二羟基蒽醌类及其用途的制作方法

专利名称：二羟基蒽醌类及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及二羟基蒽醌衍生物及其在治疗疾病中的用途。
背景技术：
已知T淋巴细胞在很多炎性疾病和自身免疫病的发病机理中发挥着核 心作用。抗原呈递细胞对T细胞的活化是启动所述炎性过程的最初事件， 其随后导致其它炎性细胞的活化并进而释放促炎症细胞因子、趋化剂和基 质降解酶。还已知这些细胞类型对于通过分泌VEGF来启动和维持血管生 成是必需的。血管生成驱动的疾病包括但不限于癌症、年龄相关的黄斑变 性和糖尿病性视网膜病。
多发性硬化是中枢神经系统的慢性脱髓鞘炎性疾病。T细胞增殖导致 促炎性细胞因子(主要是IL-2和IFN-y)的释放以及白细胞(包括巨噬细 胞)的聚集，所述白细胞配合所述炎症反应。
在慢性阻塞性肺病(COPD)中，增殖性CD8+ T细胞对中性粒细胞和巨 噬细胞的活化导致促炎性细胞因子和弹性蛋白降解酶(比如中性粒细胞弹 性蛋白酶(HNE)和金属弹性蛋白酶(MMP-12))的释放，这导致肺组织的慢 性和进行性降解并最终降低呼吸功能。
克罗恩病和溃疡性结肠炎是肠的慢性炎性疾病，其统称为炎性肠病 (IBD)。可能这两种疾病实际上是具有不同病因而具有相似的持续刺激和共 同的组织损伤途径的异质群。T细胞对于此类疾病的选艮同样也a^核心 作用的，其导致免疫细胞、间充质细胞和上皮细胞的活化、循环中效应细 胞的聚集以及最终导致胃肠道组织损伤。
在银屑病中，郎格罕氏细胞将抗原呈递给€04+ T细胞，导致刺激角
粘附分子。角质形成细胞进而被刺激以产生其自身的细胞因子，所述细胞 因子可以以自分泌和/或旁分泌的方式作用而维持iil屑病过程。
对于在^f艮多其它炎性疾病中存在T细胞核心参与也有同样有力的解 释，所述炎性疾病包括系统性红斑狼瘙(SLE)、狼痴肾炎、肾小球肾炎、IgA 肾病、牙周病、特应性皮炎、硬皮病、移植物抗宿主病、秃症(allopeicia )、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、多肌炎、天疱掩(pempligus)、葡萄 膜炎(uvdtitis)和阿狄森病。因此，非常需要T细胞增殖抑制剂，并且 其可用于治疗以上详细描述的炎性疾病和自身免疫病的范围。
大黄酸(l，8-二羟基蒽醌-3-羧酸)是已充分研究的抗炎剂，其在一系列炎 性疾病中具有公认的用途。虽然还未证实该药剂抑制T细胞增殖，但已知 其抑制人骨关节炎滑膜和软骨细胞中促炎性细胞因子(IL-ip和TNFa)的产 生(Martel國Pelletier ef a/, Jo画fl/ 。/i /ie謂a油w， 1998, 25 (4), 753-762), 并在狼疮肾炎模型中抑制细胞因子基因表达(Lemay " fl/, Kidney International, 1996,50(1), 85-93)。与四环素类一样，大黄酸及其前药双醋 瑞因已显示出下调基质金属蛋白酶原(pro-matrix metalloprotdnase， pro-MMP) (pro-MMP -1、 -3、 -9和-13)的产生而上调由兔关节软骨细胞 产生金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP-l)(Tamura et al， OW w幼n他朋</ CViWi7^， 2001， 9 (3), 257-263)。
US4346103公开了大黄酸在关节炎和多发性硬化中的用途。其在糖尿 病性肾病中的用途公开于EP0990441中。在这些疾病中，特别涉及了 IL-1 P的过度产生。大黄酸的更多广泛用途在某种程度上已经被其相当差的物 理化学性质所限制。充分研究的前药双醋瑞因仍未完全解决此问题，其在 临床环境下的用途再次受到差的物理化学性质的限制(P. Nicolas a/w. /^画fl認"C, 1998， 35 (5)， 347-359)。

发明内容
本发明涉及大黄酸简单衍生物能在大黄酸自身及其它简单衍生物不能 产生响应的检测中抑制细胞因子产生和T细胞增殖的观察结果。由于这些 药剂相对于其母体化合物有改善的物理性质，因而它们可能在上述炎性疾 病和自身免疫病的广泛范围内具有临床用途。
根据本发明，新型化合物是式(1)化合物或其盐，<formula>formula see original document page 6</formula>
其中X是H或-OCR" Y是H或-OCR2，前提是X和Y不都是H;和R是CH20R9、 CONRuR12、 CN、四唑或COOR17;其中
