处理伤口的医药组合物的制作方法

专利名称：处理伤口的医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种医药组合物。更具体地，本发明涉及在基于蜂蜜的组合物对伤口应用方面 的改进。
背景技术：
数千年来，蜂蜜广泛地用于伤口的医学处理。它具有在伤口 处理中有益的性质，诸如抗菌活性、抗炎活性，其刺激修复损伤组 织的细胞的生长，并且其提供对于伤口愈合最佳的湿润愈合环境。将蜂蜜施用到伤口的简单方法多种多样，包括在蜂蜜中浸渍纱布或形成软骨或"胶凝力强的凝胶(rubbery gel)"。传统上，由于蜂蜜组合物的性质，难以将蜂蜜施用到伤口上。 在体温下，蜂蜜组合物容易变软。该组合物与伤口渗出物结合在一 起变成非常流动的物质，并可从伤口流走而不保留在原位，使得这 些应用无效且肮脏。试图解决这些问题的基于蜂蜜的商业产品可用于处理伤口。 这些包括使蜂蜜变成胶凝力强的凝胶或软骨，或将蜂蜜组合施用到 绷带上。软骨是防止蜂蜜在升高至体温时从伤口流走的有效方式。但 是，伤口中存在的体液可稀释软骨并冲洗掉蜂蜜。浸渍蜂蜜的纤维敷料是公知的。这些敷料的缺点在于伤口渗 出物稀释并冲洗掉其中的蜂蜜。同族的新西兰申请501687和501748涉及通过一种或多种蜂 蜜与胶凝剂的组合制备用于敷裹伤口的医药组合物。其将组合物变 成可成形和/或柔韧的固体，该固体可以容易地模制以适配伤口。该发明在将蜂蜜组合物施用到伤口时可能具有一些困难。组 合物必须适合于它将施用的伤口。这使应用变得困难并且无效。在 伤口具有小的开口时，蜂蜜组合物不能施用到伤口腔中。
用蜡增稠的产品是公知的(例如MedihoneyTM伤口凝胶)。但 是，由于该产品不吸收渗出物，和渗出物将产品从伤口冲洗掉，所 以该产品背离本发明的目的。
能容易地应用到多种伤口的蜂蜜组合物会是有利的。这种新 的蜂蜜组合物在体温下将是稳定的组合物。如果被伤口中存在的体 液稀释，该组合物不会变得易于从伤口流走或冲洗掉。
Smith & Nephew生产IntrasiteTM水凝胶伤口敷料。该产品具 有良好声誉，受到健康护理专家的高度认可。有鉴于此，选择 hitrasiteTM水凝胶作为本发明的粘度基准。但是，在不降低凝胶粘 度的情况下，该凝胶没有吸收伤口渗出物的能力。本发明解决所有 这类水凝胶产品共有的这种问题。
认为其它的处理组合物也可能存在这种问题。
本说明书中引用的包括任何专利或专利申请的所有参考文献 通过引用并入本文。不认为任何参考文献构成现有技术。参考文献 中的讨论陈述它们的作者主张的观点，但本申请人保留质疑所引用 文献的准确性和相关性的权利。会清楚地理解，尽管本文中引用许 多现有技术出版物，但是在新西兰或任何其它国家中，这种引用不 构成承认任何这些文件形成本领域公共常识的 一部分。
术语"包括/包含"在变化的权限下可具有开放式或封闭式的 含义。对本说明书而言，除非另有说明，术语"包括/包含"应该具 有开放式含义，即，其用于表示不仅包含其直接提及的列举组分， 而且还包含其它未指明的组分或要素。当关于方法或工艺中的一个 或更多个步骤使用术语"包括/包含"时，也可以使用该解释。
本发明的一个目的是解决前述问题或至少给公众提供有用的选择。
从仅以举例方式给出的以下的说明书中，本发明的其它方面和优点将会变得显而易见。

发明内容
根据本发明的一个方面，提供一种制备医药组合物的方法，该
方法包括以下步骤
a) 制备处理组合物，和
b) 向该处理组合物中加入增粘剂，
其特征在于该增粘剂具有在将处理组合物施用到伤口后增加或至少维 持处理组合物的粘度的性质。
