用作cb调节剂的咪唑-4-羧酰胺衍生物的制作方法

专利名称：用作cb调节剂的咪唑-4-羧酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的某些1,2-二芳基咪唑-4-羧酰胺化合物，制备此类 化合物的方法，其在治疗肥胖症、精神病性和神经性障碍中的用途，其 治疗应用的方法和含有它们的药物组合物。
背景技术：
已知某些CBi调节剂(称为拮抗剂或反相激动剂)可用于治疗肥胖 症、精神病性和神经性障碍(WOOl / 70700和EP 656354)。W004 / 60367和W02004/099130中公开了某些二芳基咪峻和三峻可用作C0X-1抑制剂,用于炎症治疗。本发明的权利要求放弃了这些申 请中例举的化合物。DD 140966中公开了某些咪唑羧酰苯胺(imidazolecarboxylic add anilides)用作植物生长调节剂。本发明的权利要求放弃了该申请中例举 的化合物。WO 03 / 007887和W003 / 075660中公开了某些用作CB!调节剂的 4,5-二芳基咪唑-2-曱酰胺。W003 / 27076和WO 03 /63781中乂>开了为CB^周节剂的某些1,2-二芳基咪唑-4-甲酰胺。本发明的权利要求放弃了这些申请中例举的化合物。W003/40107中公开了用于治疗肥胖症和肥胖相关性疾病的1,2-二 芳基咪唑-4-甲酰胺。然而，对具有改善的理化性质和/或DMPK性质和/或药效性质的 CBi调节剂有需求。共同未决的申请号PCT/GB2005/001153公开了 CB!拮抗剂式(A)<formula>formula see original document page 9</formula>及其药学上可接受的盐，其中RM戈表a)任选被一个或多个氟取代的(31—6烷氧基，1))式苯基(0^)1)0-的基团，其中p为1、 2或3,且该苯基环任选被1、 2或3个由z代表 的基团取代，c)R5S(0)20或R5S(0)2NH的基团，其中115代表任选被一 个或多个氟取代的Cwo烷基，或R"代表各自任选被1、 2或3个由z代 表的基团取代的苯基或杂芳基，或d)式(R、Si基团，其中W代表可为 相同或不同的Q-6烷基；Ra代表卣素、d—3烷基或d—3烷氧基；m为O、 1、 2或3;R"代表d.3烷基、Cw烷氧基、羟基、硝基、氰基或卣素； n为O、 1、 2或3;R3代表a)X-Y-NR7R8基团 其中X为CO或S02,Y不存在或代表任选纟皮d-3烷基取代的NH; 且R〃和rS独立代表任选被l、 2或3个由W代表的基团取代的d—6烷基； 任选被1、 2或3个由W代表的基团取代的Cw5环烷基； 任选被1、 2或3个由W代表的基团取代的任选取代(Cw5环烷基 基)Cw亚烷基；-((^12)1(苯基)8基团，其中r为O、 1、 2、 3或4,当r为O时，s为 1,否则s为l或2，且该苯基任选独立被一个、两个或三个由Z代表的基 团取代；含有一个氮和任选以下氧、硫或另外氮中之一的饱和5-8元杂环 基团，其中该杂环基团任选被一个或多个d.3烷基、羟基或千基所取代；-(CH2)tHet基团，其中t为O、 1、 2、 3或4,该亚烷基链任选一皮 一个或多个d—3烷基取代，且Het代表任选被一个、两个或三个选自5 烷基、Cw烷氧基或卣素的基团取代的杂芳基，其中该烷基和烷氧基任 选独立被一个或多个氟取代；或W代表H, RS如上所定义；或117和R8与它们连接的氮原子一起代表含有一个氮和任选以下: 氧、硫或另外氮中之一的饱和或部分不饱和的5-8元杂环基团，其中该 杂环基团任选被一个或多个Cw烷基、羟基、氟或千基所取代；或b)嗜唑基、异哺唑基、噻唑基、异噻唑基、，恶二唑基、p塞二唑 基、p比咯基、p比哇基、咪唑基、三唑基、四唑基、遂吩基、p夫喃基或哺 唑啉基，各自任选被l、 2或3个Z基团取代；R"代表H、 d—6烷基、Q—6烷氧基或含有最多6个碳原子的d—6烷 氧基d—6亚烷基，各基团任选被一个或多个氟或氰基取代；Z代表Cw烷基、C-3烷氧基、羟基、卤素、三氟曱基、三氟曱硫 基、二氟甲氧基、三氟曱氧基、三氟曱基磺酰基、硝基、氨基、单或双 Cw烷基氨基、Cw烷基磺酰基、d.3烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基曱 酰基、单或双Cw烷基氨基甲酰基和乙酰基；和W代表羟基、氟、Cw烷基、Cw烷氧基、氨基、单或双Cw烷基氨基，或选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基或哌。秦基的杂环胺，其中该杂环胺任选被d-3烷基或羟基取代；条件是当n为1时，则R 在苯环的2-位或4-位不为甲氧基，和进 一步条件是Ri不为甲磺酰氨基、甲氧基或CF30-。本申请放弃了该申请 中例举的化合物。然而，对具有改善的理化性质和/或DMPK性质和/或药效性质的 CB!调节剂有需求。本发明发现了满足这种需求的 一组选择性的化合物。 发明描述本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐中，<formula>formula see original document page 11</formula>其中RM戈表基团R50-，其中115代表被一个或多个氟取代的Cw烷基或 RS代表被一个或多个氟取代的Cw烷基磺酰基；W代表CM烷基、氟、氯或氰基，其中当n> 1时各个112独立地选择；R3代表H;和R"代表a)任选被一个或多个下列基团取代的环己基:羟基、氟、氨 基、单或双Cw烷基氨基b)任选被一个或多个羟基取代的哌啶子基c) 仅在下列之一应用时为未取代的哌啶子基RM戈表3-氟丙基磺酰氧基、 或3,3,3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基或至少一个112代表甲基；d)被一个或 多个三氟曱氧基取代的苯基e)被一个或多个下列基团取代的吡啶基: Cw烷基、三氟甲基、或氟，条件是W不是5-三氟甲基-2-吡啶基或f) 任选被一个或多个羟基取代的(:4-9烷基；N为1、 2或3。式I化合物中R1、 R2、 W和n进一步的值如下所述。应当理解适 案一起应用。在第一组式I化合物中，R^代表被一个或多个氟取代的((VC4烷基) 磺酰氧基(sulphonyloxy)。替代选择地，R1代表被一个或多个氟取代的 (CVC4烷氧基)基团。特别地，在各个情形下，氟位于烷基链的末端位置。 特別地，RM戈表一个或多个下列基团4,4,4-三氟丁基-l-磺酰氧基、3,3,3-三氟丙基-l-磺酰氧基、3-氟丙基-l-磺酰氧基、3，3,3-三氟丙氧基或3-氟 丙氧基。在第二组式I化合物中，R"代表氯、氟、氰基或曱基且n为l或2， 例如3-氰基-5國氟;3-氰基；2,4-二氯;2-氯;或4-氯-2-曱基。在第三组式I化合物中，R4代表被一个或多个下列基团取代的环己基:羟基、氟、氨基、单或双Cw烷基氨基;例如2-羟基环己基、3-羟基 环己基、2-氨基环己基、3-氨基环己基、2-二甲基氨基环己基、3-二甲基 氨基环己基、或4，4-二氟环己基。在一组化合物中，取代基位于2或3 位。在另一组化合物中，环己基环上的取代基就酰胺氮而论为顺式构象。 在另 一组化合物中，环己基环上的取代基就酰胺氮而论为反式构象。在第四组式I化合物中，R4代表被一个或多个羟基取代的哌啶子基, 例如3-羟基哌啶子基或4-羟基哌啶子基。在第五组式I化合物中，R4代表仅在下列之一应用时为未取代的哌 啶子基W代表3-氟丙基磺酰氧基、或3,3,3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基 或至少一个R 代表曱基。在第六组式I化合物中，R4代表被一个或多个三氟甲氧基取代的苯 基，例如4-三氟甲氧基苯基。在第七组式I化合物中，R4代表被一个或多个下列基团取代的吡啶 基d-4烷基、三氟甲基、或氟，条件是R"不是5-三氟曱基-2-吡啶基； 例如曱基吡啶基如5-曱基-2-p比啶基，或例如氟代吡啶基如6-氟-2-"比啶 基，或三氟曱基吡啶基例如6-三氟曱基-3-吡啶基。在第八组式I化合物中，R"代表任选被一个或多个羟基取代的C4-7 烷基;例如1-乙基丁基或l-羟基甲基-3-曱基丁基。在第九组式I化合物中，W代表被一个或多个羟基取代的(34-7烷基; 例如l-鞋基甲基-3-甲基丁基。在第十组式I化合物中，R"代表环己基。 "药学上可接受的盐"，在此类盐可能存在时，包括药学上可接受 的酸和碱加成盐。式I化合物合适的药学上可接受的盐为例如具有足够 碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无才几酸或有机酸例如盐酸、氪溴 酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐；或者，例如具 有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐例如钠、4丐或 镁盐，或铵盐，或与有机碱例如曱胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或 三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。在整个说明书和所附权利要求书中，给出的化学式或名称将包括所 有立体异构体和旋光异构体及其外消旋体，以及单一对映异构体不同比例的混合物(在此类异构体和对映异构体存在时)，以及其药学上可接受 的盐及其溶剂化物，例如水合物。异构体可用常规技术分离，例如层析法或分级结晶法。对映异构体可通过例如分级结晶法、拆分或HPLC分离外消旋体而分离。非对映异构体可通过例如分级结晶法、HPLC或快 速色语法分离异构体混合物而分离。或者，立体异构体可通过用手性起 始原料，在不引起外消旋化或差向异构化的条件下经手性合成制备，或 通过用手性试剂衍生化制备。所有立体异构体均包括在本发明的范围 内。所有互变异构体(如果可能)均包括在本发明的范围内。本发明也包 括含有一种或多种同位素例如14C、 "C或"F的化合物，及其作为药理 学和代谢研究中同位素标记化合物的用途。本发明也包括式I化合物的前药，该前药是在体内转化成式I化合 物的化合物。以下定义将在整个说明书和所附权利要求书中应用。 除非另外说明或指出，术语"烷基"表示直链或支链烷基。所述烷 基的实例包括曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基 和叔丁基。优选的烷基为曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。除非另外说明或指出，术语"烷氧基"表示O-烷基，其中烷基如上 所定义。除非另外说明或指出，术语"卣素"将指氟、氯、溴或碘。本发明的具体化合物为 一种或多种下列化合物4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基}羰 基)-1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-{[(5-曱基他啶-2-基)氨基]羰基}-1//-咪 唑-l-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-{[(6-氟吡啶-3-基)氨基]羰基}-5-曱基-1//-咪唑 -l-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-石黄酸酯；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lS,2R)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-曱基 -If/-咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；和4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lR,2S)-2-羟基环己基]氨基)羰基)；曱 基-1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lS，2S)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lR，2R)-2-羟基环己基]氨基》羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4- {2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-[(哌啶-1 -基氨基)羰基]-1//-咪唑-1 -基} 苯基3-氟丙烷-l-磺酸酯；4-[2陽(2,4- 二氯苯基)-5-曱基匿4-( {[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰 基)-1//-咪唑-1-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(3-羟基哌啶-l-基氨基 甲酰基)-5-曱基咪唑-1 -基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(4-羟基哌啶-l-基氨基 甲酰基)-5-甲基-咪唑-l-基]苯基酯；(-)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；2-(2，4-二氯苯基)-5-曱基-1-[4-(3，3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧 酸(2-羟基环己基)酰胺；(+)4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基 -1//-咪唑-1 -基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸酯；(+)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[反式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(-)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[反式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基 -liZ-咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[4-(([(lS,2R)-2-氨基环己基]氨基)羰基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[(18,211)-2-(二甲氨基)环己基]氨基}羰基)-5-甲基-177-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1哌啶-1-基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-咪唑-4-羧酰胺；7^环己基_2_(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(3，3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-歡酰胺；2-(2,4-二氯苯基)-#-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基) 苯基]-1//-咪唑-4-歡酰胺；2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-7V-(5-甲基吡啶-2-基)-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺；2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-#-哌啶-l-基-l/Z-咪 唑-4-羧酰胺；基)-l-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-曱基-l/7-咪唑 -4-羧酰胺；2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-iV-[(顺式)-2-羟基环己 基]_5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺；2-(2,4-二氯苯基)-iV-(4,4-二氟环己基)-l-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-曱基 -1//-咪唑-4-羧酰胺；2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-1(5-曱基晚啶-2-基)-1//-咪唑-4-羧酰胺；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[顺式-3-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基-1//-咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[反式-3-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基-1//-咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-{2-(2-氯苯基)-4-[(环己基氨基)羰基]-5-甲基-1//-咪唑-1-基}苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[2-(2-氯苯基)-4-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基-1//-咪 唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；2-(2，4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-曱基-7V-哌啶-l-基-l/Z-咪 唑_4-羧酰胺；2-(2,4-二氯苯基)-A4(顺式)-2-羟基环己基]-5-甲基-l-[4-(3,3,3-三氟 丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺；4-{2-(2,4-二氯苯基)-4-[(4-羟基环己基)氨基曱酰基]-5-甲基-1//-咪唑 -1-基}苯基3,3,3-三氟丙烷-1磺酸酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(4,4-二氟环己基氨 基曱酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-4-(l-羟曱基-3-曱基丁基氨 基甲酰基)-5-曱基咪唑-1 -基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-((2-氨基环己基氨基曱酰基)-2-(3-氰基 -5-氟苯基)-5-甲基咪唑-1-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(3-二甲氨基环己基 氨基曱酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-((lS,2R)-2-羟基环己 基氨基曱酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基笨基)-4-(2-羟基-环己基氨基甲酰 基)-5-曱基咪唑-1 -基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(3-羟基环己基氨基 甲酰基)-5 -曱基咪唑-1 -基]苯基酯；3，3，3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-4-(2-羟基-环己基氨基甲酰 基)-5-甲基咪唑-1-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-4-(4,4-二氟-环己基氨基甲酰 基)-5-甲基咪唑-l-基]苯基酯；3.3.3- 三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基 氨基甲酰基)咪唑-1 -基]苯基酯；2- (2,4-二氯苯基)-5-曱基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酸(3-羟基环己基)酰胺；3- 氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-((lS,2R)-2-鞋基-环己基氨基 甲酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯；4.4.4- 三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(l-乙基-丁基氨基曱 酰基)-5-甲基咪唑-l-基]苯基酯；及其药学上可接受的盐。制备方法本发明化合物可按照以下概述，根据以下任一方法而制得。然而， 本发明并不限于这些方法，这些化合物也可按照先有技术中结构相关化 合物的描述而制得。其中W代表基团R50的式I化合物的制备方法，包括可在温度-25 ~ 150。C下，在惰性溶剂例如二氯甲烷存在下，和任选在碱例如三乙胺或 吡咬存在下，使其中R2、 R3、 114和11如前述所定义的式11化合物，<formula>formula see original document page 16</formula>与基团R"-X起反应，其中R^a代表以R仏0代表R^的基团，且X代表离去基团例如囟素。其中R1、 R2、 R3、 W和n如前述所定义的式I化合物的制备方法， 包括可使式III化合物(其中R1、 W和n如前述所定义且R"代表H或C!-6坑基),III当R"为d-6烷基时,在惰性溶剂例如曱苯中，在Lewis酸例如三曱 基铝存在下，在温度-25。C ~ 15(TC下，与其中113和114如前述所定义的 式IV化合物及其盐R3R4NH2 IV起反应;或选择地当R"为H时,在惰性溶剂例如二氯甲烷中，在碱 例如三乙胺或吡啶存在下，在温度-25。C ~ 15(TC下，使式III化合物与氯 化剂草酰氯起反应,然后让产生的酰基氯与式IV胺起反应。式I化合物也可通过式IA化合物(其中R4上的 一个取代基为受保护 的形式)脱保护,得到式I化合物。例如其中R"代表氨基环己基的式I化 合物可将式IA化合物(其中W代表受保护的氨基环己基基团，例如叔丁 氧基羰基氨基环己基)通过本领域技术人员已知的脱保护方法例如通过 在曱醇中与亚硫酰氯起反应而制得。认为某些中间体化合物是新化合物，并形成本发明的一部分，特别 是如上所定义的式III化合物，并包括前述给出W的每个和所有定义。员已知的类似方法制备。本领域技术人员应当了解在反应顺序中某些 官能团需要保护，随后在适当阶段脱保护(参见"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版(1999), Greene和Wuts)。本发明化合物通常将通过口、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或其他 注射方式、口颊、直肠、阴道、经皮和/或鼻途径和/或通过吸入，以 包含活性成分或药学上可接受加成盐的药物制剂形式，以药学上可接受 的剂型给药。组合物可以不同的剂量给药，取决于疾病、治疗的患者和 给药途径。本发明化合物在人类治疗中的合适日剂量为约0.001-10 mg/kg体 重，优选0.01-1 mg/kg体重。特别优选地，口服制剂为可通过本领域4支 术人员已知的方法配制的片剂或胶嚢剂，提供活性化合物在0.5 mg-500 mg范围内的剂量,例如1 mg、 3 mg、 5 mg、 1 O mg、 25 mg、 50 mg、 IOO mg和250 mg。根据本发明的再一方面，也提供了药物制剂，该制剂包括本发明的 任何化合物或其药学上可接受的衍生物，以及与之混合的药学上可接受 的助剂、稀释剂和/或载体。药理性质式(I)化合物可用于治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻和维持体 重减轻)、防止体重增加(例如药物引起或4亭止吸烟之后的体重增加)，用 于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食症、厌食症、贪食症和强 迫性进食)、渴求(cravmgs)(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量 营养剂或非必要食物的渴求)，用于治疗精神病性障碍诸如精神病和/或 心境障碍、精神分裂症和分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、 焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、狂躁、强迫症、沖动型控制障碍(例如吉累 斯-德拉图雷特综合征)、注意力障碍如ADD/ADHD、应激性疾病，和 神经障碍诸如痴呆和认知和/或记忆机能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默 氏病、Pick氏痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相 关的认知衰退和轻度老年性痴呆)、神经和/或神经变性疾病(例如多发 性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏 病)、脱髓鞘化相关性疾病、神经炎性疾病(例如格-巴综合征)。