Ri和R2独立地选自被R3取代的d-4烷基、和4至7元环状基团，所 述环状基团任选地被选自CF3、 OR4、 NR5R6、 S(0)q.2R7、任选地被113取 代的Cw烷基、以及g素的基团所取代，所述环状基团还任选地包^i^自 O、 S(0)。-2和NR9的一个或更多个杂原子；
R3是CF3、 OR4、 NRsR6或S(O)02R7;或者
Rt、 Rs和R6独立地是任选地被R3取代的C^烷基，或者NRsR6是包 含选自O、 NR9和S(0)o-2的一个或更多个另外杂原子的C4-6杂环烷基环；
R7是d-4烷基；
R9是H或Cw烷基；
Ru和Ru独立地选自H、 OH、任选地被R^取代的Cw烷基、任选 地被Rw取代的(:3-6环烷基、以及任选地被Rw取代的<:4_6杂环烷基；或者 NRnRu是任选地被Rw取代的以及任选地包^^自O、 S(0)。-2和NR^的 一个或更多个杂原子的4至7元环状基团；
Ru是任选地被R"取代的芳基、任选地被R"取代的杂芳基、任选地 被Rm取代的(:3_6环烷基、或任选地被Rw取代的Q-6杂环烷基；
R"是OR9、 C02R9或N(R9)2，其中各个R9如上所定义，或者N(R9)2 ^!任选地包含选自O、 S(0)Q-2和NR15的一个或更多个另外杂原子的4至7 元环状基团；或者N(R9)2是5或6元环状基团，如下式的内酰胺、琥珀酰 亚胺或乙内酰脲
Rm是R9或COR^; Rw是d-4烷基、芳基或杂芳基；和
Rn是任选地被Ru取代的d-4烷基、任选地被Ri4取代的(:3_6环烷基、
7或任选地被R14取代的C4.6杂环烷基。
根据本发明的另一个方面，式(l)化合物用于制备用于治疗与T细胞 增殖有关的病症或由促炎性细胞因子(特别是IL-ip或IL-18)介导的 病症的药物。
因此，有效量的式(l)化合物可用于有此需要的患者中治疗这些病症 的方法中。
优选实施方案的说明
应当理解，本发明的化合物可包含一个或更多个不对称的取代碳原 子。在式(l)化合物中存在一个或更多个这些不对称中心会产生立体异构 体，并且在每种情况下，本发明都应理解为扩展至所有这些立体异构体， 包括对映体和非对映体，以及混合物包括其外消旋混合物。
术语"d-4烷基，，指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基结构，包 括例如曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基等。
术语"C^杂环烷基"指具有3至6个碳原子和一个或更多个选自N、 O 和S的杂原子的饱和杂环结构，并且包括例如氮杂环丁基、氧杂环丁基 (oxetidinyl)、吡咯烷基、四氲吹喃基、艰梵基、四氢吡喃基等。
术语"4至7元环状基团"指具有4至7个环原子的饱和或不饱和碳 环或杂环结构，其可包含一个或更多个杂原子(如上定义的)。
"芳基"和"杂芳基"应作相似的解释。每个可具有一个或两个稠 合的环,并可包含多达10个环原子。实例包括苯基、萘基、呋喃基、 p比咬基和蓉哈基(thiophenyl )。
术语"卤素，，意为氟、氯、溴或碘。
可以以容易切除的酯形式将羧基保护，比如甲酯、乙酯、千酯或叔 丁酯。
本发明化合物可处于水合物或溶剂化物的形式。
式(l)化合物的盐包括药学可接受盐，例如源自充机酸或有机酸的酸 加成盐，比如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸 盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。
也可与碱形成盐。这样的盐包括源自无机碱或有机碱的盐，例如碱 金属盐比如镁盐或钾盐，和有机胺盐比如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺 的盐。
可通过本领域已知的任何合适方法和/或以下所述的方法制备式(1)
化合物。应当理解，在需要式(l)化合物的特定立体异构体的情况下，可 以与合适的纯手性起始原料一起使用本文所述的合成方法和/或可使用
常规分离技术(例如HPLC)从混合物中拆分异构体。
还应当理解，存在于以下描述的各化合物中并且期望保留的官能团 (比如氨基、羟基或羧基)在开始任何反应之前可能需要处于保护形式。 在这些情况下，除去所述保护基可能是特定反应中的最后步骤。这些官 能团的合适保护基对于本领域技术人员而言将是显而易见的。具体详情 请参见"Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience， T W Greene, PGM Wuts 。
制备通式(l)化合物(其中X是-OCRh Y是-OCR2)的方法包括在碱 存在下转化所述活化酯(比如将双醋瑞因转化为大黄酸)，然后与所需的 活化酸比如酰氯或酸酐反应。所述羧酸可被还原以得到醇，所述羟基可 进一步被取代，或者可通过使所述羧酸或酰氯与合适的胺或醇或烷基卣 化物分别反应而形成期望的酰胺和酯。双醋瑞因和相应的活化酸可商业到。
