专利名称：用于检测神经障碍的成像剂的制作方法
技术领域：
一般地，本发明涉及检测神经障碍的成像剂。更具体地，本发明涉及发现新的靶向老年斑(SPs)和/或神经原纤维缠结(NFTs)的诊断成像剂用于检测、临床前诊断和用于追踪阿尔茨海默病(Alzheimer, s disease, AD)的进展。
背景技术：
目前，阿尔茨海默病(AD)，作为痴呆的主要成因，在65至69年龄段的人口中发病率为1%，并在95岁以上的人口中增加到40-50%。AD患者显示出警告性的临床症状，包括认知缺损和记忆功能缺陷。在当前的工作模型(working model)中，有三个“阶段”与AD相关。第一，神经元细胞由于会导致神经元缺乏的突触/代谢功能障碍而染病。第二，在组织学阶段，神经原纤维缠结和淀粉状蛋白斑(plaque)开始积聚，导致不溶性蛋白质在脑中的最终聚集。最终，AD最终导致神经兀死亡以及脑体积收缩。AD患者一般在大脑皮质中具有严重的老年斑(SP)负担，这得到了死后组织病理学检查的证实。SP是含有￠-淀粉状蛋白肽的细胞外沉积物，所述￠-淀粉状蛋白肽从较长淀粉状蛋白前体蛋白切开以产生40-43氨基酸肽。脑中的淀粉状蛋白聚集体在导致AD的级联事件中起关键作用。有趣的是，尽管老年斑在认知功能正常的年长者中发展和存在，NFT和老年斑沉积的严重性据称与认知功能和神经元回路衰退相关。死后检查AD脑的主要神经病理学观察通过检测细胞外P -淀粉状蛋白肽和细胞内神经原纤维缠结(NFT)证实了 AD的存在。NFT衍生自高度磷酸化tau蛋白的细丝。NTF的存在和严重性与痴呆和认知缺损的严重性相关(Dickinson, D. ff.，Neurobiol. Aging1997，18[4suppl] :S21-S26)。AD的病理学过程一定在痴呆的临床症状呈现之前就开始。尽管阿尔茨海默病在美国是死亡的第四大成因，但是药物干预还没有实现治愈性治疗的商业化。近年来，Marwan N. Sabbagh发表了一篇AD药物疗法临床进展的当前状态的综述(The American Journal of GeriatricPharmacotherapy, 2009，7 (3)，p. 167)。在ICAD 2008报道了 Dimebon、石杉碱甲(hupcrzine A)、静脉内免疫球蛋白和亚甲蓝(methylthioninium chloride)的完成的第II阶段实验的令人鼓舞的结果。当前在第II阶段实验中有19个化合物，并且3个化合物(AN1792、Lecozotan SR和SGS742)在这个发展阶段失败。除了抑制AD作用的药物方法之外，研究者还尝试通过其它手段检测AD，包括建立用于早期检测的技术。当前，存在多种策略尝试鉴定AD相关的病理学，通过靶向细胞疾病或疾病的组织学阶段。存在可以证实AD良好建立现象的AD成像剂阵列，但是该晚期阶段诊断针对36个月后的疾病进一步进展提供了很少的防御。令人感兴趣的是，老年斑和缠结在脑中的检测不一定就能证实患者患上了 AD。如2006 年 12 月 5 日的最近的讨论小组(Biochemical PharmacologyDiscussionGroup,由 American Chemical Society' s New York section 赞助)所总结的，研究者现在关注通过阻断￠-淀粉状蛋白(BAP)生成或通过控制突变tau蛋白形成靶向AD前体的方法。明确的是，这些受关注的研究工作目的在于控制可能导致AD的AD前体的形成，该新策略可以比目前的治疗更有效地延迟完全发作AD。同时，神经学成像必须通过鉴别AD前体反映治疗趋势，加倍努力地关注AD治疗发展并且，此外，鉴别出症状发生前的处于风险中的AD患者。近年来的药物开发已经防止SP和NFT在症状发生前AD患者中的积聚。因 此，期望在活的人脑中测量这些损伤水平的能力，用于症状发生前诊断AD，并用于监控该疾病的发展。不幸的是，由于在实行组织学检查之前都不能在患者中确认AD，多年以来仍旧没有解决理解这些示踪剂吸收与相关生物化学过程之间的联系。因此，可以证实体内成像NFT结合成像SP有效用于早期和精确的诊断AD。定量评估tau病理学还可以用来追踪痴呆的严重性，这是因为神经炎病理学的形成与痴呆的临床严重性高度相关(Dickson，1997)。在非常早期的AD患者中，NFT在内嗅皮质中的沉积与神经元损失密切相关(Gomez-Isla et al.，1996)。如果防止神经原纤维缠结病理学形成的新型治疗可以转化成临床应用，那么该成像技术将可应用于评估治疗功效。目前，神经学成像AD已经看到了成像示踪剂的出现，成像示踪剂似乎基于斑块和原纤维介导的示踪剂吸收证实了 AD的存在，并且，接着，目前正经历多方面的临床检查。许多这种示踪剂含有衍生自荧光染料的化学型。用于在活脑中检测AP聚集体的潜在配体必须跨越未受损的血-脑屏障。因此，脑吸收可以通过使用分子尺寸相对较小和亲脂性增加的配体而得到改善。先前的神经病理学研究建议NFT的沉积在AD的临床症状呈现之前发生。即使在AD非常早期的阶段中，患者也在内嗅皮质和海马体中显示出相当大量的NFT，足够用于神经病理学诊断AD。因此，体内成像NFT结合成像SP可被证实为有用于早期并精确的诊断AD，用于监控该疾病的发展以及用于评估治疗功效。特异性结合聚集体的当前候选者的优化以及新化合物的发现受到高度关注以开发体内成像剂，用于检测神经障碍，特别用于成像并检测患者中的AD。