这些化合物也可潜在性用于预防或治疗依赖性和成瘾性疾病和行 为(例如酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃痺)、药物戒断病症(例 如有或无知觉障碍的酒精戒断病症；酒精戒断性儋妄；苯丙胺戒断病症； 可卡因戒断病症；尼古丁戒断病症；阿片样物质戒断病症；有或无知觉障碍的镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断病症；镇静剂、安眠药或抗焦虑药的戒断性儋妄；和由于其他物质引起的戒断症状)、戒断期间发作以及酒精和/或药物复发的酒精和/或药物诱导的心境、焦虑和/或睡眠障碍。这些化合物也可潜在性用于预防或治疗神经机能障碍例如张力障 碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛，用于治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、不眠症(vigilance disorder)、睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱、睡眠 呼吸暂停、阻塞性睡眠呼吸暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛障碍、和 户贞创伤。这些化合物也可潜在性用于治疗免疫、心血管疾病(例如动脉粥样硬 化、动脉硬化、心绞痛、心律失常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠状 动脉疾病、心脏病、高血压，预防和治疗左心室i巴大、心月几梗塞、短暂 性缺血发作、周围血管疾病、全身脉管系统炎症、脓毒性休克、中风、 脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、代谢性疾病 (例如由总无脂肪物质的百分比显示代谢活力降低或静息时能量消耗减 少的病症、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血 症、高甘油三酸酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降 低、胰岛素抗性、胰岛素抗性综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖-通气不足综合征(皮克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素(adiponectin)水平)、生殖和内分 泌障碍(例如男性性腺机能减退的治疗、不育症的治疗或作为避孕药、月 经异常/月经病、多嚢性卵巢病、男性(勃起功能障碍)和女性的性功能 和生殖功能障碍、GH-不足的患者、女性多毛症、正常变异身材矮小症) 以及与呼吸(例如哞喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统(例如胃肠动力或 肠推进机能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆嚢病、胆石病、肥胖-相关的 胃-食管反流、溃疡)相关的疾病。这些化合物作为药物，也可潜在性用于治疗皮肤病、癌症(例如结肠 癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆嚢 癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-韦综合征、特纳综合征、弗勒利希综合征、 青光眼、传染病、泌尿道疾病和炎性病症(例如变形性关节炎、炎症、病 毒性脑炎的炎性后遗症、骨关节炎)和矫形外科疾病。这些化合物作为药 物，也可潜在性用于治疗(食管)弛緩不能。另一方面，本发明提供了用作药物的前述定义的式I化合物。 再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药 物用于治疗或预防肥胖症或超重(例如促进体重减轻和维持体重减轻)、 防止体重增加(例如药物引起或停止吸烟之后的体重增加)，用于调节食 欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食症、厌食症、贪食症和强迫性进食)、 渴求(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大量营养剂或非必要食物的渴求)，用于治疗精神病性障碍诸如精神病和/或心境障碍、精神分裂症 和分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁 症、狂躁、强迫症、冲动型控制障碍(例如吉累斯.德拉图雷特综合征)、注意力障碍如ADD/ADHD、应激性疾病，和神经障碍诸如痴呆和i^知 和/或记忆机能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默氏病、Pick氏痴呆、老年 性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相关的认知衰退和轻度老年 性痴呆)、神经和/或神经变性疾病(例如多发性硬化症、雷诺氏综合征、 帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病)、脱髓鞘化相关性疾病、 神经炎性疾病(例如格-巴综合征)。再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药 物用于治疗或预防依赖性和成瘊性疾病和行为(例如酒精和/或药物滥 用、病理性赌博、偷窃痺)、药物戒断病症(例如有或无知觉障碍的酒精 戒断病症；酒精戒断性儋妄；苯丙胺戒断病症；可卡因戒断病症；尼古 丁戒断病症；阿片样物质戒断病症；有或无知觉障碍的镇静剂、安眠药 或抗焦虑药戒断病症；镇静剂、安眠药或抗焦虑药的戒断性儋妄；和由 于其他物质引起的戒断症状)、戒断期间发作以及酒精和/或药物复发的 酒精和/或药物诱导的心境、焦虑和/或睡眠障碍。再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药 物用于治疗或预防神经机能障碍例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、 震颤和痉挛，用于治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、不眠症、睡眠障碍 (例如睡眠系统紊乱、睡眠呼吸暂j亭、阻塞性睡眠呼吸暂4亭、睡眠呼吸暂 停综合征)、疼痛障碍、和卢贞创伤。再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药 物用于治疗或预防免疫、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心 绞痛、心4聿失常和心〗聿不齐、充血性心力衰竭、冠状动力永疾病、心脏病、 高血压，预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短暂性缺血发作、周围血管疾病、全身脉管系统炎症、脓毒性休克、中风、脑卒中、脑梗塞、脑 缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、代谢性疾病(例如由总无脂肪物质的百分比显示代谢活力降低或静息时能量消耗减少的病症、糖尿病、血 脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酸酯血症、 高尿酸血症、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降低、胰岛素抗性、胰岛素 抗性综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖-通气不足综合征(皮克威克综合征)、I型糖尿病、II型并唐尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水 平、低脂联素水平)、生殖和内分泌障碍(例如男性性腺机能减退的治疗、 不育症的治疗或作为避孕药、月经异常/月经病、多嚢性卵巢病、男性 (勃起功能障碍)和女性的性功能和生殖功能障碍、GH-不足的患者、女 性多毛症、正常变异身材矮小症)以及与呼吸(例如哮喘和慢性阻塞性肺 病)和胃肠系统(例如胃肠动力或肠推进机能障碍、腹泻、呕吐、恶心、 胆嚢病、胆石病、肥胖-相关的胃-食管反流、溃疡)相关的疾病。再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，这些药 物用于治疗或预防皮肤病、癌症(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺 癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆嚢癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-韦综合征、特纳综合征、弗勒利希综合征、青光眼、传染病、泌尿道疾 病和炎性病症(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎的炎性后遗症、骨 关节炎)和矫形外科疾病。在又一方面，本发明提供了包括对有需要的患者施用药理学有效量 的式I化合物的方法，用于预防或治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻 和维持体重减轻)、防止体重增加(例如药物引起或停止吸烟之后的体重增加)，用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食症、厌食症、 贪食症和强迫性进食)、渴求(对药物、烟草、酒精、任何促进食欲的大 量营养剂或非必要食物的渴求)，用于治疗精神病性障碍诸如精神病和/ 或心境障碍、精神分裂症和分裂情感性障碍、双相性精神障碍、焦虑症、 焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、狂躁、强迫症、沖动型控制障碍(例如吉累 斯'德拉图雷特综合征)、注意力障碍如ADD/ADHD、应激性疾病，和 神经障碍诸如痴呆和认知和/或记忆才几能障碍(例如健忘症、阿尔茨海默 氏病、Pick氏痴呆、老年性痴呆、血管性痴呆、轻度认知损害、年龄相 关的认知衰退和轻度老年性痴呆)、神经和/或神经变性疾病(例如多发 性硬化症、雷诺氏综合征、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病)、脱髓鞘化相关性疾病、神经炎性疾病(例如格-巴综合征)。在又一方面，本发明提供了包括对有需要的患者施用药理学有效量 的式I化合物的方法，用于预防或治疗依赖性和成瘾性疾病和行为(例如 酒精和/或药物滥用、病理性赌博、偷窃癖)、药物戒断病症(例如有或无知觉障碍的酒精戒断病症；酒精戒断性谑妄；苯丙胺戒断病症；可卡 因戒断病症；尼古丁戒断病症；阿片样物质戒断病症；有或无知觉障碍 的镇静剂、安眠药或抗焦虑药戒断病症；镇静剂、安眠药或抗焦虑药的 戒断性儋妄；和由于其他物质引起的戒断症状)、戒断期间发作以及酒精 和/或药物复发的酒精和/或药物诱导的心境、焦虑和/或睡眠障碍。在又一方面，本发明提供了包括对有需要的患者施用药理学有效量 的式I化合物的方法，用于预防或治疗神经机能障碍例如张力障碍、运 动障碍、静坐不能、震颤和痉挛，用于治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、 不眠症、睡眠障碍(例如睡眠系统紊乱、睡眠呼吸暂4亭、阻塞性睡眠呼吸 暂停、睡眠呼吸暂停综合征)、疼痛障碍、和颅创伤。在又一方面，本发明提供了包括对有需要的患者施用药理学有效量 的式I化合物的方法，用于预防或治疗免疫、心血管疾病(例如动脉粥样 硬化、动脉硬化、心绞痛、心律失常和心律不齐、充血性心力衰竭、冠 状动脉疾病、心脏病、高血压，预防和治疗左心室肥大、心肌梗塞、短 暂性缺血发作、周围血管疾病、全身脉管系统炎症、脓毒性休克、中风、 脑卒中、脑冲更塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血、代谢性疾病 (例如由总无脂肪物质的百分比显示代谢活力降低或静息时能量消耗减 少的病症、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血 症、高甘油三酸酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量降低、空腹葡萄糖降 低、胰岛素抗性、胰岛素抗性综合征、代谢综合征、综合征X、肥胖-通气不足综合征(皮克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL-和/或高LDL-胆固醇水平、低脂联素水平)、生殖和内分泌障碍(例如 男性性腺机能减退的治疗、不育症的治疗或作为避孕药、月经异常/月 经病、多嚢性卵巢病、男性(勃起功能障碍)和女性的性功能和生殖功能 障碍、GH-不足的患者、女性多毛症、正常变异身材矮小症)以及与呼吸 (例如哮喘和慢性阻塞性肺病)和胃肠系统(例如胃肠动力或肠推进机能 障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆嚢病、胆石病、肥胖-相关的胃-食管反流、溃疡^目关的疾病。在又一方面，本发明提供了包括对有需要的患者施用药理学有效量 的式I化合物的方法，用于预防或治疗皮肤病、癌症(例如结肠癌、直肠 癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、胆嚢癌、月旦管 癌)、颅咽管瘤、普-韦综合征、特纳综合征、弗勒利希综合征、青光眼、 传染病、泌尿道疾病和炎性病症(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎 的炎性后遗症、骨关节炎)和矫形外科疾病。本发明化合物特别适用于治疗肥胖症或超重(例如促进体重减轻和 维持体重减轻)，防止或逆转体重增加(例如反弹、药物引起或停止吸烟 之后的体重增加)，用于调节食欲和/或饱满感、进食障碍(例如暴食症、 厌食症、贪食症和强迫性进食)、渴求(对药物、烟草、酒精、任何促进 食欲的大量营养剂或非必要食物的渴求)。式(I)化合物可用于治疗肥胖症、精神病性障碍诸如精神病障碍、精 神分裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、注意力障碍如ADD/ADHD、 癫痫和相关病症，以及神经性障碍诸如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化 症)、雷诺氏综合征、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病。这 些化合物也可潜在性用于治疗免疫、心血管、生殖和内分泌障碍、脓毒 性休克以及与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如腹泻)。这些化合物作为 药物,也可潜在性用于治疗长期滥用、成瘾和/或复发适应征，例如治疗 药物(尼古丁、乙醇、可卡因、鸦片剂等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、 乙醇、可卡因、鸦片剂等)戒断症状。这些化合物也可消除通常伴随吸烟 4亭止的体重增加。另一方面，本发明提供了用作药物的前述定义的式I化合物。 再一方面，本发明提供了式I化合物在制备药物中的用途，所述药 物可用于治疗或预防肥胖症，精神病性障碍诸如精神病障碍、精神分裂 症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认知障碍、 记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、注意力障碍如ADD/ADHD、癫 痫和相关病症，神经性障碍诸如痴呆、神经障碍(例如多发性硬化症)、 帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和 内分泌障碍，脓毒性休克，与呼吸和胃肠系统相关的疾病(例如腹泻)， 以及长期滥用、成瘾和/或复发适应征，例如治疗药物(尼古丁、乙醇、 可卡因、鸦片剂等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、可卡因、鸦片剂等)戒断症状。又一方面，本发明提供治疗肥胖症、精神病性障碍诸如精神病障碍、 如精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、 认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、注意力障碍如ADD/ADHD、癫痫和相关病症，神经障碍诸如痴呆、神经障碍(例如多 发性硬化症)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病，免疫、心 血管、生殖和内分泌障碍，脓毒性休克，与呼吸和胃肠系统相关的疾病 (例如腹泻)，以及长期滥用、成瘾和/或复发适应征，例如治疗药物(尼 古丁、乙醇、可卡因、鸦片剂等)依赖性和/或治疗药物(尼古丁、乙醇、 可卡因、鸦片剂等)戒断症状的方法，包括对需要它的患者施用药理学有 效量的式I化合物。本发明化合物特别适用于治疗肥胖症，例如通过减少食欲和体重、 维持体重减轻和防止反弹。本发明化合物也可用于预防或逆转药物诱发的体重增加，例如由抗 精神病药(精神安定药)治疗引起的体重增加。本发明化合物也可用于预 防或逆转与停止吸烟相关的体重增加。本发明化合物适合用于治疗青少年或青年患者人群中的上述适应征。本发明化合物还可适合用于调节骨质和骨丢失，因此用于治疗骨质 疏水^症和其它骨疾病。 联合治疗本发明化合物可与另外用于治疗肥胖症的治疗药物例如其他减肥 药联合，该减肥药影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原分解、脂肪分 解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪储存、脂肪排泄、饥饿和/或饱满感和 /或渴求机制、食欲/动机(motivation)、食物4聂取或G-I运动。合，所述肥胖相关性疾病为例如高血压、高脂血症、血脂异常 (dyslipidaemias)、糖尿病、睡眠呼吸暂停、哮喘、心脏病、动脉粥样硬 化、大血管和樣i血管疾病、肝脂肪变性、癌症、关节疾病和胆嚢疾病。 例如，本发明化合物可与另外降低血压或降低LDL:HDL比率的治疗药 物，或与引起LDL-胆固醇循环水平降低的药物联合使用。在糖尿病患药物、胰岛素(合成胰岛素类似物)和口服降血糖药(这些药物分成膳食葡萄糖调节剂和a -葡萄 糖苦酶抑制剂)。在本发明的另一方面中，式I化合物或其药学上可接受的盐可与 ppar调节剂联合给药。ppar调节剂包括但不限于ppar oc和/或y激 动剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或其前药。 合适的PPARoc和/或y激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、此 盐的溶剂化物或其前药在本领域中是众所周知的。另外，本发明的联合给药可与磺酰脲类药物联合使用。本发明也包 括与降胆固醇药物联合的本发明化合物。在本申请中降胆固醇药物指包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂(3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶A还 原酶)。合适的HMG-CoA还原酶抑制剂为他汀类药物。在本申请中，术语"降胆固醇药物"也包括HMG-CoA还原酶抑制 剂的化学修饰体，例如有活性或无活性的酯、前药和代谢物。本发明也包括与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合使 用的本发明化合物。本发明也包括与胆汁酸结合树脂联合使用的本发明 化合物。本发明也包括与胆汁酸螯合剂，例如考来替泊、考来烯胺或考来胶 联合使用的本发明化合物。根据本发明的另外又一方面，提供联合治疗，该联合治疗包括对有 此治疗需要的温血动物例如人施用有效量的式I化合物或其药学上可接 受的盐，任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，且同时、序贯或分 别施用 一种或多种选自以下的药物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、 此盐的溶剂化物或其前药，任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起CETP(月旦固醇酯转移蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP(微粒体转运蛋白)抑制剂；烟酸衍生物，包括緩释和组合产品；植物甾醇化合物；普罗布考；抗凝血药； co-3脂肪酸另一种减肥化合物，例如西布曲明、芬特明、奥利司他、安非他酮、 麻黄碱、曱状腺素；抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张 素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、oc-肾上腺素能阻断剂、P-肾上 腺素能阻断剂、混合型oc/P-肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能兴奋剂、 钙通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿盐排泄药(saluretic)、利尿剂或血管 舒张药；黑色素浓集激素(MCH)调节剂NPY受体调节剂；阿立新受体调节剂；磷酸肌醇-依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或核受体调节剂，例如LXR、 FXR、 RXR、 GR、 ERRa、 |3 、 PPAR a 、 p , y和ROR a ;单胺传递调节剂，例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去曱 肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)、去甲肾上腺素-5-羟色胺再摄取抑制剂 (SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、三环抗抑郁药(TCA)、去曱肾上腺 素能和特异性5-鞋色胺能抗抑郁药(NaSSA);抗精神病药，例如奥氮平和氯氮平；5-轻色胺受体调节剂；瘦素(leptin) /痩素受体调节剂；胃饥饿素(ghrelin)/胃饥饿素受体调节剂；DPP-IV抑制剂。根据本发明的另外又一方面，提供联合治疗，该联合治疗包括施用 有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐，任选与药学上可接受的 稀释剂或载体一起，且同时、序贯或分别施用非常低卡路里饮食(VLCD) 或低卡路里饮食(LCD)。因此在本发明另外的特征中，提供了治疗有此治疗需要的温血动物 例如人的肥胖症及其相关并发症的方法，其包4舌对所述动物施用有效量 的式I化合物，或其药学上可接受的盐，且同时、序贯或分别施用有效 量的在该联合治疗部分中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或其前药。因此在本发明另外的特征中，提供了治疗有此治疗需要的温血动物 例如人的高脂血症的方法，其包括对所述动物施用有效量的式I化合物， 或其药学上可接受的盐，且同时、序贯或分别施用有效量的在该联合治 疗部分中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的 盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或其前药。根据本发明的再一方面，提供了药物组合物，该组合物包含式I化 合物或其药学上可接受的盐，和在该联合治疗部分中描述的其它类别化 合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化 物或其前药，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。根据本发明的再一方面，提供了一种药剂盒，该药剂盒包含式I化 合物或其药学上可接受的盐，和在该联合治疗部分中描述的其它类别化 合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化 物或其前药，以及组合应用的药学上可接受的稀释剂或载体。根据本发明的再一方面，提供了一种药剂盒，该药剂盒包含a) 第一单位剂型的式I化合物，或其药学上可接受的盐；b) 第二单位剂型的在该联合治疗部分中描述的其它类别化合物之一 的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或其前 药；和c) 合有所述第一和第二剂型的容器。