为制备式(l)化合物(其中X或Y是H)，所述方法将与上述方法相 似，但必需有在与所述活化酸反应之前选择性保护一个羟基的额外步骤， 并且其后将不得不进行去保护步骤以得到目标化合物。
可以基于所述组分的物理化学差异，通过已知方式，将所得到的终 产物或中间体的任意混合物分离成纯的终产物或中间体，例如通过色镨 法、蒸馏、分步结晶、或如果合适或者可能则在所述条件下形成盐。
本发明的式(l)化合物显示了对T细胞增殖的体外抑制活性。本发明 化合物还显示了对促炎性细胞因子释放的体外抑制作用。可通过使用合适的细胞分析(例如如以下所描述的)测定所述化合物的活性。
本发明还涉及如前所述治疗患有由T细胞增殖引起的病症或疾病的 患者(包括人和/或乳品、肉或皮毛工业或作为宠物饲养的的哺乳动物) 的方法，更特别地，涉及施用式(l)的T细胞增殖抑制剂作为活性成分 的治疗方法。
因此，式(l)化合物还可用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎、4艮屑 病、系统红斑狼疮(SLE)、多发性硬化、慢性阻塞性肺病(COPD)和炎性 肠病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病)、癌症、糖尿病性肾病以及与年 龄相关的黄斑变性。
如上所述，由于式(l)化合物是有活性的T细胞增殖抑制剂，因此其 可用于人用药或兽药。相应地在另一方面，本发明涉及哺乳动物尤其是 人中由T细胞介导的疾病或病症的处理方法(其意为治疗或预防)，所 述方法包括给所述哺乳动物施用有效量的上述式(l)化合物或其药学可 接受盐；用于人用药或兽药的式(l)化合物，尤其是用于处理(其意为治 疗或预防)由T细胞介导的疾病或病症；以及式(l)化合物在制备用于 处理(其意为治疗或预防)由T细胞介导的疾病或病症的药剂中的用途。
上述疾病或病症包括炎性疾病和自身免疫病比如类风湿性关节炎、 骨关节炎、骨质疏松症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、牙周 炎、龈炎、移植物抗宿主反应、银屑病、硬皮病、壳症、干燥综合征、 多肌炎、天疱疮(pempligus )、葡萄膜炎、阿狄森病、特应性皮炎、哞 喘、系统性红斑狼疮(SLE)、肾病和慢性阻塞性肺病(COPD)、癌症、糖 尿病性视网膜病以及与年龄相关的黄斑变性。
对于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化和由T细胞过度活性所导致 的其它疾病和适应症(比如上述强调的那些)而言，可以通过口服、局 部、胃肠外、通过吸入或鼻喷雾或直肠以含有无毒的药物可接受载体、 佐剂和赋形剂的剂量单位制剂来施用式(l)化合物。本文中使用的术语胃 肠外包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内(intrasternal)注射或输 注技术。除了治疗温血动物比如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫等 以外，本发明化合物在人的治疗中也是有效的。
包含所述活性成分的药物组合物可处于适于口服施用的形式，例如 作为片剂、锭剂、糖锭、含水混悬液或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液剂、硬胶嚢或软胶嚢、或糖浆或酏剂。可按照药物组合物制备领域 已知的任何方法制备旨在用于口服施用的组合物，并且这些组合物可包 含选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以便提供 药学上更好且可口的制剂。片剂含有与无毒的适于制备片剂的药学可接 受赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，比如
碳酸钩、碳酸钠、乳糖、磷酸钓或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米 淀粉、或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例 如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的或者可通过已知 技术将其包衣以延緩崩解和在胃肠道内的吸收并因此提供长时间的持 续作用。例如，可使用时间延迟材料比如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘 油酯。也可通过描述于US4256108、 US4166452和US4265874中的技术 将其包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片。