术语伤口应该用于表示人或动物的任何处理区域或身体。
根据本发明的另一方面，提供一种如利用前述方法制备的医药 组合物。
根据本发明的另一方面，提供一种包含上述医药组合物的伤口 处理敷料。
根据本发明的另一方面，提供一种包含上述医药组合物的伤口 处理敷料器。
根据本发明的又一方面，提供一种处理伤口的方法，其特征在 于施用上述医药组合物。
预计在本发明的大多数实施方案中，在将组合物施用到处理区 域后，患者的体液(渗出物)(其将高于环境温度)会引起期望的粘度 增加或维持。
本发明的优选实施方案具有主要包含蜂蜜的处理组合物。但是 代替蜂蜜或除蜂蜜以外，该组合物可包含多元醇(例如丙三醇、丙二 醇)和/或由一种或更多种糖(例如葡萄糖)构成的糖浆和/或糖醇(例 如木糖醇)。可以使用其它伤口可相容的结合水的组合物，这类组合物 在吸收伤口流体之前会防止增粘剂水合。
在本发明的优选实施方案中，蜂蜜组合物可由一种或更多种蜂 蜜组成。本发明人预计这些蜂蜜的至少一种可以是麦卢卡(Manuka) 蜂蜜。
但是，这不应该视为是对本发明的限制。其它设想的实施方案包括除麦卢卡蜂蜜以外的选择为具有高水平的抗菌活性、抗炎活性、 抗氧化剂活性或其它治疗活性的蜂蜜。在一个优选的实施方案中，蜂蜜组合物可由UMF级分组成或 包含UMF级分。在一个优选实施方案中，从源自麦卢卡(Z印toS/7W附"附sav7w/ii附)或其它l印tosper附M附种的蜂蜜中可4I^取UMF级分。在替代实施方案中，从丄印tos/;w附i/w植物的任何部分可提取生 物活性^ffc合物或UMF级分。增粘剂可以是直到将蜂蜜组合物施用到伤口之后才明显增加所 述组合物粘度的任何物质。增粘剂的存在会将蜂蜜组合物的粘度增加 至施用后不从伤口 "流走"的程度。这对于确保医药组合物可以充分 处理伤口是必要的。设想在优选的实施方案中增粘剂会仅在吸收水后起作用。在一些实施方案中，由于"增粘剂"以基本不改变组合物的流 动特性的速率吸收渗出物，所以可仅维持组合物的粘度。需要找到在低水活性(蜂蜜的特性)下不会7JC合但当体液从伤口渗入糊中时由于水活性的增加而会7K合的试剂。本发明人还设想蜂蜜组合物可以包含其它添加剂，包括但不限 于钓盐、抗真菌剂、或增加糊的牢固性以防止其在吸收伤口流体并变 成皿以前从伤口流走的惰性粉末。还应该理解，组合物的起始粘度优选为可以容易地施用糊的粘 度(比如从管中挤出)。随后增粘剂与水的结合将给该糊提供期望的粘度特性。此处的两个变量是糊的吸收能力和糊在从伤口流走前糊能够承 受的压力。因为伤口敷料应该能吸收来自伤口的渗出物，并且糊需要 能够承受适量的压力以能够保留在绷带下而不致泄漏，所以这些变量 是必要的要素。已经用一组不同的胶凝剂测量这两个变量，以试图选择最合适 的用于糊的胶凝剂。试验的不同胶凝剂包括羧甲基纤维素、柑桔果胶、瓜耳豆胶、羟丙基甲基纤维素、抹特乐素(Metolose)、甲基纤维素、羟乙基纤维素(Natrosol)和黄原胶。发现羧曱基纤维素和黄原胶在 37'C培育18小时后使蜂蜜固化。因此，由于这种过早的^化可能给 予糊短的贮藏寿命，所以没有对这些进行测量。凝胶粉末与蜂蜜的比 例是本项目的一个重要方面，这是因为它决定了糊能够吸收的渗出物 的量。但是，需要维持平衡，糊需要能够吸收适当量的渗出物而不丧 失其承受绷带压力的能力，但是糊还必须足够软以从管中挤出用于施 用。
在本发明的优选实施方案中，增粘剂是低取代的曱基纤维素。 但是，这不应该视为是对本发明的限制。设想的增粘剂的其它实施方 案包括抹特乐素和瓜尔豆胶。还设想可以使用有利的增粘剂混合物以 在吸收的渗出物体积范围内维持期望的粘度特性。