根据本发明的再一方面，提供了一种药剂盒，该药剂盒包含a) 第一单位剂型的式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上 可接受的稀释剂或载体；b) 第二单位剂型的在该联合治疗部分中描述的其它类别化合物之一 的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或其前 药；和c) 含有所述第一和第二剂型的容器。根据本发明的另 一特征，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐， 和在该联合治疗部分中描述的一种其它化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、此盐的溶剂化物或其前药，在制备药物中的用途，该药物用 于治疗温血动物例如人的肥胖症及其相关并发症。根据本发明的另 一特征，提供了式I化合物或其药学上可接受的盐，和在该联合治疗部分中描述的一种其它化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、此盐的溶剂化物或其前药，在制备药物中的用途，该药物用 于治疗温血动物例如人的高脂血症。根据本发明的再一方面，提供联合治疗，该联合治疗包括对有此治 疗需要的温血动物例如人施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的 盐，任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起，且同时、序贯或分别施 用有效量的在该联合治疗部分中描述的一种其它化合物或其药学上可 接受的盐、溶剂化物、此盐的溶剂化物或其前药，任选与药学上可接受 的稀释剂或载体一起。此外，本发明化合物也可与用于治疗肥胖症相关性疾病或病症(例如 II型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、葡萄糖耐量降低、高血压、冠心 病、非酒精性脂肪性肝炎、骨关节炎和某些癌症)以及精神病性和神经病 性病症的治疗药物联合。应当理解肥胖症和超重具有医学上接受的定义。患者可通过例如，测定身体质量指数(BMI)(该指数通过体重(千克)除以身高(米)的平方来 计算)，并将该结果与定义比较来鉴别。药理活性本发明化合物有抗CB1基因受体产物的活性。本发明化合物对中枢 大麻素受体的亲和力可用Devane等，Molecular Pharmacology, 1988, 34,605中描述的或W001/70700或EP 656354中描述的那些方法来证明。 或者可按下述方法进行测定。将用CB1基因稳定转染的细胞制备的lOpg膜悬浮于200 Ml的 100mMNaCl、 5mMMgCl2、 lmMEDTA、 50mM HEPES (pH 7.4)、 ImM DTT、 0.1% BSA和100 |uM GDP中。向其中加入EC80浓度激动剂 (CP55940)、所需浓度的受试化合物和O.l ju Ci [35S]-GTP y S。使反应在3(TC进行45分钟。然后将样品用细胞收获器转移到GF/B 过滤器中，并用洗涤緩冲液(50mM Tris (pH 7.4), 5mM MgCl2, 50mM NaCl)洗涤。然后将过滤器用闪烁体(scintilant)覆盖，并对过滤器阻留的 [35S]-GTPyS的量计数。在所有配体(最小活性)不存在或在EC80浓度的CP55940(最大活性) 存在下测定活性。这些活性分别设定为0%和1 00%活性。在新配体的 各种浓度下，以最大活性的百分数计算活性并绘图。将数据用方程y-A+((B-A)/l+((C/x)^D))拟合，所测定的IC50值为在所使用的条件下 产生gtp y s结合的半数最大抑制所需的浓度。本发明化合物对CB1受体有活性(IC5(K1微摩尔)。最优选化合物的 IC50<200纳摩尔。例如实施例3化合物的IC50为1.2nM。本发明化合物被认为是选择性CB1拮抗剂或反相激动剂。其效力、 选择性特性和副作用倾向可能限制了迄今已知具有证实的CB1拮抗/ 反相激动性质化合物的临床使用。在这点上，本发明化合物在胃肠和/ 或心血管功能模型上的临床前评价表明与代表性的对照CB1拮抗剂/ 反相激动剂相比，它们显示出明显的优势。本发明化合物在效力、选择性特性、生物利用度、血浆半衰期、血 脑渗透性、血浆蛋白结合(例如增加药物的游离分数)或溶解性方面，与 代表性的对照CB1拮抗剂/反相激动剂相比可提供另外的益处。本发明化合物在治疗肥胖症和相关病症中的实用性，可通过自助饮 食诱导的肥胖小鼠的体重降低来证明。任意给予雌性C57B1/6J小鼠高 卡路里的'自助'饮食(软巧克力/可可型点心、巧克力、含脂肪的乳酪和 牛轧糖)和标准实验室食物8-10周。然后， 一天一次全身给予(iv、 ip、 sc或po)待测试化合物，连续最少5天，并每天监测小鼠的体重。同时， 通过在开始和研究结束时的DEXA成像进行肥胖评价。血液样品也进行 月巴胖相关的血浆标记物变4t的测定。实施例 缩写ACN 乙腈(Boc)20 二碳酸二^又丁酯DCM 二氯甲烷DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DMF 二甲基甲酰胺DEA 二乙胺EtOAc 乙酸乙酯MeOH 甲醇rt 室温TBAF 氟化四丁铵TBDMSC1: 叔丁基二甲基氯硅烷TEA 三乙胺THF 四氪p夫喃TLC 薄层色镨t 三重峰S 单峰br 宽峰bs 宽单峰dm 双多重峰bt 宽三重峰dd 双二重峰通用实验方法质语用Micromass ZQ单四极质谱仪或Micromass LCZ单四极质谱 仪记录，两者均装备有充气协助的电喷雾接口(LC-MS)。力NMR测定 在Varian Mercury 300或Varian lnova 500上进行，在&频率分别为300 和500 MHz下操作。化学位移以ppm给出，CDClg为内标。除非另外说 明，CDC13用作NMR的溶剂。纯化在具有质量触发级份收集器的半制 备HPLC上进行，Shimadzu QP8000单四极质谱仪装备有19 x 100 mm C8 柱。如果未另外说明，所使用的流动相为乙腈和緩沖液(O.l M NH4Ac: 乙腈95:5)。对于异构体的分离，使用KromasilCNE9344(250x20 mmi.d.)柱。 用庚烷乙酸乙酯:DEA 95:5: O.l作为流动相(l ml/分钟)。用UV^全测器 (330 nm)指导级份收集。发明的实施例实施例14-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基}羰 基)-1//-咪唑-1-基]苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯 步骤1.N-(4-节氧基苯基)-2,4-二氯千脒在氮气氛下，向乙基溴化镁的25 ml无水THF的溶液(44.5 ml, 1M THF溶液，44.5 mmol)中滴加4-千氧基苯胺盐酸盐(5.0g, 21.2 mmol)。搅 拌20分钟后，加入2,4 - 二氯千腈(3.65 g, 21.2 mmol)的25 ml THF溶 液。于室温将该反应混合物搅拌20小时。小心加入水(50 ml)。用EtOAc(2 x 100 ml)萃取，干燥(Na2S04),过滤并蒸发至干，得到7.7g(98 % )标题 化合物。步骤2.1_(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸乙酯向溶于50 ml THF的,(4-千氧基苯基)-2,4-二氯千脒(6.88 g, 18.5 mmol)中加入碳酸钾(2.56 g, 18.5 mmol),并将该悬浮液搅拌IO分钟。 在l小时内滴加3-溴-2-氧代丁酸乙酯(4.65g, 22.2mmo1),于室温将该 混合物搅拌66小时。将溶液过滤并蒸发至干。将残余物溶于乙酸并回 流l小时。将混合物冷却至室温，加入100 ml水，并用EtOAc(2 x200 ml) 萃取产物。将合并的有机相用饱和碳酸氳钠洗涤，干燥(Na2S04),过滤 并浓缩。经快速色谱法(硅胶，己烷EtOAc 70: 30, 60: 40)得到5.75 g(65 % )浅黄色固体标题化合物。]H NMR (CDC13): 5 7.5-7.2 (8H,m), 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 4.5 (2H, q), 2.5 (3H, s), 1.5 (3H, t), MS m/z 504 (M+Na), 985 (2M+Na)步骤3.1_(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸 向60 ml曱醇中的1-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-咪 唑-4-象酸乙酯(3.62 g, 7.5 mmol)悬浮液中，加入氬氧化钾(4.05 g, 72 mmol)的水(20 ml)溶液，将该反应混合物回流下煮沸2小时。将该混合 物冷却至室温，用1 M HCl酸化至pH 2,并用乙酸乙酯(2x200 ml)萃 取。将合并的有机相干燥(Na2S04),过滤并浓缩，得到3.38 g(99。A)标题 化合物。步骤4.1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-#-[6-(三氟甲基)口比啶-3-基]-1//-咪唑-4-象酰胺将1-(4-节氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸(1000 mg, 2.21 mmol)混悬于DCM(15 ml)中，在rt下加入草酰氯(1400 mg, 11.03mmol),随后滴加DMF。在rt下将混合物搅拌5分钟,然后在减压下蒸发 溶剂。向混悬于DCM(8 ml)中的该酰基氯中，滴加6-三氟甲基-他啶-3-基胺(407 mg, 2.51 mmol)、 TEA (360 mg, 3.56 mmol)和DCM (7 ml)的混 合物。在rt下将反应混合物搅拌1.5小时。加入DCM并将生成的混合 物用HCl(10。/。,水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到产 物(4fi制品1317 mg)。工H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.50 (1H, s), 8.82 (1H, s)， 8.55 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.39- 6.90 (12H, m). 5.03 (2H, s), 2.50 (3H, s)。 MS m/z 597 (M+H)+。步骤52-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-曱基-iV-[6-(三氟曱基)吡啶-3-基]-1//-咪唑-4-羧酰胺将1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-A46-(三氟甲基户比 啶-3-基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(1169 mg, 1.96 mmol)混悬于DCM (6 ml)中,加 入二曱硫(1216 mg, 19.57 mmol),随后加入三氟化硼(2777 mg, 19.57 mmol)。在rt下将反应混合物搅拌31小时(黑暗)。加入水和DCM,进 行相分离。将有机相用水(x4)洗涤并蒸发。将产物再溶于MeOH中，在 rt下搅拌20小时，然后加入水，在减压下除去MeOH。将生成的混合物 用二乙醚(x2)萃取，并将合并后的有机相用盐水洗涤，干燥(MgS04),过 滤并蒸发，得到产物(粗制品776 mg)。& NMR(400 MHz, CDC13) 5 9.29 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.54 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.33 (1H, s), 7.24-7.20 (2H, m), 6.97-6.77 (4H, m), 5.51 (1H, br), 2.48 (3H, s)。
MS m/z 507 (M+H) +。步骤64-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氨基}羰 基)-1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯将2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-7\46-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(150 mg, 0.30 mmol)混悬于无水DCM(2 ml)中，并在 rt下加入TEA (39 mg, 0.38 mmol)。将生成的混合物冷却至-78。C ,并将 于0.5 ml无水DCM中的3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯(91 mg, 0.46 mmol)以 滴状加入。在-78。C搅拌70分钟。将反应混合物用水洗涤并蒸发。产物 通过HPLC(从30% ACN的0.1 M醋酸铵溶液经40分钟=>100 % ACN的O.l M醋酸铵溶液)纯化，得到白色固体产物(131 mg, 3个步骤的产 率52 %)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.29 (1H, s), 8.77 (1H， s), 8.56 (1H, d)， 7.66 (m， d), 7.35-7.19 (7H, m), 3.51 (2H， m), 2.79 (2H, m), 2.53 (3H, s)。 HRMS计算值[C26H"Cl2F6N404S+H]+:667.041。实测值667.039。 实施例2:4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-{[(5-甲基口比啶-2-基)氨基]羰基}-1//-咪 唑画l誦基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l画磺酸酯 步骤1l画[4-(千氧基)苯基]邻,4隱二氯苯基)-5-甲基-iV-(5-甲基p比啶-2-基)-1//-咪唑-4-羧酰胺将按照实施例1步骤3中制备的l-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯 基)_5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸(3000 mg, 6.62 mmol)混悬于DCM (70 ml)中， 并在rt下加入草酰氯(4200 mg, 33.09 mmol),随后加入一滴DMF。在rt 下将混合物搅拌5分钟,然后在减压下蒸发溶剂。向混悬于DCM(20 ml) 中的该酰基氯中，滴加5-曱基-p比啶-2-基胺(816 mg, 7.54 mmol)、 TEA (8卯mg, 8.80 mmol)和DCM (20 ml)的混合物。在rt下将反应混合物搅 拌30分钟。加入DCM并将生成的混合物用HCl(lO %,水溶液)和盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱法(20-30 % EtOAc 的庚烷溶液)纯化，得到白色固体产物(980 mg, 27 %)。!H丽R (400 MHz,吡啶)5 10.11 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.04 (1H, s)， 7.40-6.88 (13H, m), 4.80 (2H, s), 2.39 (3H, s), 1.88 (3H, s)。 MS m/z 543 (M+H)+。步骤22-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羟基苯基)-5-曱基-AH5-曱基处啶-2-基)-l/Z-咪 唑-4-羧酰胺将1-[4-(千氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1(5-甲基他啶隱2隱 基)-1//-咪唑-4-羧酰胺(958 mg, 1.76 mmol)混悬于33 % HBr的乙酸(25 ml) 溶液中。在rt下将反应混合物黑暗中搅拌1小时。加入乙醇，在减压下 除去溶剂。将残余物再溶于MeOH中，用NaHC03(lM,水溶液)中和。蒸 发溶剂并将混合物再溶于水/DCM中。将各相分离，将有机相用盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到产物(772 mg, 97%)。JH NMR (400 MHz,吡啶)5 10.12 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.03 (1H, s),7.40-6.89 (8H, m), 2.42 (3H, s), 1.88 (3H, s)。 MS m/z 453 (M+H)十。 步骤34-[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-{[(5-曱基吡啶-2-基)氨基]羰基}-1//-咪 唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯将2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-,(5-曱基他啶-2-基)-1/7-咪唑_4-羧酰胺(150 mg, 0.33 mmol)混悬于无水DCM(2 ml)中，并在rt下加 入TEA(44 mg, 0.43 mmol)。将生成的混合物冷却至-78。C ,并将于0.5 ml 无水DCM中的3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰氯(94 mg, 0.48 mmol)以滴状加入。 在-78。C搅拌80分钟。将反应混合物用水洗涤并蒸发。产物通过H PLC((/人30% ACN的0.1 M醋酸铵溶液经40分钟=〉100 % ACN的0.1 M醋酸铵溶液)纯化，得到白色固体产物(132mg, 65%)。工HNMR(400 MHz， CDC13) 5 9.63 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.11 (1H, s), 7.51 (1H, d), 7.32- 7.17 (7H, m), 3.50 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.28 (3H， s)。 HRMS计算值[。2必21(:1^3:^4048+11]+:613.069。实测值 613.070。实施例3:4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-{[(6-氟吡啶-3-基)氨基]羰基}-5-曱基-1//-咪唑 -1-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯 步骤11_[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-^-(6-氟他啶-3-基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺将按照实施例1步骤3中制备的l-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯 基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸(1000 mg, 2.21 mmol)混悬于DCM (15 ml)中， 并在rt下加入草酰氯(1400 mg, 11.03 mmol),随后加入一滴DMF。在rt 下将混合物搅拌5分钟,然后在减压下蒸发溶剂。向混悬于DCM(8 ml) 中的该酰基氯中，滴加6-氟-p比啶-3-基胺(297mg, 2.65mmol)、 TEA (313 mg, 3.09 mmol)和DCM (7 ml)的混合物。在rt下将反应混合物搅拌75 分钟。加入DCM并将生成的混合物用HCl(lO %,水溶液)和盐水洗涤， 干燥(MgS04)，过滤并蒸发，得到产物(粗制品ll卯mg)。NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.24 (1H, s), 8.39-8.33 (2H, m), 7.39-6.89 (13H， m)， 5.02 (2H, s), 2.49 (3H, s)。 MS m/z 547 (M+H)+。步骤22-(2,4-二氯苯基)-AH6-氟吡啶-3-基)-l-(4-羟基苯基)-5-甲基-L^-咪唑 -4-羧酰胺将l-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-7V-(6-氟P比啶-3-基)-S-甲基 -1//-咪唑-4-羧酰胺(1151 mg, 2.10 mmol)混悬于33 % HBr的乙酸(25 ml) 溶液中。rt下将反应混合物在黑暗中搅拌30分钟。加入乙醇，在减压下 除去溶剂。将残余物再溶于MeOH中，用NaHC03(lM,水溶液)中和。蒸 发溶剂并将混合物再溶于水/DCM中。将各相分离，将有机相用盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发。产物通过HPLC((从30。/a ACN的0.1 M 醋酸铵溶液经40分钟=〉60% ACN的0.1 M醋酸4妄溶液，然后100 % ACN)纯化，得到白色固体产物(519 mg,2个步骤的产率53 %)。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.14 (1H, s), 8.37-8.30 (2H， m)， 7.34 (1H, s), 7.25-7.20 (2H, m), 6.96-6.90 (3H, m), 6.79-6.77 (2H, m), 2.48 (3H, s)。 MS m/z 457 (M+H)+。步骤34-(2-(2,4-二氯苯基)-4-{[(6-氟吡啶-3-基)氨基]羰基}-5-甲基-1//-咪唑 -l-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯将2-(2,4-二氯苯基)-1(6-氟吡啶-3-基)-1-(4-羟基苯基)-5-曱基-1//-咪 唑-4-羧酰胺(150 mg, 0.33 mmol)混悬于无水DCM(2 ml)中，并在rt下加入 TEA(43 mg, 0.43 mmol)。将生成的混合物冷却至-78。C ,并将于0.5 ml无 水DCM中的3,3,3-三氟-丙烷-1-石黄酰氯(90 mg, 0.46 mmol)以滴状加入。 在-78。C搅拌2小时30分钟，其中在2小时后再加入3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯(14mg, 0.07mmo1)。将反应混合物用水洗涤并蒸发。产物通过H PLC((/人30% ACN的0.1 M醋酸铵溶液经35分钟=>100 % ACN的0.1 M醋酸铵溶液)纯化，得到白色固体产物(133mg, 66%)。&丽R (400 MHz, CDC13) 5 9.10 (1H, s), 8.36-8.33 (2H, m), 7.35-7 18 (7H, m), 6.94-6.91 (1H, m), 3.53-3-49 (2H, m), 2.85-2.73 (2H, m): 2.53 (3H, s)。 HRMS计算值[<3251118(3^4:^4048+; ]+:617.044。实测值 617.047。实施例4:4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lS,2R)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[2-(2,4-二氯苯 基)-4-(([(lR,2S)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-甲基-l//-咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯 步骤11- [4-(千氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-A4(lS,2R)-2-羟基环己基]-5-甲 基咪唑-4-羧酰胺和l-[4-(千氧基)苯基]-2-(2,4- 二氯苯 基)-A4(lR,2S)-2-羟基环己基]-5-甲基-l/7-咪唑-4-羧酰胺将按照实施例1步骤3中制备的l-(4-苄氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯 基)_5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸(2000 mg, 4.41 mmol)混悬于DCM (100 ml)中， 并在rt下加入草酰氯(2850 mg, 22.45 mmol)，随后加入一滴DMF。在rt 下将混合物搅拌20分钟,然后在减压下蒸发溶剂。向顺式-2-氨基环己醇 盐酸盐(816mg, 5.38mmol)、 1M NaOH(水溶液)(30 ml)和DCM(30 ml) 的混合物中，滴加混悬于DCM(IO ml)中的该酰基氯。在rt下搅拌2小 时，加入水，分离各相。将有才几相用HCl(O.l M,水溶液)和盐水洗涤， 干燥(MgS04)，过滤并蒸发，得到外消旋混合物(2398 mg, 99%)。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.46-7.17 (8H, m), 6.99-6.89 (4H, m), 5.01 (2H, s), 4.12 (1H, m), 4.00 (1H, m), 2.43 (3H, s), 1.76-1.61 (6H, m), 1.39 (2H, m)。