用于口服施用的制剂也可作为硬明胶胶嚢而提供，其中所述活性成 分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钩或高岭土)混合，或作为软 明胶胶嚢而提供，其中所述活性成分与水或油介质(例如花生油、液体 石蜡或橄榄油)混合。
含水混悬液包含与适于制备含水混悬液的赋形剂相混合的活性物 质。这些赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯垸酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或 润湿剂比如天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物， 例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十 七亚乙氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol )，或环氧乙烷与源于 脂肪酸和己糖醇的偏酯(partial ester)的缩合产物，比如聚氧乙烯与源 于脂肪酸和失水己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单 油酸酯。所述含水混悬液还可包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲 酸乙酯或对羟基苯曱酸正丙酯， 一种或多种着色剂，一种或多种调味剂， 以及一种或多种甜味剂，比如蔗糖或糖精。
可通过将所述活性成分悬于植物油中，所述植物油例如花生油、橄 榄油、芝麻油或椰子油，或悬于矿物油比如液体石蜡中而配制油混悬液。 所述油混悬液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加甜味 剂(比如以上所提出的那些)和调味剂以提供适口的口服制剂。可通过 添加抗氧化剂比如抗坏血酸保存这些组合物。
ii适于通过添加水而制备含水混悬液的可分散粉末和颗粒提供了与分 散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。举例说 明了合适的分散剂或润湿剂和助悬剂，例如也可存在甜味剂、调味剂和 着色剂。
本发明的药物组合物也可处于水包油乳液剂的形式。所述油相可以 是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或这些油的 混合物。合适的乳化剂可以是天然胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然磷 脂，例如大豆卵磷脂、和源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如单 油酸失水山梨醇酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙 烯失水山梨醇单油酸酯。所述乳液剂也可包含甜味剂和调味剂。
糖浆和酏剂可用甜朱剂配制，所述餘朱剂例如甘油、丙二醇、山梨醇 或蔗糖。这些制剂也可包^^緩和剂、防腐剂和调^^未剂和着色剂。所述药物 组合物可处于无菌可注射水混悬液或油混悬液的形式。可按照已知技术使 用那些前面已提及的合适的*剂或润湿剂和助悬剂配制此混悬液。所述 无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无
菌可注射溶液或混悬液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可4吏用的可接 受的载体和溶剂包括水、g氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规使用 无菌不挥发油作为溶剂或混悬介质。为此目的，可使用包括合成的单甘油 酯或二甘油酯的任何温和的不挥发油。此外，脂肪酸比如油酸用也可于可 注射制剂中。
式(l)化合物还可以以用于直肠施用药物的栓剂形式施用。可通过将药 物与合适的非刺激性赋形剂混合而制备这些组合物，所述赋形剂在常温下 是固体而在直肠温度下是液体并因此在直肠中熔化而释放出所述药物。这 样的材料比如是可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用而言，可使用含有式(l)化合物的乳骨、软骨、凝胶剂、 溶液或混悬液。为此应用目的，局部应用包括漱口剂和含漱剂。