在一些实施方案中，可以使用增粘剂的组合。
在本发明的优选实施方案中，增粘剂可以作为粉末应用于基于 蜂蜜的组合物。加入的这种固体颗粒结合渗出物中的游离水，形成具 有降低的流动特性的糊。但是，这不应该视为是对本发明的限制。
施用后组合物的最终粘度将根据所产生的渗出物的量变化，并 可能根据患者的体温变化。但是，对于常规用途，设想粘度会在(或 大于)lntrasite 7JC皿所表现出的粘度的级别上(例如在承受至多2.0
g/cm2的压力而不在所施压力下流动的级别上)。
在本发明的另一个实施方案中，医药组合物可具有加入其中的 其它物质以在施用到伤口前增加糊的坚固性。将这些物质应用到组合 物只是为了确保组合物在施用后不会从伤口流走。在组合物吸收伤口 渗出物之前，这些添加剂不会明显改变组合物的粘度。使用这些添加 剂的益处在于它会确保蜂蜜组合物在能够吸收伤口渗出物之前不从伤 口流走但是仍然可以容易地施用到各种不同的伤口尺寸和开口上。
对于这些添加剂设想的实施方案包括与施用于伤口表面相容的 惰性粉末。例如这可以包括淀粉或葡萄糖。
在本发明的另一个实施方案中，可以向组合物中加入非水流体 以在施用到伤口以前降低组合物的牢固度。当使用高比例的增粘剂以 防止组合物从伤口流走时，这可能是必要的。
当伤口正在渗出或含有大量水分时，可能需要高比例的增粘剂化合物。
对于非水流体设想的实施方案包括但不限于丙三醇或丙二醇。
但是，这不应该视为是对本发明的限制。设想在施用到伤口之 前任何非水流体可以降低糊的牢固度。
可以使用其它结合液体水的组合物，其会在吸收伤口流体之前 防止粉末化胶凝剂水合。
参照以下说明，本发明的其它方面会变得显而易见。
作为一般步骤，细粉末化甲基纤维素与蜂蜜组合物混合。
甲基纤维素与蜂蜜组合物的比例取决于所需的成品。
但是，1重量份甲基纤维素与5重量伤"峰蜜的比例给出可以吸 收约4倍于其自身重量的伤口流体并仍然保留在伤口上的糊。
在医药组合物施用到伤口之后，医药组合物从伤口吸收水分会 增加医药组合物的粘度。这确保医药组合物不会一旦被体液稀释就如 使用基于蜂蜜的产品处理伤口时经常出现的从伤口流走。
该医药组合物的优点在于它能容易地施用到各种伤口上。这些 伤口可以是不同的尺寸的和/或具有不同的开口类型。这将使得医药组 合物广泛地用于各种情形。
这些可以包括填充拔牙形成的腔、"注射"到牙龈缘中以处理齿 龈炎和牙周疾病、阴道内用于处理阴道感染和宫颈糜烂(cervical ulcers )、"注射"到子宫内用于处理子宫感染、用作用蜂蜜处理溃疡 性结肠炎的灌肠剂、或用作防止乳牛患乳腺炎的乳头密封。但是，这 不应该视为是对本发明用途的限制。
设想的其它实施方案是期望基于蜂蜜的医药组合物的情况，在 施用到伤口或腔之后其粘度变化时会是有利的。
具体实施例方式
下文给出进行以测定本发明的最佳组合物的试验。
以0.2 g胶凝粉末与每种1.0 g蜂蜜的比例，试验八种粉末胶 凝剂，即羧甲基纤维素、柑桔果胶、瓜耳豆胶、羟丙基甲基纤维素(粘度3500 ~ 5600 cP )、抹特乐素(60SH-4000 )、曱基纤维素(低 取代)、羟乙基纤维素和黄原胶。还以0.15 g胶凝粉末与每种l.O g 蜂蜜和以0.4 g胶凝粉末与每种1.0 g蜂蜜的比例，对这些胶凝剂中 的三种(瓜耳豆胶、抹特乐素和羟丙基甲基纤维素)进行一些其它 的试验。
1.方法
1. 用于测量凝胶粘度的玻璃板法这是糊/凝胶在挤掉之前能 够承受的压力的测量。
使凝胶粉末过106 nm的筛。
将适当比例的凝胶粉末和蜂蜜混合在一起(即0.2 g凝胶 l.Og蜂蜜)。