MS m/z 550 (M+H)+。步骤22- (2,4-二氯苯基)-A4(lS,2R)-2-羟基环己基]-l-(4-羟基苯基)-5-曱基 -1/^-咪唑-4-羧酰胺和2-(2,4-二氯苯基)-iV-[(lR,2S)-2-羟基环己基]-l-(4-羟 基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺将l-[4-(千氧基)苯基]-2-(2，4-二氯苯基)-A4(lS,2R)-2-羟基环己基]-5-曱基咪唑-4-羧酰胺和l-[4-(千氧基)苯基]-2-(2,4- 二氯苯 基)-A4(lR,2S)-2-羟基环己基]-5-曱基-l/Z-咪唑-4-羧酰胺的外消旋混合物 (2384 mg, 4.33 mmol)混悬于33 % HBr的乙酸(25 ml)溶液中。在rt下将 反应混合物黑暗中搅拌1小时。力口入乙醇，在减压下除去溶剂。将残余 物再溶于MeOH中，用NaHC03(lM,水溶液)中和。蒸发溶剂并将混合物 再溶于水/DCM中。将各相分离，将有机相用盐水洗涤，干燥(MgS04), 过滤并蒸发。将残余物再溶于MeOH中，加入一匙K2C03,搅拌1小时， 然后蒸发溶剂。再混悬于DCM中，并用HCl(lO %,水溶液)洗涤，蒸发 溶剂。再溶于THF中，干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到消旋混合物(粗 制品2103 mg)。!H NMR(400 MHz, THF) 5 8.67 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.57 (1H, s),7.28-7.09 (3H, m),6.80 (2H, d), 3.96-3.89 (2H, m), 2.49 (3H, s), 1.86-1.35 (8H, m)。
MS m/z 460 (M+H)+。 步骤34-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lS,2R)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-甲基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯和4-[2-(2,4-二氯苯 基)-4-(([(lR,2S)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-曱基-l/7-咪唑-l-基]苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯将2-(2,4-二氯苯基)-A4(lS,2R)-2-羟基环己基]-l-(4-羟基苯基)-5-甲 基-1//-咪唑-4-羧酰胺和2-(2,4-二氯苯基)-A4(lR,2S)-2-鞋基环己基]-1-(4-鞋基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺的混合物(2000 mg, 4.34 mmol)混悬 于无水DCM(30 ml)中，并在rt下加入TEA(440 mg, 4.34 mmol)。将生成 的混合物冷却至-78。C,滴加入3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯(854 mg, 4.34 mmol)。在-78。C搅拌2小时20分钟，其中在1小时和2小时后再加入 TEA(2x(73 mg, 0.72 mmol))和3,3,3陽三氟-丙烷-l-磺酰氯(2x(1 10 mg, 0.56 mmol))。将反应混合物用水洗涤并蒸发。产物通过HPLC((从30。/。 ACN 的0.1 M醋酸馁溶液经40分钟=〉100 % ACN的0.1 M醋酸铵溶液)纯 化，得到白色固体产物(1311 mg, 2个步骤的产率51 %)。&画R (400 MHz, CDC13) 5 7.45 (1H, d), 7.31-7.13 (7H, m), 4.13 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.51-3.47 (2H, m), 2.81-2.74 (2H, m), 2.46 (3H, s), 1.78-1.40 (8H,m)。 HRMS计算值[。261126(:^3:^3053+司+: 620.100。实测 值620.103。实施例5:4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lS,2S)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-曱基 咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯和4-[2-(2,4-二氯苯 基)-4-(([(lR,2R)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-甲基-l/7-咪唑-l-基]苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯步骤1l-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-AA-[(lS,2S)-2-羟基环己基]-5-曱 基咪唑-4-羧酰胺和l-[4-(千氧基)苯基]-2-(2,4- 二氯苯 基)-Aq(lR,2R)-2-羟基环己基]-5-甲基-l/7-咪唑-4-羧酰胺将按照实施例1步骤3中制备的l-(4-千氧基苯基)-2-(2，4-二氯苯 基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸(2000 mg, 4.41 mmol)混悬于DCM (100 ml)中，并在rt下加入草酰氯(2800 mg, 22.06 mmol),随后加入一滴DMF。在rt 下将混合物搅拌35分钟,然后在减压下蒸发溶剂。向反式-2-氨基环己醇 盐酸盐(802 mg, 5.29 mmol)、 1M NaOH(水溶液)(30 ml)和DCM(30 ml) 的混合物中，滴加混悬于DCM(IO ml)中的该酰基氯。在rt下搅拌2小 时，加入水/DCM,分离各相。将有机相用HCl(O.l M,水溶液)和盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到外消旋混合物(粗制品2686 mg)。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.38-7.24 (8H, m), 7.02-6.93 (4H, m), 5.02 (2H, s), 3.76 (1H, m), 3.55 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.08 (2H, m), 1.71 (2H, br), 1.39-1.23 (4H, m)。
MS m/z 550 (M+H)++。步骤22-(2,4-二氯苯基)-A4(lS，2S)-2-羟基环己基]-l-(4-羟基苯基)-5-曱基 -1//-咪唑-4-羧酰胺和2-(2,4-二氯苯基)-Aq(lR,2R)-2-羟基环己基]-l-(4-羟 基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺将l-[4-(千氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-Aq(lS,2S)-2-羟基环己基]-5-甲基咪唑-4-羧酰胺和l-[4-(千氧基)苯基]-2-(2,4- 二氯苯 基)-,[(111,211)-2-羟基环己基]-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酰胺的混合物(2680 mg, 4.87 mmol)混悬于33 % HBr的乙酸(60 ml)溶液中。rt下将反应混合 物在黑暗中搅拌1小时20分钟。加入乙醇，在减压下除去溶剂。将残 余物再溶于MeOH中，用NaHC03(lM，水溶液)中和。加入一匙&(:03, 将混合物在rt下搅拌1小时。蒸发溶剂，将生成的混合物用甲苯随后用 THF萃取。将合并后的有机相用HCl(lO %,水溶液)和盐水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并蒸发。产物通过HPLC((从30。/。 ACN的O.l M醋酸铵 溶液经40分钟=>100 % ACN的0.1 M醋酸铵溶液)纯化，得到白色固体 产物(829 mg, 2个步骤的产率41 %)。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.31-7.18 (3H, m), 6.82-6.73 (4H, m), 4.60 (1H, br), 3.79 (1H, m), 3.46 (1H, m), 2.37 (3H, s)， 2.09-1.98 (2H, m), 1.74-1.71 (2H, m), 1.43-1.20 (4H, m)。 MS m/z 460 (M+H)+。步骤34-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lS,2S)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯和4-[2-(2,4-二氯苯 基)_4-({[(111,211)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基-1//-咪唑-1-基]苯基 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯将2-(2,4-二氯苯基)-A4(lS,2S)-2-羟基环己基]-l-(4-羟基苯基)-5-甲 基-lH-咪唑-4-羧酰胺和2-(2,4-二氯苯基)-Aq(lR,2R)-2-羟基环己基]-1-(4-羟基苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酰胺(829 mg， 1.80 mmol)混悬于无水 DCM(IO ml)中，并在rt下加入TEA(182 mg, 1.80 mmol)。将生成的混合物 冷却至-78。C,并将于1 ml无水DCM中的3,3,3-三氟-丙烷-l-磺酰氯(354 mg, 1.80 mmol)以滴状加入。在-78。C搅拌l小时。将反应混合物用水洗 涤并蒸发。产物通过HPLC((从30。/。 ACN的0.1 M醋酸铵溶液经40分 钟-MOO。/oACN的0.1 M醋酸铵溶液)纯化，得到白色固体产物(710mg, 64 %)。 &雇R (400 MHz, CDC13) 5 7.31-7.14 (7H, m), 3.79 (1H, m), 3.51-3.41 (3H, m), 2.81-2.75 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.07-1.99 (2H, m), 1.73-1.71 (2H, m), 1.38-1.30 (4H, m) 。 HRMS 计算值 [C26H26Cl2F3N3O5S+H]+:620.100。实测值620.101。实施例6:4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-咪唑-1-基} 苯基3-氟丙烷-l-磺酸酯 步骤1.1_(4-(千氧基)苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺向来自实施例1步骤3中的1-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸(3.38 g, 7.5 mmol)于60 ml CH2C12中的溶液，加入3 滴DMF,随后加入草酰氯(1.3 ml, 14.9 mmol)。将混合物回流2小时， 冷却至室温，并蒸发至干。将残余物溶于50mlCH2Cl2中，冷却至0。C。 加入三乙胺(2.1 ml, 14.9 mmol),随后加入1-氨基哌啶(0.9 ml, 8.2 mmol), 并将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(300 ml),将混合物用 CH2Cl2(3xl00 ml)萃取，干燥(Na2S04),过滤并浓缩。经快速色谱法(硅 胶，己烷EtOAcl:2 , EtOAc)得到2.94 g(74。/o)白色固体标题化合物。&丽R (CDC13): 5 7.5-7.2 (8H, m)， 7.1-6.9 (4H, m), 5.1 (2H, s), 3.0-2.7 (4H, m), 2.5 (3H, s), 1.9-1.7 (4H, m), 1.6-1.4 (2H, m)。 MS m/z 558 (M+Na)。 HPLC: 96.5%。步骤2.2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸哌啶-1-基酰胺将1-(4-(千氧基)苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸哌啶 -1-基酰胺(2.78 g， 5.2 mmol)溶于80 ml CH2C12中，冷却至0°C。滴加三 溴化硼溶液(l M的CH2C12溶液,10.4 ml,10.4 mmol),并将反应混合物在 室温下搅拌1小时。加入水(200 ml),用EtOAc (3x200 ml)萃取该溶液。 将合并的有机相干燥(Na2S04),过滤并浓缩。经快速色谱法(硅胶，己烷 EtOAc 1:3, EtOAc)得到1.34 g (58%)白色固体标题化合物。NMR (CDC13): 5 8.6 (1H， bs), 7.4-7.1 (3H, m)， 7.0-6.9 (4H, m), 3.0-2.8 (4H, m)， 2.5 (3H, s), 1.8-1.6 (4H, m), 1.5-1.3 (2H， m)。步骤34-{2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-咪唑-1-基} 苯基3-氟丙烷-l-磺酸酯在rt下，将2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羟基苯基)-5-曱基-iV-哌啶-1-基-1//-味唑_4_叛酸酰胺(200 mg, 0.45 mmol)混悬于无水DCM(3ml)中，并加入 TEA (45 mg, 0.45 mmol)。将生成的混合物冷却至-78。C ,并将于0.5 ml无 水DCM中的3-氟-丙烷-1-磺酰氯(72 mg, 0.45 mmol)以滴状加入。在-78 °C 1小时40分钟后加入3-氟-丙烷-1-磺酰氯(72 mg, 0.45 mmol),在总计 4小时40分钟后加入TEA (55 mg, 0.54 mmol)。将反应连续从-781:=>" 过夜。冷却至0°C ,加入TEA (55 mg, 0.54 mmol),随后在总计19小时 后加入3-氟-丙烷-1-磺酰氯(72 mg, 0.45 mmol)。 在总计20小时后，将 反应混合物用水洗涤并蒸发。产物通过HPLC(从30Q/oACN的0.1 M醋 酸4妄溶液经40分钟=>100 % ACN的0.1 M醋酸4妄溶液)纯化，得到白色 固体产物(160 mg, 63 %)。JH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.88 (1H, br), 7.29-7.10 (7H， m), 4.58 (2H， dt), 3.41 (2H, t),2.82 (4H, br), 2.45 (3H, s), 2.39-2.25 (2H, m), 1.72 (4H, br), 1.40(2H, br)。 HRMS计算值[(:251127(:12 ]^4048+司+:569.119。实 测值569.123。实施例7:4隱[2-(2,4- 二氯苯基)-5-曱基-4-( {[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰 基)_1//—咪唑-1_基]苯基3,3,3_三氟丙烷-1_磺酸酯步骤1l陽[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-Aq4-(三氟曱氧基)苯 基]-1//-咪唑-4-羧酰胺40将按照实施例1步骤3中制备的l-(4-苄氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯 基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸(1000 mg, 2.21 mmol)混悬于DCM (15 ml)中， 并在rt下加入草酰氯(1400 mg, 11.03 mmol)，随后加入一滴DMF。在rt 下将混合物搅拌15分钟,然后在减压下蒸发溶剂。向混悬于DCM(20 ml) 中的该酰基氯中，滴加4-三氟曱氧基-苯胺(469 mg, 2.65 mmol)、TEA (313 mg, 3.09 mmol)和DCM (5 ml)的混合物。在rt下将反应混合物搅拌2小 时10分^h加入DCM并将生成的混合物用HCl(lO %，水溶液)和盐水洗 涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到产物(粗制品1415 mg)。&丽R (400 MHz, CDC13) 5 9.37 (1H, br), 7.76-7.74 (2H, m), 7.39-7.16 (10H, m), 7.05- 6.93 (4H, m), 5.03 (2H, s), 2.50 (3H， s)。 MS m/z 612 (MH+H)+。步骤22画(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-Aq4-(三氟曱氧基)苯基]-1//-咪峻_4-羧酰胺将l-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-Aq4-(三氟甲氧基)苯 基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(1346 mg, 2.20 mmol)混悬于33 % HBr的乙酸(25 ml)溶液中。rt下将反应混合物在黑暗中搅拌1小时。加入乙醇，在减压 下除去溶剂。将残余物再溶于MeOH中，用NaHC03(lM,水溶液)中和。 蒸发溶剂并将混合物再溶于水/DCM中。将各相分离，将有机相用盐水 洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发，得到产物(粗制品1102 mg)。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.73-7.71 (2H， m), 7.39-7.16 (5H, m), 6.94-6.76 (4H, m), 2.45 (3H, s)。
MS m/z 522 (M+H)+。步骤34隱[2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-4-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰基)-咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1磺酸酯将2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-AA-[4-(三氟曱氧基)苯 基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(150 mg， 0.29 mmol)混悬于无水DCM(2 ml)中，并在 rt下加入TEA(38 mg， 0.37 mmol)。将生成的混合物冷却至-78。C ,并将 于0.5 ml无水DCM中的3,3,3-三氟-丙烷-1-石黄酰氯(79 mg, 0.40 mmol)以 滴状加入。在-78。C搅拌70分钟。将反应混合物用水洗涤并蒸发。产物 通过HPLC((从30。/0 ACN的0.1 M醋酸铵溶液经35分钟=〉100 % ACN 的0.1 M醋酸铵溶液)纯化，得到白色固体产物(84 mg, 3个步骤的产率为43%)。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.10 (1H, s), 7.72-7.70 (2H, m), 7.35-7.17 (9H, m), 3.52-3.48 (2H, m), 2,85-2.73 (2H, m)， 2.53 (3H, s)。 HRMS计算值[C27HwCl2F6N305S+H]+:682.041。实测值:682.040。 实施例83,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(3-羟基哌啶-l-基氨基 甲酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯 步骤11_(4-千氧基-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸(3-羟基-派咬-l-基)-酰胺将按照实施例1步骤3中制备的l-(4-苄氧基-苯基)-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸(752 mg, 1.66 mmol,l当量)和亚硫酰氯(20 当量)混合，将生成的混合物回流1.5小时。在减压下除去SOCl2,将残 余物与曱苯共沸。将3-羟基-1 -氨基哌啶(4当量)与二氯甲烷(15 ml)和THF (2 ml)和三乙胺(8当量)混合。在氮气氛下将混合物冷却至-20度。20分 钟内滴加上述酰基氯的THF (5 ml)混合物。让生成的混合物慢慢地暖和 至室温并搅拌过夜。加入NaOH水溶液(lM, 5 ml)和曱醇(15 ml),将混 合物加热至40度15分钟。然后用二氯曱烷将反应混合物稀释至50 ml, 用水(2x20 ml)和盐水(20 ml)洗涤。将有机层干燥(MgS04),过滤并在减 压下浓缩。通过用8%曱醇的二氯甲烷溶液的Horizon快速色i普法，然后 通过反相HPLC(Kromasil C8,含0.1M醋酸铵的5-100%乙腈水溶液)将 残余物纯化。在减压下将产物部分浓缩，然后溶于二氯甲烷中，用水洗 涤数次，然后盐水洗涤。将有机层干燥(MgS04),过滤并在减压下浓缩， 得到标题化合物(160mg，产率17%)。^雇R(CDCl3): 1.41-1.53 (m, 1H)， 1.56-1.71 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.72-2.91 (m, 3H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.91-4.01 (m,lH), 4.99 (s,2H), 6.88 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 7,12-7.40 (m, 8H), 8.06 (s, 1H)。 MS: 551 (M+l)。步骤22-(2,4-二氯-苯基)-1-(4-羟基-苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸(3-羟基-哌 啶-l-基)-酰胺氮气氛下，将1-(4-,氧基-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸(3-羟基-哌咬-1-基)-酰胺(160 mg, 0.29 mmol, 1当量)和二甲硫(5当量)在二氯曱烷中混合。滴力卩BF3xOEt2(三氟化硼乙醚络合物)(5当量),在环境温度下将反应混合物搅拌4天，期间连续地加入小量的二氯曱烷 和l,4-二喺烷。加入曱醇，将混合物搅拌30分钟，然后在减压下浓缩混 合物。将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，用水(2x20ml)和盐水(20ml)洗 涤。将有机层干燥(Na2S04),过滤并在减压下浓缩，得到白色固体标题 化合物(127mg,产率95%)。MS: 461 (M+l)。步骤33,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(3-羟基哌啶-l-基氨基 甲酰基)-5-曱基-咪唑-1 -基]-苯基酯在氮气氛下，将2-(2,4-二氯-苯基)-1-(4-羟基-苯基)-5-甲基-1//-咪唑 -4-羧酸(3-羟基-哌啶-1-基)-酰胺(118 mg, 0.25 mmol, 1当量)溶于二氯甲 烷(l ml)、THF(1 ml)和三乙胺(l当量)。将该溶液冷却至-78。C ,在LC-MS 监测进程下，慢慢地加入于二氯曱烷(l ml)中的3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯 溶液。加入甲醇将反应混合物淬灭。在减压下浓缩反应混合物。通过反 相HPLC(Kromasil C8,含0.1M醋酸铵的60%乙腈水溶液)且通过 Horizon快速色谱法(8%曱醇的二氯曱烷溶液)将残余物纯化。将产物冷 冻干燥，得到白色粉末标题化合物(40 mg,产率25%)。^画NMR (MeOH-d4): 1.23-1.43 (m, 1H), 1.54-1.95 (m, 3H), 2.43 (s， 3H), 2.51-2.74 (m,2H), 2.75-2.94 (m, 3H), 3.01-3.16 (m, 1H), 3.64-3.78 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 1H), 7.28-7.52 (m, 7H)。 MS: 621 (M+l)。 HPLC-UV: 99%。实施例93,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(4-鞋基哌啶-l-基氨基 甲酰基)-5-甲基-咪唑-1 -基]苯基酯步骤11-(4-节氧基-苯基)-2-(2,4-二氯-苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸(4-羟基-哌啶-l-基)-酰胺本化合物的制备如同实施例8步骤1所述，应用4-羟基-l-氨基派咬 代替3-羟基-l-氨基哌啶。获得的产物为半固体(766mg，产率79%)。'H NMR (CDC13): 1.81 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 3.11 (m, 2H),3.77 (m,lH), 5.01 (s, 2H), 6.89 (d， 2H), 6.97 (d, 2H),7.16-7.22 O, 2H), 7.30-7.40 (m, 0 6H), 7.95 (s, 1H)。 MS: 551 (M+l)。 步骤22-(2,4-二氯-苯基)-l-(4-羟基-苯基)-5-曱基-l^-咪唑-4-羧酸(4-羟基-哌 啶-l-基)-酰胺本化合物的制备如同实施例8步骤2所述，得到白色固体化合物(182 mg,产率28% )。 MS: 461 (M+l)。 步骤33,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(4-羟基哌啶-l-基氨基 甲酰基)-5-甲基-咪唑-l-基]苯基酯本化合物的制备如同实施例8步骤3所述，冷冻干燥后得到白色固 体产物(38 mg,产率18% )。^画NMR (MeOH-d4): 1.46-1.65 (m, 2H), 1.66-1.82 (m, 2H), 2.25 (s， 3H), 2.46-2.77 (m,4H), 2.78-2.93 (m, 2H), 3.42-3.60 (m, 3H), 7.09-7.35 (m, 7H)。