约0.05 mg到约140 mg每千克体重每天级别的剂量水平可用于治疗以 上适应病症(约2.5 mg到约7 g每患者每天)。例如，通过施用每千克体 重每天约0.01到50 mg的所述化合物(约0.5 mg到约3.5 g每患者每天) 可有效治疗炎症。
可与载体物质组合以产生单个剂型的活性成分的量可以才艮据治疗宿主和特定施用方式而变化。例如，旨在用于人口月Mfe用的制剂可占所述总组 合物的约5%至约95%。剂量单位形式通常^^有约1 mg到约500 mg的活 性成分。
然而，应当理解，对于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因 素，其包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、 一般健康状况、性别、 饮食、施用时间、施用途径、代谢速率、药物联用以及所治疗特定疾病的 严重程度。
以下实施例举例说明本发明。实施例l、 2和4的起始原料(4,5-二四氢 吡喃基酰氧基-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-羧酸)按照WO2005/085170中 所描述的进行制备。
1， 8-双(四氢吡喃-4-羰基氧基"3-(吗啉-4-羰基)-9， 10-二氧代-9, 10-二 氢蒽
在配有磁力搅拌器的100 ml烧瓶中，将4,5-二四氢吡喃基酰|1^-9，10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-羧酸(2.00 g， 3.9x10-3 mol)在DCM (50 mL)中于氮气 下搅拌。加入EDCI (0.90 g, 4.7x103 mol)和HOBt (0.65 g, 4.7x103 mol)并 搅拌溶液15分钟。将固体悬液溶于DCM溶剂中。然后加入吗啉(0.54mL， 5.9xl03mol)并搅拌溶液30分钟。
将反应混合物稀释于300 mL DCM中。以200 mL饱和NaHC03溶液、 和200 mL饱和NaCl溶液洗涤有机层。分离有机层并在减压下蒸发至干。 然后将所得残留物在水中研磨，过滤，并于高真空下干燥，得到期望的黄 色固体的产物(1.95g， 87 % )。
实施例11H NMR (500MHz, DMSO) S= 8.1 (d, 1H, Ar), 8.0 (s， 1H, Ar)' 7.9 (t, 1H, Ar), 7.7 (s, 1H， Ar)' 7.6 (d, 1H' Ar), 3.9 .(d, 4H, THP基),3.6 (宽峰4H， 吗啉)，3.5(觉峰，2H,吗啉)，3.4 (t， 4H， 丁HP基)，3.0 (m， 2H, 吗啉)，2,5 (s, 2H, THP基),2.0 (d， 4H, THP基)，1.8 (q, 4H: THP 基). 实施例2
1,8-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-3-乙基氨甲酰基-9， 10-二氧代-9， 10-二 氢蒽
在配有磁力搅拌器的100 ml烧瓶中，将4,5-二四氢吡喃基酰|1^-9,10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸(2.00 g， 3.9xl0-3摩尔)在DCM (50 mL)中于氮气 下搅拌。加入EDCI (0.90 g， 4.7x103 mol)和HOBt (0.65 g， 4.7x103 mol)并 搅拌溶液15分钟。将固体悬液溶于DCM溶剂中。然后加入乙胺(3.00mL， 5.9xl(T3 mol)并搅拌溶液15分钟。
然后将反应混合物稀释于300 mL DCM中。以200 mL饱和NaHC03 溶液、和200mL饱和NaCl溶液洗涤有机层。分离有机层并在减压下蒸发 至干。然后将所得残留物在水中研磨，过滤，并于高真空下干燥，得到期 望的黄色固体的产物(1.56g，75%)。
iHNMR (500MHz， DMSO)与结构一致。
3=9.0 (s' 1H, N-H), 8.5 (t, 1H, Ar), 8.1 (d， 1H, Ar)' 8.0 (s, 1H, Ar)， 7.9 (t， 1H， Ar), 7.6 (d' 1 H' Ar), 3.9 (d, 4H, THP基)'3.4 (t， 4H, THP基)，2.9 (q, 2H, CH2), 2.5 (s, 2H， THP基),2.0 (d; 4H, THP基)，1,8 (q, 4H, THP基)， 1.2(t, 3H, CJH3).