发明内容
本发明披露了一系列的式(I)化合物，其对SPs和NFTs具有提高的结合性。本发明还提供了一种诊断用药物组合物，其包含放射性标记的式(I)化合物和药用载体或稀释齐U。本发明进一步涉及淀粉样沉着物和/或tail聚集体的成像和检测方法，该方法包括向有此需要的受试者给药可检测量的标记的式(I)化合物或其药用盐并检测与淀粉样沉着物或tau聚集体相关的标记化合物。本发明的一个实施方案涉及式(I)的联芳或二芳族化合物或其药用盐。本发明的另一实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中所述芳基组成部分中至少一个被具有放射性标记的侧链所替换。本发明的另一实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中所述放射性标记为18F。本发明的另一实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中所述芳基组成部分中至少一个为未经取代的或者为经取代的苯基、吡啶、嘧啶或吡嗪。本发明的另一实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中所述芳基组成部分中 至少一个为未经取代的或者为经取代的稠合杂芳基。本发明的再一实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中至少一个稠合杂芳基为双环。本发明的再一实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中至少一个稠合杂芳基为三环。本发明的再一实施方案涉及诊断用药物组合物，其包含放射性标记的如上所述的式(I)化合物或其药用盐、药用载体或稀释剂。本发明的再一实施方案涉及与淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的神经障碍的成像和检测方法，包括向有此需要的受试者给药可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药用盐并检测与淀粉样沉着物和/或tau聚集体相关的标记化合物。本发明的再一实施方案涉及与淀粉样蛋白斑聚集相关的神经障碍的成像和检测方法，包括向有此需要的受试者给药可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药用盐并检测与淀粉样沉积物相关的标记化合物。本发明的再一实施方案涉及与tau蛋白聚集相关的神经障碍的成像和检测方法，包括向有此需要的受试者给药可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药用盐并检测与tau聚集体的标记化合物。本发明的再一实施方案涉及与淀粉样蛋白斑和/或tau蛋白聚集相关的阿尔茨海默病的成像和检测方法，包括向有此需要的受试者给药可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药用盐并检测与淀粉样沉着物和/或tau聚集体相关的标记化合物。本发明的再一实施方案涉及与淀粉样蛋白斑聚集相关的阿尔茨海默病的成像和检测方法，包括向有此需要的受试者给药可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药用盐并检测与淀粉样沉着物相关的标记化合物。本发明的再一实施方案涉及与tau蛋白聚集相关的阿尔茨海默病的成像和检测方法，包括向有此需要的受试者给药可检测量的标记的如上所述的式(I)化合物或其药用盐并检测与tau聚集体相关的标记化合物。本发明的再一实施方案涉及式(IV)化合物。本发明的再一实施方案涉及式(V)化合物。本发明的再一实施方案涉及使用式(IV)化合物的方法。本发明的再一实施方案涉及使用式(V)化合物的方法。