MS: 621 (M+l)。HPLC画UV: 99%实施例10(_)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过手性色谱法(Chiralpak AD,庚烷/IPA 80/20)由实施例4的产物 (1000 mg, 1.61 mmol)中分离出该对映体，冷冻干燥后得到白色粉末484 mg (〉99.9 % ee)。[a]D20=-10.0(c 1.03,乙腈)。力画R (400 MHz, CDC13) 5 7.45 (1H， d), 7.31-7.13 (7H, m), 4.13 (1H, m), 4.00 (m, m), 3.51-3.47 (2H, m), 2.81-2.74 (2H, m), 2.46 (3H, s), 1.78-1.40 (8H, m)。 HRMS计算值[。26!1260:1^3^053+: ]+:620.100。实测 值:620.095。实施例112-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-lH-咪唑-4-羧 酸(2-羟基环己基)酰胺步骤1 2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸乙将实施例1步骤2的1-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸乙酯(4.82 g， 10 mmol)溶于80 ml HBr(33 %的醋酸溶液)中， 并在室温无光下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物与乙醇共同蒸发。将 残余物溶于乙醇中，加入5mlHCl二哺烷溶液(4M)和MgS04,在回流下 将生成的混合物加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，过滤并蒸发。 将残余物溶于EtOAc中，用三乙胺碱化水洗涤，然后用盐水洗涤。有机 层经Na2S04干燥，蒸发得到2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1/7-咪唑-4-羧酸乙酯(4.74 g),其为用于下一步骤纯度足够的棕色粘稠的油。^ NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.65 (br. s, 1H), 7.28-7.14 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H)， 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H)步骤2 2-(2，4-二氯苯基)-5-曱基-1-「4-(3，3,3-三氟丙氧基)苯基1-1& 咪唑_4_羧酸乙酯将2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸乙酯(978 mg, 2.5 mmol)、 3,3,3-三氟-1-丙烷(428 mg, 3.75 mmol)和三苯基膦(984 mg: 3.75 mmol)溶于无水的THF (12 ml)中。然后力口入DEAD (1.72 ml大约 40%的甲苯溶液d=0.95, 3.75 mmol)。将生成的混合物加温并在室温〗觉拌 30小时，然后加热至5CTC过夜。冷却至室温后，再加入3,3,3-三氟-1-丙烷(428 mg, 3.75 mmol)和三苯基膦(984 mg, 3.75 mmol),随后加入偶氮 二羧酸二^又丁酯(863 mg, 3.75mmol)，并将生成的混合物在室温下4觉4半 过夜。再一次，加入3,3,3-三氟-1-丙烷(428 mg, 3.75 mmol)和三苯基膦(984 mg, 3.75 mmol),随后加入偶氮二羧酸二叔丁酯(863 mg, 3.75 mmol),并 将生成的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物经柱色谱法(硅胶， 己烷/EtOAc, 10-50 %)纯化，得到2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-l-[4-(3,3,3-三 氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酸乙酯(880 mg， 1.72 mmol, 68%),其为用 于以下转化的纯度足够的微黄色泡沫。^ NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.22-7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 2.66-2.54 (m， 2H), 2.40 (s, 3H)， 1.40(t， J=7.1 Hz, 3H)步骤3 2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-l-「4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基1-1//-咪唑-4-羧酸将2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-象酸乙酯(880 mg, 1.72 mmol)溶于15 ml THF和15 ml EtOH的混合物水中的KOH (1.07 g, 19 mmol),将该生成混合 物在50。C搅拌。3小时30分钟后，将该反应混合物冷却至室温，蒸发 溶剂。让残余物在DCM和1NHC1之间分配，相分离后，用DCM两次 以上萃取水层。将合并的有机层经MgS04干燥，蒸发得到微黄色泡沫 2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酸 (714 mg, 1.55 mmol,卯％)。H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.32-7.18 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.42 (s， 3H)步骤4 2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-l-「4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基l-l/f-咪唑4J友酰氯将2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑陽4-羧酸(643 mg, 1.4 mmol)溶于10 ml DCM中，然后加入草酰氯(200 ]u 1, 2.36 mmol),随后加入10 ju 1 DMF。在室温下将生成的混合物搅拌90 分钟,然后蒸发溶剂，油泵真空下干燥残余物，得到2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基_1_[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-碳酰氯(690 mg, 1.37 mmol, 98%)，其为微黄色泡沫，没有进一步纯化可用于下一步骤。步骤 5 2-(2,4- 二氯苯基W-「(顺式V2-羟基环己基1-5-曱基 -1-『4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基1-1//-咪唑-4-羧酰胺向于1 ml DCM中的顺式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.3 mmol)和100 ]u 1 吡啶的混合物中，加入粗制的于1 mlDCM中的2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基 -1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-碳酰氯(96 mg， 0.2 mmol),将生 成的混合物在室温下搅拌2小时30分钟。将反应混合物用2 ml饱和的 NaHC03洗涤，在相分层后通过相分离器过滤。蒸发溶剂，通过制备的 HPLC,在反相柱上用于0.1 M NH4Ac的5 ~ 100%乙腈洗脱，将纯化残余 物，得到无色固体2-(2,4-二氯苯基)-iV-[(顺式)-2-羟基环己基]-5-甲基 陽l-[4-(3,3,3隱三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(46 mg, 82 ju mol, 41%)。& NMR (500 MHz， CDC13) 5 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H)， 7.35-7.22 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d， J=8.7 Hz， 2H), 4.21-4.16 (m, 3H), 4.06-4.04 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.83-1.43 (m, 8H)。HRMS计算值[C26H26Cl2F3N303+H]+:556.1382。实测值:556.1413。(+)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过手性色谱法(Chiralpak AD，庚烷/IPA 80/20)由实施例4的产物 (1000 mg, 1.61 mmol)中分离出该对映体，冷冻干燥后得到白色粉末444 mg (>99.9 % ee)。[a]D20=+9.9 (c 1.02,乙腈)。&画R (400固z, CDC13) 5 7.45 (1H, d), 7.31-7.13 (7H, m), 4.13 (1H, m), 4.00 (1H, m), 3.51-3.47 (2H， m), 2.81-2.74 (2H, m), 2.46 (3H, s), 1.78-1.40 (8H, m)。 HRMS计算值[(:261126(:1^3]^3053+11]+:620.100。实测 值:620.095。实施例13(+)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[反式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯通过手性色谱法(Chiralpak AD,庚烷/IPA 80/20)由实施例5的产物 (535 mg, 0.86 mmol)中分离出该对映体，冷冻干燥后得到白色粉末207 mg (95.5 % ee)。[a]D20=+2.8(c 1.05,乙腈)。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.31-7.14 (7H, m), 3.79 (1H, m), 3.51-3.41 (3H, m), 2.81- 2.75 (2H， m), 2.47 (3H, s), 2.07-1.99 (2H, m), 1.73-1.71 (2H, m), 1.38-1.30 (4H, m) 。 HRMS 计算值 [C26H26C12F3N305S+H]+ :620.100。实测值620.103。实施例14(_)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[反式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯 .通过手性色谱法(Chimlpak AD,庚烷/IPA 80/20)由实施例5的产物 (535 mg, 0.86 mmol)中分离出该对映体，冷冻干燥后得到白色固体220 mg (95.6 % ee)。[a]D20=-2.9(c 1.04,乙腈)。&画R (400 MHz, CDC13) 5 7.31-7.14 (7H, m), 3.79 (1H, m), 3.51-3.41 (3H， m), 2.81-2.75 (2H, m), 2.47 (3H， s), 2.07-1.99 (2H, m)， 1.73-1.71(2H,m),1.38-1.30(4H,m) 。HRMS计算值47[C26H26Cl2F3N3O5S+H]+:620.100。实测值:620.096。 实施例154-[4-(([(lS,2R)-2-氨基环己基]氨基)羰基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯步骤1 A4(lS,2R)-2-氨基环己基]-l-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯 苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺将按照实施例1步骤3中制备的l-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-曱基-1//-咪。坐-4-羧酸(2000 mg, 4.41 mmol)混悬于DCM (50 ml)中， 并在rt下加入草酰氯(2800 mg, 22.06 mmol),随后加入一滴DMF。在rt 下将混合物搅拌30分钟,然后在减压下蒸发溶剂。在31小时内向(1R,2S)-环己烷-1,2-二胺(5000 mg, 43.79 mmol)、 1M NaOH(水溶液)(50 ml)和 DCM (50 ml)的混合物中，滴加混悬于DCM(250 ml)中的一半量的酰基 氯(1040 mg, 2.20 mmol)。加入完成后，加入水并分离各相。将有机相 用HCl(lO %,水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到产物 (粗制品1312 mg)。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.57 (2H, br)， 7.69 (1H, br), 7.37-6.90 (12H, m), 5.00 (2H, s), 4.41 (1H, br), 3.72 (1H, br), 2.42 (3H, s), 2.18-1.40 (8H, m)。MS m/z 549 (M+H)+。步骤2 ,[(1S,2R)-2-氨基环己基]-2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羟基苯 基)_5_甲基_1//_咪唑_4-羧酰胺将7V-[(lS,2R)-2-氨基环己基]-1-[4-(千氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基_1//—咪唑_4-羧酰胺(791 mg, 1.44 mmol)混悬于DCM(5 ml)中，加入二 曱石危(894 mg, 14.39 mmol),随后加入三氟化硼(2043 mg, 14.39 mmol)。 rt下将反应混合物搅拌2.5天(黑暗)。加入水和EtOAc,并分离相层。将 有机相干燥(MgS04)，过滤并蒸发，得到产物(粗制品715mg)。MS m/z459 (M+H)+。步骤3 iV-[(lS,2R)-2-氨基环己基]-l-(4-([叔-丁基(二甲基)曱硅烷基] 氧基}苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺将Aq(lS,2R)-2-氨基环己基]-2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羟基苯基)-5-甲 基_1//—咪唑_4-羧酰胺(715 mg, 1.56 mmol)混悬于DCM (15 ml)中,加入 TEA (987 mg, 9.76 mmol)，随后加入TBDMSC1 (985 mg, 6.53 mmol)。在rt下将反应混合物搅拌22小时。加入DCM和水，并分离相层。将有机 相干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到产物油(粗制品1140mg)。 MS m/z 573 (M+H)+。步骤4 r(lR,2S)-2-(m-(4-U叔-丁基(二曱基)曱硅烷基l氧基)苯 基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-基1羰基}氨基)环己基1氨基曱酸叔丁基酯将A4(lS,2R)-2-氨基环己基]-l-(4-([叔-丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基》 苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酰胺(1140 mg, 1.99 mmol)混 悬于THF(10ml)中，加入(Boc)20 (444 mg, 2.03 mmol)。在rt下将反应 混合物搅拌4小时,然后在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于DCM。将有 机相用水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发。残余物经快速色谱法(硅胶， 庚烷:EtOAc;9:l然后至0:10)纯化，得到产物(620 mg,4个步骤的产率为 70 %)。&画R (400 MHz, CDC13)5 7.27 (1H, m), 7.11-6.98 (3H, m)， 6.75-6.58 (4H, m), 5.01 (1H, br), 4.16 (1H, br), 3.68 (1H, br), 2.28 (3H, s), 1.63-1.34 (8H, m), 1.22 (9H, s), 0.77 (9H, s), 0.00 (6H, s)。
MS m/z 673(M+H)+。步骤5 「n 11,25)-2-("2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-咪唑-4-基!羰基l氛基)环己基]氨基曱酸叔丁基酯将[(lR,2S)-2-(Ul-(4-([叔-丁基(二甲基)曱硅烷基]氧基)苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己基]氨基曱酸叔丁基酯 (610mg，0.91 mmol)混悬于无水的THF(3ml)中，加入TBAF(1.0M的 THF溶液)(237 mg, 0.91 mmol)。在rt下将反应混合物搅拌1小时45分 钟。蒸发溶剂，将残余物再溶于DCM中，用水洗涤，干燥(MgS04),过 滤并蒸发。将残余物再溶于EtOAc中，加入一些硅胶。将混悬液通过珪 胶填料(plug滤过)，用EtOAc洗脱。蒸发溶剂，得到产物(粗制品529 mg)。&丽R (400 MHz, CDC13) 5 7.35 (1H, m)， 7.21-7.08 (3H, m), 6.81-6.67 (4H, m), 5.06 (1H, br), 4.23 (1H, br), 3.80 (1H, br), 2.32 (3H, s), 1.69-1.33 (8H, m), 1.31 (9H, s)。 MS m/z 559 (M+H)+。步骤6 4-r4-『(^(lS,2R)-2-「(叔丁氧基羰基)氨基l环己基！氨基)羰 基1-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-1-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯将[(l 11,23)-2-({[2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-曱基-咪唑-4-基]羰基}氨基)环己基]氨基甲酸叔丁基酯(506 mg, 0.91 mmol)混悬于 无水DCM(6 ml)中，并在rt下加入TEA(UO mg, 1.09 mmol)。将生成的混 合物冷却至-78。C,并将于0.2ml无水DCM中的3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰 氯(181 mg, 0.92 mmol)以滴状加入。在-78。C搅拌3小时，其中在1.5小 时和2.5小时后再加入3,3，3-三氟-丙烷-l-石黄酰氯(2x43 mg, 0.22 mmol)。 用水洗涤反应混合物，蒸发得到产物(粗制品655 mg)。 MS m/z 719 (MH+H)+。步骤7 4-「4-({「aS，2R)-2-氨基环己基l氨基)羰基V2-(2，4-二氯苯 基)_5-曱基-1//-咪唑-1-基1苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯在0°C,向于MeOH (10 ml)中的4-[4-[(《(lS，2R)-2-[(叔丁氧基羰基) 氨基]环己基}-氨基)羰基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-1-基]苯基 3,3,3陽三氟丙烷陽1-磺酸酯(655 mg, 0.91 mmol)混悬液中，滴加亚硫酰氯的 MeOH溶液(通过在-40。C向MeOH (10 ml)中滴加亚碌b酰氯(5414 mg, 45.51 mmol)而制得)。加入完后，除去水浴。将反应混合物在rt搅拌l 小时，然后蒸发溶剂。产物通过HPLC(从30Q/。经40分钟二〉100。/c)ACN (含O.l %甲酸)的0.1 %甲酸(水)溶液)纯化。蒸发ACN,用DCM萃取生 成的混合物。将有才;l相用NaHC03(l M)洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸 发，得到浅黄色固体产物(315mg， 3个步骤的产率为56%)。]H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.51 (1H, m), 7.32-7.13 (7H, m), 4.14 (1H, br), 3.50-3.46 (2H, m), 3.11 (1H, br), 2.81-2.74 (2H, m), 2.47 (3H, s), 1.71-1.44 (8H, m)。 HRMS计算值[。261127。^3:^4043+司+:619.116。实测 值667.122。