实施例34， 5-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-羧酸2-甲 氧基乙基酯
在氮气下，向配有磁力搅拌器、Dean-Stark设备的250 mL烧瓶中加 入2-曱氧基乙醇(300 mL)和4，5-二羟基-9,10-二氧代蒽-2-羧酸(3.00 g, 10.6xl0-3mol)以及0.1 mL硫酸。将混合物回流24小时(外部油浴温度 1450。然后使所述反应混合物冷却至室温。
将所得固体过滤并以10mL冰冷乙醚洗涤。分离出黄色固体的4,5-二羟基-9,10-二氧代蒽-2-羧酸2-甲氧基乙基酯(2.9g， 81%)。
^NMR分析与所期望产物一致，(500MHz， DMSO )
5=8.1 (s, 1H, Ar)' 7.8 (t, 1H， Ar)， 7.7 (s' 1H, Ar)， 7.7 (d, 1H, Ar)' 7.4 (d， 1H, Ar)， 4.4 (t, 2H, COO,, 3.7 (t, 2H' C WCH3), 3.3 (S, 3H, CH2OCW3).'
在氮气下，向配有磁力搅拌器、回流冷凝器、压力均衡滴液漏斗的 250 mL烧瓶中加入4,5-二羟基-9,10-二氧代蒽-2-羧酸2-甲氧基乙基酯(2.70 g，7.88xl0-s摩尔)，然后加入吡啶(85 mL )。当所有起始原料都已溶解时， 滴加四氢吡喃-4-甲酰氯(4.53 g， 31.52xl0-s摩尔)并在室温下搅拌溶液48小 时。TLC分析(80:20 (DCM:MeOH))表明没有起始原料存在。
加入水(250 mL)并以乙酸乙酯(4x400 mL )萃取。合并有机层，以 水(2x300 mL)和饱和NaCl溶液(2x300 mL )洗涤。以无水MgS04干 燥有机层，过滤，并在减压下蒸发至干。然后将所得固体在Et20中研磨， 过滤，并在减压下干燥以得到黄色固体的4,5-双(四氢吡喃-4-羰基氧 基)-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-羧酸2-曱緣乙基酯(3.17g, 71%)。
iHNMR分析与结构一致，(500MHz， DMSO)
158=8.8 (s, 1H' Ar), 8.2 (d' 1H, Ar)， 8,0 (s， 1H' Ar), 7.7 (t, 1H, Ar)' 7.3 (d, 1H， Ar)' 4.5 (t， 2H， COOCffe), 4.0 (t' 4H, THP基 )，3,7 (t， 2H, CW_gOCH3), 3.5 (m, 4H' THP基 )，3.4 (s, 3H, C' 2.9 (m， 2H' THP基 )'2.1 (m, 4H, THP基)'2.0 (m, 4H, THP基).
实施例4
4, 5-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-9,10-二氧代-9， 10-二氢蒽-2-羧酸乙酯
将4,5-二四氢吡喃基^氧基-9，10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-羧酸(5 g, 9.8mmo1)溶于DMF (200 ml)中并在室温下加入氢化钠(432mg, 10.8 mmol)。在室温下将所得黄色沉淀搅拌30分钟，然后加入碘乙烷(0.94 mL, 11.8 mmol)。将混合物在50"C搅拌48小时并倾倒于水(300 ml) 中。以乙酸乙酯(3x200 ml)萃取水相，将有机层干燥(MgS04)并蒸发 至干以得到棕色固体。将其用乙醚(40 ml)研磨以得到橙色固体(2.4 g, 45% )。
1H NMR (400 MHz, DMSO): 1.38 (3H, t J=7.2 Hz)， 1.76-1.89 (4H, m)' 2,00-
2.04 (4H' m)' 2.95-2,99 (2H, m), 3.45 (4H, t J-11.2 Hz)， 3.94-3.96 (4H， m),
4.42 (2H, q J=7,2 Hz), 7.65 (1H, dd J=8.4, 1.2 Hz), 7.96 (1H' t J-8.4 Hz), 8.08 (1H， d Hz), 8.15 (1H' dd J=8.4， 1,2 Hz), 8.54 (1H, d J-2 Hz). 13C NMR
(100 MHz, DMSO): 14.62' 28.75, 28.82， 62.58' 66.71, 125.38,125.70, 126,02，
128.91， 130,73, 131.35, 134.66， 135.22， 135.72, 136.06， 150.11， 150.39，
164.11,172.69, 17275, 180.71， 181.29; LC-MS: 537 (M + H+).