本发明的再一实施方案涉及合成式(IV)化合物的方法。本发明的再一实施方案涉及合成式(V)化合物的方法。注意到，在本公开和特别是在权利要求书和/或段落中，术语诸如“包括(comprises) ”、“包含(comprised) ”、“含有(comprising)”等可以具有在美国专利法中归属其的含义；例如，它们可以表示“包括(includes) ”、“包含(included) ”、“含有
(including) ”等；和术语诸如“基本由......组成(consisting essentially of)”和“基本
由......组成(consists essentially of) ”具有在美国专利法中归属其的含义,例如,它们
允许没有明确指出要素，但是排除在现有技术中存在的或者影响本发明的基本性质或新颖性的要素。
这些和其它实施方案通过下文参考附图的发明详述将会更加显而易见，并且包括其中。在本申请全文中引用的所有专利和参考的整体公开都以其整体引入本文作为参考。
本申请文件包含至少一个以彩色完成的图像。该包括彩色图像的专利申请的复制件将在提出要求并支付必要费用后由专利局提供。下文通过举例方式给出但是并不仅以所述具体实施方案限制本发明的发明详述可以参考附图得到更好的理解，在所述附图中图Ia显示用来确定W366和相关化合物的IC5tl值的脑切片测定的一个实例。图Ib显示用来确定W366和相关化合物的IC5tl值的脑切片测定的一个实例。图2显示通过用tau或A P抗体免疫染色(在IOOuM双标记T482)证实的荧光化合物T482完全tau结合至AD脑切片。图3显示优选化合物T482的离体放射自显影照片。图4a和4b显示荧光化合物T540结合至AD脑切片，该AD脑切片通过用AP或tau抗体免疫染色(在IOOuM双标记T540)证实含有A ^斑和tau聚集体。图5显示优选化合物T540在三个不同类型的脑切片中的离体放射自显影照片A3+/tau-脑,含有AP斑但是不含有tau聚集体(通过脑库(brain bank)诊断为非AD供体)；A P +/tau+脑，含有A P斑和tau聚集体(通过脑库诊断为AD患者)和正常(对照)脑。AP和/或tau的存在或不存在通过免疫染色证实。图6a、6b和6c显示通过用tau或A P抗体免疫染色证实的荧光化合物T542结合至AD脑切片。图7显示通过用tau或A P抗体免疫染色证实的荧光化合物T544结合至AD脑切片。图8a和8b显示通过用tau或A P抗体免疫染色证实的荧光化合物T520结合至AD脑切片。图9a和9b显示通过用tau或AP抗体免疫染色证实的荧光化合物T522完全结合至AD脑切片。图IOa和IOb显示通过用tau或AP抗体免疫染色证实的荧光化合物T541结合至AD脑切片。图11显示通过用tau或AP抗体免疫染色证实的荧光化合物T527结合至AD脑切片。图12显示通过用tau或AP抗体免疫染色证实的荧光化合物T539结合至AD脑切片。图13a和13b显示通过用tau或AP抗体免疫染色证实的荧光化合物T499结合至AD脑切片。图14显示通过用tau或AP抗体免疫染色证实的荧光化合物T525结合至AD脑切片。图15显示优选化合物T525的离体放 射自显影照片。图16显示通过用tau或AP抗体免疫染色证实的荧光化合物T543结合至AD脑切片。图I7显示示踪剂Tl 14的脑图像(脑吸收)。图18显示示踪剂T442的脑图像(脑吸收)。图19显示示踪剂T549的脑图像(脑吸收)。图20显示示踪剂T525的脑图像(脑吸收)。图21显示示踪剂T482的脑图像(脑吸收)。图22显示示踪剂T510的脑图像(脑吸收)。图23显示18F-T777的放射自显影。图24显示与tau和淀粉状蛋白荷载相关的18F_T777。图25显示小鼠中的18F-I777 PK。图26显示1SF-T808放射自显影。图27显示与tau和淀粉状蛋白荷载相关的18F_T808。图28显示示踪剂T557的脑图像(脑吸收)。图29显示示踪剂T620的脑图像(脑吸收)。图30显示示踪剂T684的脑图像(脑吸收)。图31显示示踪剂1704的脑图像(脑吸收)。图32显示示踪剂1713的脑图像(脑吸收)。图33显示示踪剂1721的脑图像(脑吸收)。图34显示示踪剂T730的脑图像(脑吸收)。
具体实施例方式以下说明将描述本发明及其有利的实施方案。本发明不以任何方式局限于这些有利的实施方案，因为后者的记载仅为了给本发明举例，本发明意在包括可能的变化和改变，正如本领域技术人员在不偏离本发明范围的条件下所能理解的。本发明的一个实施方案涉及通式(I)化合物
权利要求
1.式(V)化合物或其药用盐及其立体异构体
2.权利要求I的化合物，其中R12-R13中的至少一个H被放射性同位素所替换。
3.权利要求I的化合物，其中X29和X3tl分别为N。
4.权利要求I的化合物，其中X25-X28各自独立地为CH或CR11。