将部分由此形成的糊与适量体积的水混合，以获得需要的 水与糊的比例(即1.0ml/g、 2.0ml/g、 3.0 ml/g、 4.0ml/g)。
将由此制备的混合物在密闭容器中在37'C下培育18小时。
培育之后，将5.0 g由糊和水的混合物形成的每种糊或凝胶 放在玻璃板的中央，并将重量已知的第二板置于其上。这对每种糊 或凝胶进行三次。
将如此制备的板之间的糊/凝胶夹层在水平面上在37。C下 培育18小时。
在培育它们之后，将板之间的糊/凝胶夹层轻轻地转移到影 印机上，以得到给出凝胶扩展程度外形的图像。
利用图像分析软件，描绘外形、填充、并测量凝胶的面积。
从凝胶的扩展面积和置于凝胶上面的玻璃板的重量可以计 算凝胶所能承受的最大压力。
压力=力/面积
2. 结果混有羧甲基纤维素和黄原胶但未加任何水的蜂蜜在37。C下培 育之后变成固体。未加任何水的羟乙基纤维素和柑桔果胶在37。C培 育之后变得非常粘稠。这表明由这五种胶凝剂制成的糊在变得太粘 而不能从管中挤出之前可能具有短的贮藏寿命。因此，认为这些胶 凝剂不适合于本发明。
发现抹特乐素、羟丙基曱基纤维素和瓜耳豆胶是适合的。用 试验的胶凝剂获得的测量示于表1中。0. : g胶凝剂加入lg蜂蜜所承受的最大压力(g/cm2 )未加水，按l mL:在37X:下丄l g加水， 胶凝剂18小时在""C下 、 18小时 之后之后 固体 固体卡拉胶羧甲基纤维素4计橘果胶 47.85 2.53瓜耳豆胶 10.33 羟丙基曱基纤维素刺梧桐树胶 固体森特乐素 6.86 ".37曱基纤维"i 3.15 8.09羟乙基纤维素 40.54 9.76按2 ml:1 g加水， 在37^C下 18小时 之后多水 7.212J73.36 2.42按3 ml: 1 g加水， 在37X:下 18小时 之后2.233.41按4血l:1 g加水， 在37E下 18小时 之后多水 3.42.143.39按6 ml:1 g加水， 在371C下 18小时 之后多水 2.18黄原胶固体0.15 g胶凝剂加入l g蜂蜜所承受的最大压力(g/cm2 )胶凝剂未加水， 在201C下 18小时 之后6.85瓜耳豆胶羟丙基曱基纤维素5,09 抹特乐素 4.00未力口水， 在37C下 18小时 之后15,213.21 3,26按l ml:1 g加水， 在37。C下 18小时 之后8.77按2 ml:1 g加水， 在37X:下 18小时 之后4.782.09 2.82按3血l:1 g加水， 在37。C下 18小时 之后2.652.010.4 g胶凝剂加入l g蜂蜜所承受的最大压力(g/cm2 )未加水，按l ml: 按2血l: 按3 ml: 按4血i:在37t:下1 g加水， 1 g加水， 1 g加水， 1 g加水，18小时在37"C下 在"X:下在"。C下 在37"C下之后 18小时18小时1 '二时 18小时之后 之后 之后 之后胶凝剂瓜耳豆胶 37.76 32.73羟丙基甲基纤维素18.95 11.71 抹净^乐素 13.9816.1911.21 15.9916.353.68 7.306.211,93 3.44应注意，用相当高的胶凝剂对蜂蜜的比进行测量，该相当高 的胶凝剂对蜂蜜的比得到具有相当高的粘度以承受压迫绷带压力的糊和凝胶。对于其它应用，在使用低粘度水凝胶(例如IntrasiteTM) 时，较低的胶凝剂对蜂蜜的比例可能就足够了。仅以举例的方式说明了本发明的方面，应该理解，可以对本发 明进行改进和补充，而不超出所附权利要求的范围。
权利要求
1.一种制备医药组合物的方法，所述方法包括以下步骤a.制备处理组合物，和b.向所述处理组合物中加入至少一种增粘剂，其特征在于所述增粘剂具有在将所述处理组合物施用到伤口之后增加或至少维持所述处理组合物的粘度的性质。