以下化合物通过类似方式得到。 实施例5
4a,9，9a,10-四氢-4，5-双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙基)-9,10-二氧 代蒽-2-腈
实施例6
4a,9,9a,10-四氢-4,5-双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙基)-9,10-二氧代蒽-2-(lH-四唑-5-基) LPS小鼠试验
给7周龄的Balb C ByJ小鼠(24-28 g)通过口服(IO ml/kg)施用载体或测 试物。30分钟后，以^M内注射1 mg/kg LPS ^LiL这些动物。在LPS激 发后2小时，在轻度异氟烷麻醉下通过眼眶后穿刺(retro-orbital puncture) 将血样采集到标准试管中。使样品在室温下凝结，然后在4°C下于6000g 离心3分钟。将血清储存于-20。C直到使用。通过ELISA技术一式两份分 析血清TNFa和IL-10 7JC平。
30 mg/kg的实施例1化合物对LPS诱导的小鼠中TNFa分泌产生 了作用，而3、 10和30 mg/kg则降低了同样LPS刺激下的IL-ip水平。 这证实了对天然^JL免疫系统的多细胞因子作用，其主要通itxtlL-ip的 作用。
10 mg/kg的实施例2化合物抑制LPS诱导的TNFa分泌。这证实了对 天然^JC免疫系统的TNFa作用。
30 mg/kg剂量的实施例3化合物对LPS诱导的TNFa分泌产生了作 用。这证实了对天然激发免疫系统的TNFa效应分子。
角叉菜胶足爪试验
将禁食(18小时)的雄性Wistar大鼠(105-130 g)称重，通过将右后爪 浸没于汞中到胫跗关节，读取该爪在汞器官充满度测量器 (plethysmometer)上的基础性读数。随后，通过经口强饲法(10 ml/kg) 施用载体、参比物和测试物。处理后30分钟，将在0.9。/。盐水中的0.1 ml 的2。/。角叉菜胶注射进所述右后爪的足跖下区域。在施用角叉菜胶后1、 2、 3、 4和5小时，再次^f吏用所述器官充满度测量器测量所述右爪。
在足跖内角叉菜胶诱导的足爪水肿炎症模型中，实施例1和4的化合 物(0.3至30 mg/kg)产生了剂量依赖性效应。这证实了在LPS小鼠试验 中观察到的细胞因子调节作用转化为功能性的抗炎活性。
权利要求
1.式(1)化合物或其盐其中X是H或-OCR1，Y是H或-OCR2，前提是X和Y不都是H；和R是CH2OR9、CONR11R12、CN、四唑或COOR17；其中R1和R2独立地选自被R3取代的C1-4烷基、和4至7元环状基团，所述环状基团任选地被选自CF3、OR4、NR5R6、S(O)0-2R7、任选地被R3取代的C1-4烷基、以及卤素的基团所取代，所述环状基团还任选地包含选自O、S(O)0-2和NR9的一个或更多个杂原子；R3是CF3、OR4、NR5R6或S(O)0-2R7；或者R4、R5和R6独立地是任选地被R3取代的C1-4烷基，或者NR5R6是包含选自O、NR9和S(O)0-2的一个或更多个另外杂原子的C4-6杂环烷基环；R7是C1-4烷基；R9是H或C1-4烷基；R11和R12独立地选自H、OH、任选地被R13取代的C1-4烷基、任选地被R14取代的C3-6环烷基、以及任选地被R14取代的C4-6杂环烷基；或者NR11R12是任选地被R14取代的以及任选地包含选自O、S(O)0-2和NR15的一个或更多个杂原子的4至7元环状基团；R13是任选地被R14取代的芳基、任选地被R14取代的杂芳基、任选地被R14取代的C3-6环烷基、或任选地被R14取代的C4-6杂环烷基；R14是OR9、CO2R9或N(R9)2，其中各个R9如上所定义，或者N(R9)2是任选地包含选自O、S(O)0-2和NR15的一个或更多个另外杂原子的4至7元环状基团；或者N(R9)2是5或6元环状基团，如下式的内酰胺、琥珀酰亚胺或乙内酰脲R15是R9或COR16；R16是C1-4烷基、芳基或杂芳基；和R17是任选地被R13取代的C1-4烷基、任选地被R14取代的C3-6环烷基、或任选地被R14取代的C4-6杂环烷基。
