后约25分钟至约15之间、优选约20分钟至约15分钟之间、更优选约15分钟，开始起到消除该疼痛的作用。
11.一种固体剂型的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，其中患头痛特别是偏头痛的病人服用一次剂量的药物2小时后，大于或等于55％、优选大于或等于60％、更优选大于或等于65％、最优选大于或等于70％、以及尤其优选大于或等于75％的病人的头痛得到缓解。
12.权利要求1-11中任一项所述的组合物，其中5HT1受体激动剂是舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物。
13.权利要求12所述的组合物，其中所述的组合物包含50mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物约15分钟后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度大于或等于约7.0ng/mL、优选大于或等于约7.5ng/mL、更优选大于或等于约8.0ng/mL。
14.权利要求12所述的组合物，其中所述的组合物包含50mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物约20分钟后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度大于或等于约13.0ng/mL、优选大于或等于约13.5ng/mL、更优选大于或等于约14.0ng/mL。
15.权利要求12所述的组合物，其中所述的组合物包含100mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物约20分钟后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度大于或等于约18.0ng/mL、优选大于或等于约19.0ng/mL、更优选大于或等于约20.0ng/mL、最优选大于或等于约21.0ng/mL。
16.权利要求12所述的组合物，其中所述的组合物包含100mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物约15分钟后，舒马曲坦在体内的平均血浆浓度大于或等于约10.0ng/mL、优选大于或等于约11.0ng/mL、更优选大于或等于约12.0ng/mL、最优选大于或等于约13.0ng/mL。
17.权利要求12所述的组合物，其中所述的组合物包含50mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物后，在体内获得大于或等于约3.5ng.h/mL、优选大于或等于约4.0ng.h/ml的中值AUC(0-0.5小时)。
18.权利要求12所述的组合物，其中所述的组合物包含100mg的舒马曲坦(以舒马曲坦碱计算)，以及其中病人服用一次剂量的药物后，在体内获得大于或等于约6.0ng.h/mL、优选大于或等于约6.5ng.h/mL、更优选大于或等于约7.0ng.h/mL的中值AUC(0-0.5小时)。
19.权利要求12-18中任一项所述的组合物，其中5HT1受体激动剂是舒马曲坦(1∶1)的琥珀酸盐。
20.权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中基于剂型的干重，其包括约5-约50重量％的泡腾对的碱性组分。
21.权利要求1-19中任一项所述的组合物，其中基于剂型的干重，其包括泡腾对的碱性组分、崩解剂和不溶性填料，其中碱性组分包含约5-约50重量％、崩解剂包含约0.5-约10重量％、和不溶性填料包含约30-约99重量％，所述的不溶性填料包括含有约1-约99重量％的芯吸剂。
22.权利要求21所述的组合物，其中碱性组分包含约7-约20重量％。
23.权利要求21或权利要求22所述的组合物，其中还包括泡腾对的酸性组分，所述的酸性组分(包括5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物，当它起酸性组分的作用时)包含高达约55重量％。
24.权利要求21-23中任一项所述的组合物，其中5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物包括舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物，泡腾对的碱性组分包括碳酸氢钠，崩解剂包括交联甲羧纤维素钠，和不溶性填料包括无水磷酸氢钙或微晶纤维素或它们的混合物。
25.权利要求24所述的组合物，其中舒马曲坦以它的(1∶1)琥珀酸盐的形式存在。
26.权利要求1-25中任一项所述的组合物，其以片剂的形式存在。
27.权利要求26所述的组合物，其中片剂是薄膜包衣的。
28.权利要求1-27中任一项所述的固体剂型的口服药物组合物，在治疗与头痛有关的病症例如丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、与药物或其停止服药有关的头痛、反跳性头痛、紧张性头痛以及特别是偏头痛中的用途。
29.权利要求1-27中任一项所述的固体剂型的口服药物组合物在制备用于治疗与头痛有关的病症例如丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、与药物或其停止服药有关的头痛、反跳性头痛、紧张性头痛以及特别是偏头痛的药物中的用途。
30.一种对患有或易患与头痛有关的病症例如丛集性头痛、慢性阵发性偏头痛、与血管疾病有关的头痛、与药物或其停止服药有关的头痛、反跳性头痛、紧张性头痛以及特别是偏头痛的哺乳动物包括人的治疗方法，所述方法包括口服给予权利要求1-27中任一项所述的固体剂型的药物组合物。
31.权利要求30所述的方法，包括病人口服一次剂量的固体剂型药物组合物，以及其中所述的方法在服药后约25分钟至约15分钟之间，开始起到消除该疼痛的作用。
32.权利要求30所述的方法，包括病人口服一次剂量的固体剂型药物组合物，以及其中所述的方法在服药后2小时，大于或等于55％的病人的头痛获得缓解。
33.权利要求30-32中任一项所述的方法，其中与头痛有关的病症是偏头痛。
34.基于剂型的干重，包含约5-约50重量％的泡腾对的碱性组分、包含约0.5-约10重量％的崩解剂、和包含约30-99重量％的不溶性填料，所述的不溶性填料包括约1-约99重量％的芯吸剂，在制备作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物的固体剂型的口服药物组合物中的用途，其中所述组合物在胃肠道中能够快速的崩解和分散。
35.基于剂型的干重，包含约5-约50重量％的泡腾对的碱性组分、包含约0.5-约10重量％的崩解剂、和包含约30-99重量％的不溶性填料，所述的不溶性填料包括约1-约99重量％的芯吸剂，在制备作为活性成分的5HT1受体激动剂或其药学上可接受的衍生物的固体剂型的口服药物组合物上的用途，其中当一次剂量给药时，组合物在体内能够快速吸收活性成分。
36.权利要求34或权利要求35所述的用途，其中碱性组分包含约7-约20重量％。
37.权利要求34-36中任一项所述的用途，其中5HT1受体激动剂是舒马曲坦或其药学上可接受的衍生物。
38.权利要求37所述的用途，其中舒马曲坦以它的(1∶1)琥珀酸盐的形式存在。
全文摘要
本发明涉及一种在胃肠道内能够快速崩解和分散的口服药物组合物，其包括作为活性成分的5HT
文档编号A61K31/00GK1610539SQ02824418
公开日2005年4月27日 申请日期2002年12月4日 优先权日2001年12月5日
发明者罗伯特·W·贝克, 艾伦·D·道, 西蒙·J·萨默斯, 朱利安·韦斯特拉普 申请人:葛兰素集团有限公司