实施例164-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(U(lS,2R)-2-(二曱氨基)环己基]氨基)羰基)-5-甲基-1//-咪唑-1-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯步骤1 l-「4-(苄氧基)苯基l-2-(2，4-二氯苯基)-7V-raS,2R)-2-(二甲氨基) 环己基1-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺向于ACN(IO ml)中的按照实施例15步骤1中制备的iV-[(lS,2R)-2-氨基环己基]-1-[4-(千氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰 胺(493 mg, 0.90 mmol)混悬液中，分部分地加入36%甲醛(135 mg， 4.49 mmol)和氲硼化钠(75mg， 1.97mmo1)。将混悬液在rt搅拌2天，其中在 2.5小时后加入氬硼化钠(77 mg, 2.04 mmol), 3.5小时加入36%曱醛(67mg, 2.24 mmol), 18,5小时加入36%甲醛(67 mg, 2.24 mmol)和氲硼4匕钠 (77 mg， 2.04 mmol)(温度增加至4CTC4.5小时)，23小时在rt加入乙酸(1.85 ml)， 28小时加入36%曱醛(135 mg, 4.49 mmol)随后加入氰基硼氢化钠 (112 mg, 1.78 mmol), 42小时加入36%曱醛(135 mg, 4.49 mmol)随后加 入氰硼氲化钠(126mg, 2.01 mmol)。将反应混合物用DCM稀释，用1M NaOH(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发。残余物通过H PLC((从30% ACN的0.1 M醋酸4妄溶液经30分钟=>100 % ACN的0.1 M醋酸铵溶液)纯化。蒸发ACN,将生成的混合物用DCM萃取，干燥 (MgS04),过滤并蒸发，得到产物(163 mg, 32°/。)。 MS m/z 577 (M+H)+。步骤2 2-(2,4-二氯苯基WV-「aS,2R)-2-(二甲氨基)环己基l-K4-羟 基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺将l-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-A4(lS,2R)-2-(二甲氨基)环己 基〗-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺(163 mg, 0.28 mmol)混悬于DCM(2 ml)中， 加入二甲硫(351 mg, 5.64 mmol),随后加入三氟化硼(801 mg, 5.64 mmol)。 rt下将反应混合物搅拌2天(黑暗)，其中在17小时后再加入二 甲碌"176 mg, 2.82 mmol)和三氟化硼(401 mg, 2.82 mmol)。加入水和 DCM,并分离相层。将有机相用水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发， 得到产物0丑制品104 mg)。MS m/z487 (M+H)+。步骤3 4-[2-(2,4-二氯苯基V4-((raS,2R)-2-(二曱氨基)环己基l氨 基V羰基V5-曱基-l/Z-咪唑-l-基l苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯在rt下，将2-(2,4-二氯苯基)-7\4(13,211)-2-(二曱氨基)环己基]-1-(4-鞋基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺(104 mg, 0.21 mmol)混悬于无水 DCM (1.5 ml)中,加入TEA(26 mg， 0.26 mmol)。将生成的混合物冷却至 -78°C,并将于0.5 ml无水DCM中的3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯(50 mg, 0.26 mmol)以滴状加入。在-78。C搅拌6.5小时，其中在2小时和4小时 后再加入3，3,3-三氟-丙烷-l-磺酰氯(2x50 mg, 0.26 mmol》以及在4小时 后再加入TEA (26 mg, 0.26 mmol)。用水洗涤反应混合物，蒸发。残余 物通过HPLC(从30。/。经40分钟=〉100 % ACN(含O.l %甲酸)的0.1 %甲 酸(水)溶液)纯化，然后冷冻干燥。将产物溶于DCM中，用NaHC〇3(l M) 和水洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到浅黄色产物油(37mg， 2个 步骤的产率为20%)。丽R (400 MHz, CDC13) 5 7.54 (1H, m), 7.38-7.16 (7H, m), 4.56 (1H, br), 3.54-3.51 (2H, m), 2.84-2.79 (2H, m)， 2.51 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.22 (1H, m), 2.09-1.98 (2H, m), 1.82 (1H, m), 1.52-1.27 (5H, m)。 HRMS 计算值[C28H3Cl2F3N404S+H]+:647.147。实测值647.147。 实施例172-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-#-哌啶-l-基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-咪唑-4-羧酰胺其制备如实施例11步骤5所述，通过应用哌啶-l-胺盐酸盐，得到 无色固体2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-W-哌啶-l-基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(45 mg, 83 ju mol, 41%)。工H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.90 (s， 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.04 (4 J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 4H): 2.68-2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 2H)。 HRMS计算值[C25H25Cl2F3N402+H]+: 541.138。实测值:541.1366。新步骤1 2-(2,4-二氯苯基Vl-(4-羟基苯基V5-甲基-l/7-咪唑-4-羧酸乙酯 将按照实施例1步骤2制备的1-(4-千氧基苯基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸乙酯(4.82 g, 10 mmol)溶于80 ml HBr(33 %的醋酸 溶液)中，并在室温无光下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物与乙醇共 同蒸发。将残余物溶于乙醇中，加入5 ml HC1 二嗜烷溶液(4M)和MgS04, 在回流下将生成的混合物加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，过 滤并蒸发。将残余物溶于EtOAc中，用三乙胺碱化水洗涤，然后用盐水 洗涤。有机层经Na2S04干燥，蒸发得到2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羟基苯 基)_5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸乙酯(4.74 g),其为用于下一步骤纯度足够的 棕色粘稠的油。& NMR (500 MHz, CDC13) 5 8.65 (br. s, 1H), 7.28-7.14 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.1 Hz， 3H)步骤2 2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1-[4-(3，3,3-三氟丙氧基)苯基1-1//-咪唑-4-羧酸乙酯将2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸乙酯(978 mg, 2.5 mmol)、 3,3,3-三氟-1-丙烷(428 mg, 3.75 mmol)和三苯基膦(984 mg，3.75 mmol)溶于无水的THF (12 ml)中。然后加入DEAD (1.72 ml大约 40%的甲苯溶液d=0.95, 3.75 mmol)。将生成的混合物加温并在室温搅拌 30小时，然后加热至5(TC过^复。冷却至室温后，再加入3,3,3-三氟-1-丙烷(428 mg, 3.75 mmol)和三苯基膦(984 mg, 3.75 mmol)，随后加入偶氮 二羧酸二叔丁酯(863 mg, 3.75 mmol),并将生成的混合物在室温下搅拌 过夜。再一次，加入3,3，3-三氟-l-丙烷(428mg, 3.75 mmol)和三苯基膦(984 mg， 3.75 mmol),随后加入偶氮二羧酸二叔丁酯(863 mg, 3.75 mmol)，并 将生成的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物经柱色语法(硅胶， 己烷/EtOAc， 10-50 %)纯化，得到2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-l-[4-(3,3,3-三 氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酸乙酯(880 mg, 1.72 mmol, 68%),其为用 于以下转化的纯度足够的微黄色泡沫。H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.22-7.16 (m, 3H), 7.01 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.83 Cd, J=8.7 Hz, 2H), 4.40 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.22-4.10 (m, 2H), 2.66-2.54 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.40(t, J=7.1 Hz, 3H)步骤3 2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-「4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基卜1//-咪唑-4-羧酸2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-li7-咪唑-4-羧 酸乙酯(880 mg, 1.72 mmol)溶于15 ml THF和15 ml EtOH的混合物中， 然后加入溶于10 ml水中的KOH (1.07 g， 19 mmol)，将生成的混合物在 5(TC搅拌。3小时30分钟后，将该反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂。 让残余物在DCM和1NHC1之间分配，相分离后，用DCM两次以上萃 取水层。将合并的有机层经MgS04干燥，蒸发得到微黄色泡沫2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酸(714 mg， 1.55 mmol, 90%)。& NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.32-7.18 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)步骤3 2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-「4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基W//-咪唑_4_-友酰氯将2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-象酸(643 mg, 1.4 mmol)溶于10 ml DCM中，然后加入草酰氯(200 ju 1, 2.36 mmol)，随后加入10 ju 1 DMF。在室温下将生成的混合物搅拌卯分钟,然后蒸发溶剂，油泵真空下干燥残余物，得到2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-碳酰氯(690 mg, 1.37 mmol, 98%),其为微黄色泡沫，没有进一步纯化可用于下一步骤。步骤4 2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-,哌啶-l-基-l-「4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基1-1//-咪唑-4-羧酰胺向于l mlDCM中的哌啶-l-胺盐酸盐(0.3mmol)和100 jul吡咬的混 合物中，加入粗制的于1 ml DCM中的2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基 -1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-碳酰氯(96 mg, 0.2 mmol),将生 成的混合物在室温下搅拌2小时30分钟。将反应混合物用2 ml饱和的 NaHC〇3洗涤，在相分层后通过相分离器过滤。蒸发溶剂，通过制备的 HPLC,在反相柱上用于0.1 MNH4Ac的5~ 100%乙腈洗脱，将残余物纯 化，得到无色固体2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-W-哌啶-l-基-l-[4-(3,3,3-三氟 丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(45 mg, 83 ju mol， 41%)。 ！H NMR (500 MHz, CDC13)5 7.90 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 2.90-2.86 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.47-1.43 (m， 2H)。 HRMS计算值 [C25H25C12F3N402+H〗+:541.1385。实测值:541.1366。实施例18环己基-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-H4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-l//-咪唑-4-羧酰胺其制备如实施例11步骤5所述，通过应用环己胺，得到无色固体 #-环己基-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑 -4-羧酰胺(53 mg, 98 p mol, 49%)。工H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.35-7.22 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.4 Hz， 1H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d， J=8.7 Hz, 2H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.68-1.64 (m, 1H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 3H)。 HRMS计算值[C26H26Cl2F3N302+H]+:540.1432。实测值:540.1409。实施例192-(2,4-二氯苯基)-7V-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧基) 苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺其制备如实施例11步骤5所述，通过应用4,4-二氟环己胺，得到无色固体2-(2,4-二氯苯基)-,(4,4-二氟环己基)-5-甲基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(65 mg, 112 ju mol, 56%)。& NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.36-7.22 (m， 3H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.21-4.18 (m, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.48 (s， 3H), 2.16-2.09 (m, 4H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 2H) 。 HRMS 计算值 [C26H24C12F5N302+H]+:576.1244。实测值:576.1238。实施例202-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-AK5-甲基吡啶-2-基)-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺其制备如实施例11步骤5所述，通过应用2-氨基-5-曱基吡啶，得 到无色固体2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-7V-(5-曱基吡啶-2-基)-l-[4-(3，3，3-三 氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(30 mg, 54 ju mol, 27%)。^ NMR (500 MHz, CDC13) 5 9.68 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.7 Hz， 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H) 。 HRMS计算值[C26H21Cl2F3N4O2+H]+:549.1072 。实测 值:549.1080。实施例212國(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-曱基-^-哌啶-1-基-1//-咪 唑-4-羧酰胺步骤1 2-(2,4-二氯苯基Vl-「4-(3-氟丙氧基)苯基1-5-曱基-1//-咪唑 -4-羧酸乙酯将实施例11步骤1的2-(2,4-二氯苯基)-l-(4-羟基苯基)-5-曱基-Lf/-咪唑-4-羧酸乙酯(978 mg, 2.5 mmol)、 3-氟-1-丙醇(293 mg, 3.75 mmol)和 三苯基膦(984 mg, 3.75 mmol)溶于无水的THF (9 ml)中，然后加入 DEAD (1.72 ml大约40%的甲苯溶液d=0.95, 3.75 mmol)。将生成的混 合物加温并在室温搅拌过夜。残余物经柱色语法(硅胶，己烷/EtOAc, 20-40 %)纯化。将含有产物的部分合并并蒸发。将残余物溶于DCM中， 然后加入等量的己烷。滤出生成的固体，浓缩滤液，得到2-(2,4-二氯苯 基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸乙酯(1.07 g, 2.14 mmol, 85%)，其为大约90%纯度的无色泡沫，不用进一步纯化可用于& NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.35-7.20 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz， 2H), 4.73-4.60 (m, 2H), 4.44 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 2.44 (s, 3H)， 2.24- 2.13 (m, 2H), 1.44 (t, J=7.1 Hz, 3H)步骤 2 2-(2，4-二氯苯基)-1-「4-(3-氟丙氧基)苯基1-5-曱基-1//-咪唑 隱4-羧酸将2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-W-咪唑-4-羧酸 乙酯(1.07 g, 2.14 mmol,纯度大约90% )溶于20 ml THF和20 ml EtOH 的混合物中，然后加入溶于10 ml水中的KOH (1.40 g, 25 mmol),将生 成的混合物在5(TC搅拌。3小时30分钟后，将该反应混合物冷却至室 温，蒸发溶剂。让残余物在DCM和1NHC1之间分配，相分离后，将水 层用DCM和两次EtOAc萃取。将合并的有机层经MgS04干燥，蒸发得 到2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸(856 mg, 1.82mmo1, 85%),其为用于以下转化的纯度足够的微黄色泡沫。力NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.35-7.22 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 2H)步骤3 2-(2,4-二氯苯基)-1-「4-(3-氟丙氧基)苯基卜5-甲基-1//-咪唑 -4-碳酰氯将2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸 (732 mg, 1.55 mmol)溶于20 ml DCM中，然后加入草酰氯(200 |u 1, 2.36 mmol),随后加入IO iulDMF。在室温下将生成的混合物搅拌90分钟， 然后蒸发溶剂，油泵真空下干燥残余物，得到2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(> 氟丙氧基)苯基]-5-甲基-1//-咪唑-4-碳酰氯(680 mg, 1.55 mmol, 99%),其 为微黄色泡沫，没有进一步纯化可用于下一步骤。步骤4 2-(2，4-二氯苯基)-l-「4-(3-氟丙氧基)苯基1-5-甲基-A^哌啶小 基-1//-咪唑-4-象酰胺向于2mlDCM中的派咬-1-胺盐酸盐(0.39 mmol)和100 ju 1吡夂的 混合物中，加入粗制的于2 ml DCM中的2-(2,4-二氯苯基)-l-[4-(3-氟丙 氧基)苯基]-5-甲基-1//-咪唑-4-碳酰氯(115 mg, 0.26 mmol),将生成的混合 物在室温下搅拌2小时30分钟。将反应混合物用2 ml饱和的NaHC03 洗涤，在相分层后通过相分离器过滤。蒸发溶剂，通过制备的HPLC,在反相柱上用于0.1 MNH4Ac的5 ~ 100%乙腈洗脱，将纯化残余物，得到 无色固体2-(2,4-二氯苯基)-l-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-,哌啶-l-基 -1/7-咪唑-4-羧酰胺(74 mg, 146 ju mol, 56%)。& NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.90 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.7 Hz， 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H) 2.89-2.86 (m, 4H), 2.47 (s,3H), 2.24-2.13 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 2H)HRMS计算值[C25H27Cl2FN402+H]+:505.1573。实测值:505.1572。实施例22AL环己基-2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-1//-咪唑 -4-歡酰胺其制备如实施例21步骤4所述，通过应用环己胺作为胺成分，得 到无色固体环己基-2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基 隱L/7-咪唑-4-羧酰胺(43 mg, 85 ju mol, 32%)。^薩R (500 MHz, CDC13)5 7.35-7.21 (m, 3H), 7.11 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H)， 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H),2.48 (s, 3H), 2.35-2.13 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.68-1.65 (m, 1H),1.47國1.38 (m， 2H), 1.32-1.17 (m, 3H)。 