2. 权利要求l的化合物，其中X是-OCR" Y是-OCR2。
3. 权利要求l的化合物，其中X是-OCR" Y是H。
4. 权利要求l的化合物，其中X是H, Y是-OCR2。
5. 权利要求2的化合物，其中&和R2各自是4-四氢吡喃基。
6. 权利要求l的化合物，其为1，8-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-3-(吗啉-4-羰基)-9,10-二氧代-9，10-二氢蒽，1，8-双(四氢吡喃-4-羰基氧基)-3-乙基氨甲酰基-9，10-二氧代-9,10-二氢蒽，4，5-双(四氢吡喃-4-g氧基)-9，10-二氧代-9，10-二氢蒽-2-羧酸2-甲氧 基乙基酯，4,5-双(四氢吡喃-4-il^lL^)-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-羧酸乙酯， 4a,9，9a,10-四氢-4,5-双(2-(四氢-2iJ-吡喃-4-基)-2-氧代乙基)-9,10-二氧 代蒽-2-腈，或4a,9,9a,10-四氢-4,5-双(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-氧代乙基)-9,10-二氧代蒽-2-(lH-四哇-5-基)。
7. 根据前述任一项权利要求的化合物，其用于治疗。
8. —种药物组合物，其包含根据权利要求1至6中任一项的化合物和药学可接受的稀释剂或载体。
9. 权利要求1至6中任一项的化合物在制备用于治疗与T细胞增殖有 关的病症或由促炎性细胞因子特别是IL-ip或IL-18介导的病症的药物中 的用途。
10. 权利要求9的用途，其中所述病症是慢性退行性疾病比如类风湿 性关节炎、骨关节炎或骨质疏;f^症。
11. 权利要求9的用途，其中所述病症是慢性脱髓鞘疾病比如多发性 硬化。
12. 权利要求9的用途，其中所述病症是呼吸疾病比如哞喘或慢性阻 塞性肺病(COPD)。
13. 权利要求9的用途，其中所述病症是炎性肠病(IBD)比如溃疡性结 肠炎或克罗恩病。
14. 权利要求9的用途，其中所述病症是皮肤病症比如4艮屑病、硬皮 病或特应性皮炎。
15. 权利要求9的用途，其中所述病症是牙病比如牙周病或龈炎。
16. 权利要求9的用途，其中所述病症是糖尿病性肾病、狼疾肾炎、 IgA肾病或肾小球肾炎。
17. 权利要求9的用途，其中所述病症是系统性红斑狼疾(SLE)。
18. 权利要求9的用途，其中所述病症是移植物抗宿主病。
19. 权利要求9的用途，其中所述病症的特征在于血管生成。
20. 权利要求9的用途，其中所述病症是癌症。
21. 权利要求9的用途，其中所述病症是糖尿病性视网膜病或年龄相 关的黄斑变性。
全文摘要
式(1)化合物或其盐具有治疗用途，其中X是H或-OCR₁，Y是H或-OCR₂，前提是X和Y不都是H；R是CH₂OR₉、CONR₁₁R₁₂、CN、四唑或COOR₁₇。
文档编号A61P19/00GK101296916SQ200680033058
公开日2008年10月29日 申请日期2006年8月10日 优先权日2005年8月10日
发明者安德列亚·瓦尔姆斯利, 安德鲁·道格拉斯·巴克斯特 申请人:索塞R&D有限公司