5.权利要求I的化合物，其中X31_34中至少一个为N。
6.权利要求I的化合物，其中R11为甲氧基或乙氧基。
7.权利要求I的化合物，其中R11为胺。
8.权利要求I的化合物，其中R12或R13为芳族的。
9.权利要求I的化合物，其中R12或R13为环烷基。
10.权利要求I的化合物，其中R12或R13为-芳基-NH-C1-C6-卤素_。
11.权利要求I的化合物，其中R12或R13为-芳基-O-C1-C6-O
12.权利要求8的化合物，其中R12或R13为C3-C8杂环。
13.权利要求9的化合物，其中R12或R13为C3-C8环烷基。
14.权利要求8的化合物，其中R12中至少一个H被卤素或放射性同位素替换。
15.权利要求8的化合物，其中R12中至少一个碳被N替换。
16.权利要求9的化合物，其中R12中至少一个碳被N替换。
17.权利要求14的化合物，其中R11为NH2。
18.式(Va)化合物或其药用盐及其立体异构体
19.权利要求18的化合物，其中R12-R13中至少一个H被放射性同位素替换。
20.权利要求18的化合物，其中X29和X3tl分别为N。
21.权利要求18的化合物，其中X31_34中至少一个为N。
22.权利要求18的化合物，其中R12和R13中至少一个为C3-8环烷基，其中至少一个C任选被N、S或0所替换。
23.权利要求21的化合物，其中X34为N，X32_34为CH。
24.式(Vb)的化合物或其药用盐及其立体异构体
25.权利要求24的化合物，其中X34为N，X32_34为CH。
26.权利要求24的化合物，其中R12中至少一个H被卤素或放射性同位素替换。
27.式Vb’化合物
28.权利要求27的化合物，其中R15SC1-C6烷基，其中至少一个H被卤素替换。
29.权利要求27的化合物，其中R15为C1-C6烷基，其中至少一个H被放射性同位素替换。
30.权利要求27的化合物，其中R15为C2-C6烷基-18F。
31.权利要求27的化合物，其中R15为18F或nC。
32.脑组织中的神经原纤维缠结和/或老年斑的成像和检测方法，所述方法包括使用式(V)化合物处理所述组织并测量放射性信号或荧光强度。
33.患者中神经原纤维缠结的体内检测方法，所述方法包括向患者给予有效量的放射性标记的权利要求I的化合物，并测量该化合物的放射性信号。
34.权利要求33的方法，其中，所述检测通过Y成像，并且为PET或SPECT或荧光。
全文摘要
本发明涉及式(I)-(V)的成像剂以及神经障碍的检测方法，所述方法包括向有需要的患者给药能够结合至tau蛋白和β-淀粉状蛋白肽的式(I)-(V)化合物。本发明还涉及Aβ和tau聚集体的成像方法，该方法包括引入可检测量的包含放射性标记的式(I)-(V)化合物的药物制剂，并检测与患者中淀粉样沉着物和/或tau蛋白相关的标记化合物。这些方法和组合物实现了临床前诊断并监控AD和其它神经障碍的进展。式(V)化合物或其药用盐及其立体异构体，其中X25-X28各自独立地为CH、CR11或N；X29为CH、N、O或S；X30为CH、C或N；X31-34各自独立地为CH、CR12、CR13或N；R11-R13各自独立地为H、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、烷基、烷基芳基、烷基氨基、烷基胺、芳基胺、芳基氨基、烷氧基、-(O-CH2-CH2)n-、烯基、炔基、芳基氧基、NR10COO烷基、NR10COO芳基、NR10CO烷基、NR10CO芳基、COO烷基、COO芳基、CO烷基、CO芳基、芳基、环烷基、环烷基氨基、环烷基胺、双环的饱和杂环和不饱和杂环，其中R11-R13中至少一个碳任选被N、O、S、三唑或卤素所取代，和其中至少一个氢任选被卤素、胺、氨基、烷氧基、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基氧基、烷基芳基、烷基氨基、烷基胺、NR10COO烷基、NR10COO芳基、NR10CO烷基、NR10CO芳基、COO烷基、COO芳基、CO烷基、CO芳基、芳基、环烷基、环烷基氨基、环烷基胺、双环的饱和杂环和不饱和杂环、离去基团、CN、OH或放射性同位素所取代。
文档编号A61K31/4184GK102985411SQ201180025561
公开日2013年3月20日 申请日期2011年3月22日 优先权日2010年3月23日
发明者D.K.卡施恩, G.陈, D.卡西, H.C.科尔布, C.刘, A.辛哈, A.K.扎尔德宁斯, E.王, C.于, W.张, U.B.甘嘉德哈尔马斯, J.C.瓦尔施 申请人:美国西门子医疗解决公司