HRMS计算值[(:261128(^^^302+司+:504.1621 。实测 值:504.1642。实施例232-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-A4(顺式)-2-羟基环己 基]-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺其制备如实施例21步骤4所述，通过应用顺式-2-氨基环己醇盐酸 盐作为胺成分，得到无色固体2-(2,4-二氯苯基)-l-[4-(3-氟丙氧基)苯 基]-#-[(顺式)-2-鞋基环己基]-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺(58 mg， 111 y mol, 43%)。 &雇R (500 MHz, CDC13) 5 7.46 (d， J=8.2 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d， J=8.7 Hz, 2H)， 4.72-4.60 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 4.06-4.03 (m, 1H), 2.78-2.76 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.13-2.24 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 6H), 1.49-1.42 (m, 2H)HRMS计算值[C26H28Cl2FN303+H]+:520.1570。实测值:520.1573。2-(2,4-二氯苯基)-AA-(4,4-二氟环己基)-l-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基 -1//-咪唑-4-羧酰胺其制备如实施例21步骤4所述，通过应用4,4-二氟环己胺作为胺成 分，得到无色固体2-(2，4-二氯苯基)-AK4,4-二氟环己基)-l-[4-(3-氟丙氧基) 苯基]-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺(59 mg, 109 iu mol, 42%)。 & NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.35-7.22 (m， 3H)， 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.11-4.08 (m， 3H), 2.48 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 6H), 1,99-1.86 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 2H)HRMS计算值[C26H26Cl2F3N302+H]+:540.1432。实测值:540.1416。实施例252-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-1(5-曱基吡啶-2-基)-1//-咪唑-4-羧酰胺其制备如实施例21步骤4所述，通过应用2-氨基-5-甲基吡啶作为 胺成分，得到无色固体2-(2，4-二氯苯基)-l-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-曱基 -#-(5-甲基吡啶-2-基)-1//-咪唑-4-羧酰胺(16 mg, 31 ja mol, 12%)。丄H NMR (500 MHz, CDC13) 5 9.68 (s, 1H), 8.28 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, IH), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3H), 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.73-4.60 (m, 2H), 4.12-4.09 (m, 2H), 2.53 (s， 3H)， 2.32 (s, 3H), 2.25-2.14 (m, 2H)HRMS计算值[C26H23Cl2FN402+H]+:513.1260。实测值513.1260。实施例264-[2-(2，4-二氯苯基)-4-({[顺式-3-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基-1^-咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯步骤1 l-r4-(爷氧基)苯基l-2-〖2、4-二氯苯基W-(3-羟基环己基)-5-甲基-177-咪唑-4-羧酰胺将按照实施例1步骤3中制备的l-[4-(苄氧基)苯基]-2-(2,4-二氯-苯 基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸(2000 mg, 4.41 mmol)混悬于DCM (50 ml)中， 并在rt下加入草酰氯(2800 mg, 22.06 mmol),随后加入一滴DMF。在rt 下将混合物搅拌15分钟,然后在减压下蒸发溶剂。向3-氨基环己醇(610 mg， 5.29 mmol)、 1M NaOH(水溶液)(30 ml)和DCM(30 ml)的混合物中， 滴加混悬于DCM(IO ml)中的该酰基氯。在rt下搅拌2小时，其中在13-氨基环己醇(67 mg, 0.58 mmol)和在1小时45分 钟后再加入3-氨基环(58 mg, 0.50 mmol)。加入水/DCM,并分离各相。 将有机相用HC1(10%,水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发， 得到产物(粗制品27卯mg)。^ NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.40-7.16 (8H, m), 7.03-6.88 (4H, m), 5.01 (2H, s), 4.44- 4.32 (0.5H, m), 4.18-4.11 (0.5H, m), 4.06-3.94 (0.5H, m) 3.76-3.66 (0.5H, m)， 2.46 (3H， s)， 2.03-1.10 (8H， m)。 MS m/z 550 (M+H)+。步骤2 2-(2,4-二氯苯基)U3-羟基环己基)-l-(4-羟基苯基)-5-甲基 咪哇-4-羧酰胺将l-[4-(千氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-AK3-羟基环己基)-5-甲基 -L/7-咪峻-4-羧酰胺(2790 mg, 5.07 mmol)混悬于DCM (50 ml)中,力。入二曱 碌l(3149 mg, 50.68 mmol),随后加入三氟化硼乙醚络合物(boron trifluoride diethyl etherate )(5771 mg, 50.68 mmol)。将反应混合物在rt搅 拌36小时(黑暗)，其中在16小时后再加入二甲硫(3149 mg, 50.68 mmol) 和三氟化硼(5771 mg, 50.68 mmol)。蒸发溶剂，将残余物再溶于EtOAc/ 水重。分离各相，将有机相干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到产物(粗制 品2540 mg)。
MS m/z 460 (M+H)+。步骤3 4-『2-(2,4-二氯苯基)-4-("顺式-3-羟基环己基1氨基}羰基)-5-甲基-1//-咪唑-l-基l苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯在rt下，将2-(2,4-二氯苯基)-#-(3-羟基环己基)-l-(4-羟基苯基)-5-甲 基-1//-咪唑-4-羧酰胺(2527 mg, 5.49 mmol)混悬于无水DCM (20 ml)中，并 加入TEA (667 mg, 6.59 mmol)。将生成的混合物冷却至-78。C ,滴加3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯(1295 mg, 6.59 mmol)。在-78。C 2小时45分钟。当 反应混合物达到室温时，将其用水洗涤并蒸发。通过HPLC(3(^〉1000/0 ACN的0.1 M醋酸铵溶液)拆分立体异构体，得到顺式-羟基环己基(152 mg,3个步骤的产率为5.6 % s)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.41-7.11 (7H, m), 4.08-3.94 (1H, m), 3.80-3.69 (1H, m), 3.53-3.45 (2H, m), 2.85-2.71 (2H, m), 2.48 (3H, s)， 2.33-2.24 (1H, m)， 1.99-1.88 (2H， m), 1.86-1.77 (1H, m), 1.44-1.15 (4H,m)。 HRMS计算值[(^261126(^^3:^3058+司+:620.100。实 测值:620.102。实施例274-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[反式-3-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基-1//-咪唑-l-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸酯如实施例26步骤3所述，获得白色固体标题^匕合物(205 mg, 3个步 骤的产率为7.5 % )。力NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.33-7.06 (7H, m), 4.43-4.32 (1H, m), 4.15-4.08 (1H, m), 3.52-3.45 (2H, m), 2.86-2.71 (2H， m)， 2.47 (3H, s), 2.02-1.33 (8H, m) 。 HRMS 计算值 [C26H26Cl2F3N3O5S+H]+:620.100。实测值:620.103。实施例284-{2-(2-氯苯基)-4-[(环己基氨基)羰基]-5-甲基-1//-咪唑-1-基}苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯步骤1. ^-『(4-r苄氧基)苯基)-2-氯苯甲脒(chlorobenzene carboximidamide)在氮气下，将[(4-(苄氧基)苯基]胺盐酸盐(5000 mg, 21.21 mmol)混悬 于THF (25 ml,无水)中，将此浅褐色混悬液冷却至-10。C 。加入乙基溴化 镁(44.5mllMTHF溶液)。加入完成后除去冷浴。20分钟后，反应混合 物是澄清的，10分钟内滴加溶于THF (25 ml,无水)中的2-氯苄腈(2923 mg, 5 21.25 mmol)。在rt下将反应混合物搅拌过夜。小心加入水(50 ml)， 用乙酸乙酯萃取THF/水混合物。将有机相干燥(MgS04),过滤并蒸发， 得到浅褐色固体产物(粗制品7287 mg)。&丽R (400 MHz, CDC13) 5 7.61-7.47 (1H, m), 7.44-7.22 (8H, m), 6.99-6.79 (4H, m), o 5.00 (2H, s)。
MS m/z 337 (M+H)+。步骤 2 1 -「(4-(爷氧基)苯基)-2-(2-氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸乙酯将Aq(4-(千氧基)苯基)-2-氯苯甲脒(7263 mg, 21.56 mmol)溶于 THF(60 ml),加入碳酸钾(2980 mg, 21.56 mmol)。将反应混合物搅拌IO 分钟后，在1小时内滴加3-溴-2-氧代丁酸乙酯(5449 mg, 26.07 mmol)。 于室温将反应混合物搅拌过周末。有沉淀形成，混悬液为浅黄色的。滤 出白色沉淀，在减压下蒸发滤液。将残余物溶于乙酸(60ml)并回流1小 时15分钟。在rt下将反应混合物搅拌过夜。加水并用EtOAc萃取产物。 将有机相用碳酸氢钠(饱和)洗涤，干燥(MgS04)，过滤并蒸发，得到产物 (粗制品6381 mg)。 MS m/z 447 (M+H)+。步骤3 l-「(4-(苄氧基)苯基l-2-(2-氯苯基V5-曱基-l/Z-咪唑-4-羧酸乙酯将l-[(4-(节氧基)苯基]-2-(2-氯苯基)-5-曱基-lA咪唑-4-羧酸乙酯 (6381 mg, 14.28 mmol)溶于THF (60 ml),加入溶于水(30 ml)中的LiOH (1368 mg, 57.11 mmol)。将反应混合物在rt搅拌1小时，然后加入溶于 水(30 ml)中的NaOH (2284 mg, 57.11 mmol)。在总计2小时后，减压rt 下蒸发THF,加入乙醇(90ml)。将该混悬液在8CTC加热25分钟，然后 在减压下蒸发乙醇。加水，混合物用HCl(水i^液，10%)酸^^。通过过滤 收集所形成的沉淀，再溶于DCM,干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到产 物(粗制品2380 mg)。 MS m/z 419(M+H)+。步骤4 1-「(4-(苄氧基)苯基1-2-(2-氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸 2,2,2-三氯乙酯将1-[(4-(千氧基)苯基]-2-(2-氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸(2380 mg, 5.68 mmol)溶于DCM (60 ml),在rt下加入草酰氯(3606 mg, 28.41 mmol)，随后加入一滴DMF,其导致气体形成。在rt下将混合物搅拌35 分钟,然后蒸发溶剂。将此酰基氯溶于DCM (20 ml),加入P-三氯乙醇 (933 mg, 6.25 mmol),随后加入DIPEA (881 mg, 6.82 mmol)和DMAP (69 mg, 0.57 mmol)。在rt下将反应混合物搅拌3小时，然后将反应混合物 用DCM稀释，用水洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到产物(粗制 品3357 mg)。 MS m/z 549 (M+H)+。步骤5 2-(2-氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸2义2-三氯乙酯由于原材料非常粘，在1小时内将l-[(4-(千氧基)苯基)-2-(2-氯苯 基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(3357 mg, 6.10 mmol)溶于33 % HBr的乙酸(50 ml)溶液中。在rt下再搅拌15分钟后，向反应混合物 中加入乙醇(大约50ml),在减压下除去溶剂。将产物再溶于MeOH中， 用NaHC03(lM,水溶液)中和。蒸发溶剂并将混合物再溶于DCM/盐水中。 将各相分离，将水相用DCM萃取。将合并的有机相用水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并蒸发，得到产物(粗制品1800 mg)。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.29-7.06 (4H， m), 6.89-6.64 (4H, m), 4.95 (2H, s), 2.43 (3H, s)。 MS m/z 459 (M+H)+。步骤6 2-(2-氯苯基V5-曱基-H44『a3,3-三氟丙基)磺酰基l氧基) 苯基)-1//-咪唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酉旨将2-(2-氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(921 mg,2.00 mmol)混悬于无水DCM(20 ml)中，并在rt下加入TEA(243 mg, 2.40 mmol)。将生成的混合物冷却至-78。C ,滴加3,3,3-三氟-丙烷-l-磺酰氯(440 mg， 2.24 mmol)。在-78。C搅拌反应混合物2小时。当反应混 合物达到rt时，加水，用相分离器分离有机相，蒸发得到产物(粗制品 1320 mg)。 MSm/z619(M+H)+。步骤 7 2-(2-氯苯基)-5-曱基-1-(4-{旧，3,3-三氟丙基)磺酰基1氧基} 苯基)-1//-咪唑-4-羧酸将2-(2-氯苯基)-5-甲基-1-(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]氧基}苯 基)-1//-咪唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(1294 mg， 2.09 mmol)溶于乙酸(20 ml),加入锌粉(810 mg, 12.39 mmol)。将反应混合物在rt搅拌4小时， 其中在3小时后再加入锌粉(213mg, 3.26mmo1)。加入DCM,混合物通 过硅藻土过滤，蒸发。将残余物再溶于DCM，用1MHC1(水溶液)洗涤， 干燥(MgS04),过滤，蒸发，与曱苯共蒸发两次，得到产物(粗制品804 mg)。 MS m/z 489 (M+H) +。步骤8 4-「4-(氯羰基)-2-(2-氯苯基〗-5-曱基-1//-咪唑-1-基1苯基3丄3-三氟丙烷-l-磺酸酯将2-(2-氯苯基)-5-曱基-1-(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]氧基}苯 基)-1//-咪唑-4-象酸(809 mg， 1.65 mmol)溶于DCM (25 ml),并在rt下加 入草酰氯(1050mg, 8.27mmol),随后加入一滴DMF,其导致气体形成。 在rt下将反应混合物搅拌45分钟,然后蒸发溶剂，得到产物(粗制品840 mg)。步骤94-{2-(2-氯苯基)-4-[(环己基氨基)羰基]-5-甲基-1//-咪唑-1-基}苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯向环己胺(70 mg, 0.71 mmol)、 1M NaOH (10 ml)和DCM (5 ml)的混 合物中，滴加混悬于DCM(5ml)中的4-[4-(氯羰基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯(279 mg, 0.55 mmol)。将反 应混合物在rt搅拌2小时，然后加入水/DCM,分离各相。将有才几相用 HCl(O.l M,水溶液)洗涤，蒸发。产物经HPLC(3C^〉 100% ACN的0.1 M 醋酸铵溶液)纯化，得到白色固体产物(107mg,9个步骤的产率为5.2%)。 丄H NMR (400 MHz， CDC13) 5 7.38-7.08 (8H, m), 3.99-3.87 (1H, m)， 3.50-3.42 (2H, 0 m), 2.83-2.69 (2H， m), 2.49 (3H， s)， 2.04-1.96 (2H, m)，1.79-1.69 (2H, m), 1.66-1.58 (1H, m), 1.44-1.10 (5H, m)。 HRMS计算值 [C26H27ClF3N3O4S+H]+:570.144。实测值:570.142。 实施例294-[2-(2-氯苯基)-4-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基-1//-咪 唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯将混悬于DCM (5 ml)中的如实施例28步骤8所制备的4-[4-(氯羰 基)-2-(2-氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯 (279 mg, 0.55 mmol)滴加到顺式-2-氨基环己醇盐酸盐(IOI mg, 0.67 mmol)、 1M NaOH (10 ml)和DCM (5 ml)的混合物中。在rt下将反应混 合物搅拌2小时，然后加入7jc/DCM,分离各相。将有机相用HCl(O.l M, 水溶液)洗涤，蒸发。产物经HPLC (30 =〉 100% ACN的0.1 M醋酸铵 溶液)纯化，得到白色固体产物(89 mg,9个步骤的产率为4.2 %)。 & NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.48隱7.13(8H,m), 4.18-4.08 (1H，m), 4.04-3.99 (1H， m), 3.48-3.44 (2H, m), 2.83-2.68 (2H, m), 2.48 (3H, s), 1.82-1.32 (8H, m)。 HRMS计算值[C26H27ClF3N305S+H]+:586.139。实测值:586.137。实施例302-(2，4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-AA—哌啶-l-基-l/7-咪 唑-4-羧酰胺其制备如实施例21步骤4所述，通过应用哌啶-l-胺盐酸盐作为胺 成分，得到无色固体2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-^-哌啶-1-基-1//-咪唑-4-羧酰胺(74 mg, 146 ju mol, 56%)。!H NMR (500 MHz, CDC13) 5 7.90 (s, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.72-4.60 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 4H), 2.47 (s, 3H)， 2.24-2.13 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 4H), 1.47-1.43 (m, 2H)。 HRMS计算值[。251"127€1^]^402+司+:505.1573。实测 值:505.1572。实施例312-(2,4-二氯苯基)-A4(顺式)-2-鞋基环己基]-5-甲基-l-[4-(3,3,3-三氟 丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺其制备如实施例17步骤4所述，通过应用顺式-2-氨基环己醇盐酸 盐作为胺成分，得到无色固体2-(2,4-二氯苯基)-7V-[(顺式)-2-羟基环己 基]-5-甲基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺(46 11^, 82 ju63mol, 41%)。力丽R (500 MHz, CDC13) 5 7.46 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35-7.22 (m, 3H)， 7.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.21-4.16 (m, 3H)， 4.06-4.04 (m, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.47 (s, 3H)， 1.83-1.43 (m, 8H)。HRMS计算值[(:26; 26€1^3:^303+司+:556.1382。 实测值:556.1413。 实施例324-{2-(2,4-二氯苯基)-4-[(4-羟基环己基)氨基曱酰基]-5-曱基-1//-咪唑 -1-基}苯基3,3,3-三氟丙烷-1磺酸酯 步骤11- 『(4-(苄氧基)苯基1-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯将根据实施例i步骤3的l-[4-(节氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲 基-l/A咪唑-4-羧酸(10.0Og, 22.06 mmol)溶于DCM (210 ml),加入草酰氯 (18.45g, 145.36 mmol)，随后加入几滴DMF。在rt下将混合物搅拌2小 时，然后蒸发溶剂。将残余物溶于DCM (80 ml),在0。C加入2,2,2-三氯 乙醇(3.63g, 24.27 mmol),随后加入DIPEA (3.42g, 26.47 mmol)。在加入 DIPEA完后，除去水浴，在rt下将反应混合物搅拌3小时，其中在l小 时40分钟后加入DMAP (279 mg, 2.28 mmol)。将反应混合物用DCM稀 释，用水洗涤，干燥(MgS04),过滤并蒸发，得到产物(粗制品14.87g)。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.40-7.14 (8H, m), 7.04-6.98 (2H， m), 6.94-6.88 (2H, m), 5.01 (4H, s), 2.45 (3H, s)。