2. 权利要求l的制备医药组合物的方法，其中所述处理组合物包含 蜂蜜。
3. 权利要求2的制备医药组合物的方法，其中所述处理组合物包含 麦卢卡蜂蜜。
4. 权利要求1 ~3中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述处理 组合物包^t浆。
5. 权利要求1 ~4中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述处理 组合物包含丙三醇。
6. 权利要求1 ~5中任一项的制备医药组合物的方法，所述医药组合 物包含钾盐。
7. 权利要求1 ~6中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述增粘 剂包括甲基纤维素。
8. 权利要求1 ~7中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述增粘 剂包括瓜耳豆胶。
9. 权利要求1 ~8中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述增粘 剂包括羟丙基曱基纤维素。
10. 权利要求1 9中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述增粘剂包括羟乙基纤维素。
11. 权利要求1~10中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述增粘剂包括抹特乐素。
12. 权利要求1~11中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述增 粘剂为粉末形式。
13. 权利要求1~12中任一项的制备医药组合物的方法，所述医药组 添加剂。
14. 权利要求1~13中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述添 加剂是淀粉。
15. 权利要求1~14中任一项的制备医药组合物的方法，其中所述添 加剂是非水流体。
16. 权利要求15的制备医药组合物的方法，其中所述非水流体是丙三 醇。
17. 权利要求16的制备医药组合物的方法，其中所述非水流体是丙二 醇。
18. —种通过权利要求1 ~ 17中任一项的方法制备的医药组合物。
19. 一种伤口处理敷料，其含有权利要求18的医药组合物。
20. —种处理伤口的方法，其特征在于施用权利要求18的医药组合物 的步骤。
21. —种伤口处理敷料器，其含有权利要求18的医药组合物。
22. —种制备医药组合物的方法，其基本上与本文中参考所附实施例 i兌明的一才羊。
23. —种制备伤口处理敷料的方法，其基本上与本文中参考所附实施 例说明的一样。
24. —种处理伤口的方法，其基本上与本文中参考所附实施例说明的 一样。
25. —种制备伤口处理敷料器的方法，其基本上与本文中参考所附实 施例i兌明的一样。
全文摘要
本发明涉及一种制备医药组合物的方法，该方法包括以下步骤制备处理组合物，和向该处理组合物中加入至少一种增粘剂，其特征在于增粘剂具有在将处理组合物施用到伤口后增加或至少维持处理组合物的粘度的性质。
文档编号A61K33/06GK101277709SQ200680032701
公开日2008年10月1日 申请日期2006年9月5日 优先权日2005年9月6日
发明者彼得·查尔斯·莫兰 申请人:康维他有限公司