MS m/z 583 (M+H)+。步骤 22- (2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯将1-[(4-(千氧基)苯基]-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸 2,2,2-三氯乙酉旨(粗制品14.77g)溶于33 % HBr的乙酸(200 ml)溶液中，由 于原材料非常粘，溶解化了1小时30分钟。在rt下再搅拌l小时后， 将反应混合物中冷却至0°C,加入乙醇。在蒸发溶剂前，将混合物搅拌 15分钟。将残余物再溶于MeOH中，用NaHC03(lM,水溶液)中和。蒸 发溶剂并将混合物再溶于DCM中。将有机相用盐水和水洗涤，干燥 (MgS04),过滤并蒸发，得到产物(10.36g,2个步骤的产率为95%)。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.63 (1H, br), 7.25-7.08 (3H, m),646.86-6.68 (4H, m), 4.95 (2H, s), 2.43 (3H， s)。
MS m/z 493 (M+H)十。 步骤 32-(2,4-二氯苯基V5-曱基-l-(4-m3,3、3-三氟丙基)磺酰基l氧基l苯 基)-1//-咪唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酉旨氮气下，将2-(2,4-二氯苯基)-1-(4-羟基苯基)-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酸 2,2,2-三氯乙酯(5.01g, 10.13 mmol)混悬于无水DCM(100 ml)中，并在rt下 加入TEA(1.23g, 12.16 mmol)。将生成的混合物冷却至-78。C ,滴力口 3,3，3-三氟-丙烷-l-磺酰氯(2.19g, 11.14 mmol)。在-78。C搅拌反应混合物3小时， 其中在2小时后再加入3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酰氯(0.28 g 1.43 mmol)。加 水，用相分离器分离各相，蒸发有机相，得到产物(6.43g, 97%)。&丽R (400 MHz, CDC13) 5 7.37-7.15 (7H, m), 5.01(2H, s), 3.53-3.45(2H, m), 2.84-2.70 (2H, m), 2.48 (3H, s)。
MS m/z 653 (M+H)+。步骤42-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1-(4-^3,3,3-三氟丙基)磺酰基1氧基}苯 基)-L^-咪唑-4-羧酸将2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1-(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]氧基}苯 基)_1//_咪唑_4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(6.43g， 9.82 mmol))溶于乙酸(IOO ml), 加入锌粉(9.74g， 148.91 mmol)。将反应混合物在rt搅拌3小时,然后将 其通过珪藻土过滤，蒸发。将残余物再溶于DCM,用O.lMHCl(水溶液) 洗涤，干燥，过滤和蒸发，得到产物0且制品5.28g)。 MS m/z 523 (M+ H)+。步骤54"2-(Z4-二氯苯基V4-r(4-羟基环己基)氨基曱酰基l-5-曱基-W-咪唑 -1-基}苯基3,3,3-三氟丙烷-1磺酸酯将2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-1-(4-{[(3,3,3-三氟丙基)磺酰基]氧基}苯 基)-1//-咪唑-4-羧酸(粗制品528 mg)溶于DCM (25 ml),加入草酰氯(641 mg, 5.00 mmol)。在加入后立即形成沉淀物，再加入DCM (15 ml),随后 加入几滴DMF。在rt下将反应混合物搅拌2小时，然后再加入草酰氯(641 mg, 5.00 mmol)。再过10分钟后，蒸发溶剂。将一半的粗制物混悬于 DCM(5ml)中，将其滴加至4-氨基环己醇(74mg, 0.64mmol、 1MNaOH (10 ml)和DCM (5 ml)的混合物中。将反应混合物在rt搅拌2小时，然后 加入水/DCM，分离各相。将有机相用HCl(O.l M，水溶液)洗涤，蒸发。产物经HPLC纯化，冷冻干燥后得到白色固体标题化合物(164 mg,2个步 骤54%)。注意该产物为顺式和反式异构体的混合物。& NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.33-6.98 (7H, m), 4.07-3.86 (1.5H, m) 3.67-3.54 (0.5H, m), 3.52-3.44 (2H, m), 2.85-2.71 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.12-1.95 (2H, m)， 1.82-1.66 (4H, m), 1.49-1.26 (2H, m)。HRMS计算值[C26H26Cl2F3N305S+H]+:620.100。实测值:620.100。实施例33-45以上述相似的方式，制得下列化合物实施例 33 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(4,4-二氟环己基氨基甲酰基)-5-甲基咪唑-1 -基]苯基酯实施例 34 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-4-(l-羟曱基 -3-曱基丁基氨基曱酰基)-5-曱基咪唑-1-基]苯基酯实施例 35 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[4-((2-氨基环己基氨基甲酰 基)-2-(3-氰基-5-氟苯基)-5-曱基咪喳-l-基]苯基酯实施例 36 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(3-二 曱氨基环己基氨基甲酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯实施例 37 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯 基)-4-((lS,2R)-2-羟基环己基氨基甲酰基)-5-甲基咪唑-l-基]苯基酯实施例 38 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-4-(2-羟基-环 己基氨基曱酰基)-5-甲基咪唑-l-基]苯基酯实施例 39 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(3-羟 基环己基氨基甲酰基)-5-甲基咪唑-l-基]苯基酯实施例 40 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-4-(2-羟基-环己 基氨基曱酰基)-5-甲基咪唑-l-基]苯基酯实施例 41 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-4-(4,4-二氟-环 己基氨基曱酰基)-5 -甲基咪唑-1 -基]苯基酯实施例 42 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-曱基 -4-(哌啶-1-基氨基甲酰基)咪唑-1-基]苯基酯实施例 43 2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-l-[4-(3，3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-咪唑-4-羧酸(3-羟基环己基)酰胺实施例 44 3-氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-((lS,2R)-2-羟 基-环己基氨基甲酰基)-5-甲基咪哇-l-基]苯基酯实施例 45 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4_(1-乙 基-丁基氨基甲酰基)-5-甲基咪唑-1 -基]苯基酯一般合成路线 <formula>formula see original document page 67</formula>
权利要求
1.式(I)化合物及其药学上可接受的盐其中R1代表基团R5O-，其中R5代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基或R5代表被一个或多个氟取代的C3-7烷基磺酰基；R2代表C1-4烷基、氟、氯或氰基，其中当n＞1时各个R2独立地选择；R3代表H；和R4代表a)任选被一个或多个下列基团取代的环己基羟基、氟、氨基、单或双C1-3烷基氨基b)任选被一个或多个羟基取代的哌啶子基c)仅在下列之一应用时为未取代的哌啶子基R1代表3-氟丙基磺酰氧基、或3，3，3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基或至少一个R2代表甲基；d)被一个或多个三氟甲氧基取代的苯基e)被一个或多个下列基团取代的吡啶基C1-4烷基、三氟甲基、或氟，条件是R4不是5-三氟甲基-2-吡啶基或f)任选被一个或多个羟基取代的C4-9烷基；N为1、2或3。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中W代表被一个或多个氟取代的(CVC4烷基)磺酰氧基。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中W代表被一个或多个氟取代的(C3-C4烷氧基)基团。
4. 如前述任何权利要求所述的化合物，其中W代表氯、氟、氰基 或甲基且n为1或2。
5. 如前述任何权利要求所述的化合物，其中W代表被一个或多个 下列基团取代的环己基:羟基、氟、氨基、单或双Cw烷基氨基。
6. 如权利要求1-5任意一项的所述的化合物，其中W代表被一个或多个羟基取代的哌啶子基。
7. 如权利要求1-5任意一项的所述的化合物，其中R"代表仅在下 列之一应用时为未取代的哌啶子基R^代表3-氟丙基磺酰氧基、或3，3，3-三氟丙氧基或3-氟丙氧基或至少一个R 代表曱基。
8. 如权利要求1-5任意一项的所述的化合物，其中W代表被一个 或多个三氟曱氧基取代的苯基。
9. 如权利要求1-5任意一项的所述的化合物，其中R"代表被一个 或多个下列基团取代的吡啶基C"烷基、三氟甲基、或氟，条件是R4 不是5-三氟甲基-2-吡啶基。
10. 如权利要求l-5任意一项的所述的化合物，其中W代表任选被 一个或多个羟基取代的<34-7烷基。
11. 选自下列的一种或多种化合物4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-({[6-(三氟甲基)他啶-3-基]氨基}羰 基)-1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-4-{[(5-甲基吡啶-2-基)氨基]羰基}-1//-咪 唑-l-基)苯基3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-(2-(2,4-二氯苯基)-4-{[(6-氟吡啶-3-基)氨基]羰基}-5-甲基-1//-咪唑 -l-基)苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lS，2R)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-甲基 咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；和4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(([(lR,2S)-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱 基-1//-咪唑-1 -基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸酯；4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-(([(lS，2S)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-5-甲基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[2-(2,4-二氯笨基)-4-(([(lR,2R)-2-羟基环己基]氨基)羰基)-S-曱基 咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-{2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-4-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-咪唑-1-基} 苯基3-氟丙烷-l-磺酸酯；4-[2-(2,4- 二氯笨基)-5-甲基-4-( {[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基)羰 基)-1//-咪唑-1 -基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1 -磺酸酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(3-羟基哌啶-l-基氨基甲酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-(4-羟基哌啶-l-基氨基 甲酰基)-5-甲基-咪唑-1 -基]苯基酯；(_)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧 酸(2-羟基环己基)酰胺；(+)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(+)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[反式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基 咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；(-)4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[反式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基 -1//-咪唑-1-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-[4-(([(lS,2R)-2-氨基环己基]氨基)羰基)-2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基 咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[(13,211)-2-(二甲氨基)环己基]氨基}羰基)-5-曱基-1//-咪唑-l-基]苯基3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸酯；2-(2,4-二氯苯基)-5-曱基哌啶-l-基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯 基]-1//-咪唑-4-羧酰胺；#-环己基-2-(2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺；2-(2,4-二氯苯基)-iV-(4,4-二氟环己基)-5-曱基-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]_1//_咪唑_4-羧酰胺；2-(2，4-二氯苯基)-5-曱基-#-(5-甲基吡啶-2-基)-l-[4-(3,3,3-三氟丙氧 基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺；2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-曱基-#-哌啶-1-基-1//-咪 唑-4-羧酰胺；AZ-环己基-2-(2,4-二氯苯基)-1-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-曱基-1//-咪唑 -4-羧酰胺；2-(2,4- 二氯苯基)-1隱[4-(3陽氟丙氧基)苯基]-A4(顺式)-2-羟基环己 基]-5-甲基-1//-咪唑-4-羧酰胺；.2-(2,4-二氯苯基)-AH4,4-二氟环己基)-l-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-曱基-1//-咪唑-4-羧酰胺；2-(2,4_二氯苯基)-1-[4-(3_氟丙氧基)苯基]巧-曱基-w-o甲基吡啶_2_ 基)-1//-咪唑-4-羧酰胺；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[顺式-3-羟基环己基]氨基}羰基)-5-曱基-1//-咪唑-l-基]苯基3,3，3-三氟丙烷-l-磺酸酯；4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-({[反式-3-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基-l//-咪唑-l-基]苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯；4-{2-(2-氯苯基)-4-[(环己基氨基)羰基]-5-曱基-1//-咪唑-1-基}苯基 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸酯； 4-[2-(2-氯苯基)-4-({[顺式-2-羟基环己基]氨基}羰基)-5-甲基-1//-咪 唑隱l陽基]苯基3,3,3-三氟丙烷-1曙磺酸酯； 2-(2,4-二氯苯基)-l-[4-(3-氟丙氧基)苯基]-5-甲基-7V-哌啶-l-基-l/7-咪 唑-4-羧酰胺； 2-(2,4-二氯苯基)-A4(顺式)-2-羟基环己基]-5-曱基-l-[4-(3,3,3-三氟 丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酰胺； 4-{2-(2，4-二氯苯基)-4-[(4-羟基环己基)氨基甲酰基]-5-甲基-1//-咪唑 -1-基}苯基3,3,3_三氟丙烷-1磺酸酯； 3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(4,4-二氟环己基氨 基甲酰基)-5 -甲基咪唑-1 -基]苯基酯； 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-4-(l-羟甲基-3-曱基丁基氨 基曱酰基)-5-曱基咪唑-1 -基]苯基酯； 3,3，3-三氟丙烷-l-磺酸4-[4-((2-氨基环己基氨基曱酰基)-2-(3-氰基 -5-氟苯基)-5-曱基咪唑-1-基]苯基酯； 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(3-二甲氨基环己基 氨基甲酰基)-5-曱基咪唑-1 -基]苯基酯； 3,3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-((lS,2R)-2-羟基环己 基氨基甲酰基)-5-甲基咪哇-l-基]苯基酯； 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基苯基)-4-(2-羟基-环己基氨基甲酰 基)_5-曱基咪唑-1 -基]苯基酯； 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(3-羟基环己基氨基 曱酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯； 3，3,3-三氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-4-(2-羟基-环己基氨基甲酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯；3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2-氯苯基)-4-(4,4-二氟-环己基氨基甲酰 基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯；3.3.3- 三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(4-氯-2-甲基苯基)-5-曱基-4-(哌啶-l-基 氨基甲酰基)咪唑-1 -基]苯基酯；2- (2,4-二氯苯基)-5-甲基-1-[4-(3,3，3-三氟丙氧基)苯基]-1//-咪唑-4-羧酸(3-羟基环己基)酰胺；3- 氟丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-((lS,2R)-2-羟基-环己基氨基 甲酰基)-5-甲基咪唑-l-基]苯基酯；4.4.4- 三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(3-氰基-5-氟苯基)-4-(l-乙基-丁基氨基甲 酰基)-5-曱基咪唑-l-基]苯基酯；及其药学上可接受的盐。
12. 如权利要求1-11任意项的所述的式I化合物，用作药物。
13. 药物制剂，包括根据权利要求1-11任意一项的式I化合物和药 学上可接受的助剂、稀释剂和/或载体。
14. 根据权利要求1-11任意一项的式I化合物在制备药物中的用 途，所述药物可用于治疗或预防肥胖症，精神病性障碍诸如精神病障碍、 精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑郁性障碍、抑郁症、认 知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、注意力障碍、癫痫和相 关病症，和神经性障碍诸如痴呆、神经障碍、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈 症和阿尔茨海默氏病，免疫、心血管、生殖和内分泌障碍，脓毒性休克， 与呼吸和胃肠系统相关的疾病，以及长期滥用、成瘾和/或复发适应征。
15. 治疗肥胖症，精神病性障碍(psychiatric disorder),精神病障碍 (psychotic disorder)、精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑-抑 郁性障碍、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫症、厌食症、贪食症、 注意力障碍、癫痫和相关病症，和神经性障碍(neurological disorder),神 经障碍(neurologicaldisorder)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默 氏病，免疫、心血管、生殖和内分泌障碍，脓毒性休克，与呼吸和胃肠 系统相关的疾病，以及长期滥用、成瘾和/或复发适应征的方法，包括 对需要它的患者施用药理学有效量的根据权利要求1-11任意一项的式I 化合物。
16. 如权利要求1-11任意一项所述的化合物，用于治疗肥胖症。
17.根据权利要求1-11任意一项的化合物的制备方法，其包括在温度-25 15(TC下，在惰性溶剂存在下，和任选在碱存在下，使其中R2、 R3、 ！^和n如前述所定义的式II化合物，与基团R仏-X起反应，其中R仏代表以R"0代表R^的基团，且X 代表离去基团。
18. 根据权利要求1-11任意一项的化合物的制备方法，其包括使 其中R、R2和n如前述所定义且R^代表H或d—6烷基的式m化合物，当R"为d-6烷基时,在惰性溶剂中，在Lewis酸存在下，在温度-25 °C ~ 15CTC下，与其中W和I^如前述所定义的式IV化合物及其盐 R3R4NH2 IV起反应；或选择地当R"为H时,在惰性溶剂中，在石咸存在下，在温 度-25。C ~ 15(TC下使式m化合物与氯化剂起反应,然后让产生的酰基氯 与式IV胺起反应。<formula>formula see original document page 7</formula>
全文摘要
本发明涉及式(I)取代的1，2-二苯基咪唑-4-羧酰胺化合物，制备此类化合物的方法，其在治疗肥胖症、精神病性和神经性障碍中的用途，其治疗应用的方法和含有它们的药物组合物。
文档编号A61K31/417GK101263134SQ200680033464
公开日2008年9月10日 申请日期2006年9月12日 优先权日2005年9月15日
发明者程磊峰 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司