专利名称：控释医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有HMG-CoA还原酶抑制剂匹伐他汀(pitavastatin)、其盐或其酯的控释医药组合物。
背景技术：
已知匹伐他汀、其盐或其酯具有优异的HMG-CoA还原酶抑制活性，可用作高胆固醇血症的治疗药(美国专利No.5,856,336和欧洲专利No.0,304,063)。含有匹伐他汀的医药等高胆固醇血症治疗药以片剂、颗粒剂、胶囊剂等口服用制剂使用(美国专利No.6,465,477和WO97/23200)。并且，口服用制剂通常设计成在服用后0.5-3小时，其有效成分在血中的浓度达到峰值，然后迅速消失。但是，由于胆固醇在生物体内的合成在深夜至早晨进行，因此，有效成分在血中的浓度与胆固醇生物合成的时间段不一致的可能性大。
此外，已知匹伐他汀、其盐或其酯的有效性好且安全性高，但从防止副作用的角度考虑，其在血中的浓度最好不要过分高。
另外，还要求匹伐他汀、其盐或其酯能够长时间地维持其优异的降低高胆固醇的作用。
因此，本发明的目的在于提供一种能够长时间地、稳定地使匹伐他汀、其盐或其酯维持适度的血中浓度的控释医药组合物。
发明内容
为此，本发明者进行了开发匹伐他汀、其盐或其酯的控释医药组合物的各种研究。首先，作为解决上述问题的方法，提出了一种具有0次药物释放性的缓释制剂。但是，仅靠具有0次药物释放性的缓释制剂，则刚给药后的血中浓度不易上升，与同一用量的普通制剂相比，最高血中浓度Cmax大幅下降，而且，相当于降低高胆固醇作用的指标的血中浓度曲线下面积(AUC)也大幅减少，因此，无法解决上述问题。
为此，对匹伐他汀、其盐或其酯的吸收动态进行了研究，结果发现，与药物的主要吸收部位为小肠的这一一般倾向显著不同，匹伐他汀、其盐或其酯在十二指肠最容易被吸收，而且，不仅在小肠，在大肠也能很好地被吸收。在该发现的基础上进一步进行了研究，结果发现，如果是将含有匹伐他汀、其盐或其酯、并至少在胃内开始释放这些物质的组合物与含有匹伐他汀、其盐或其酯的肠溶性组合物组合而成的制剂，则给药后就立即能够得到适度的有效血中浓度并长时间维持适度血中浓度，并由此完成了本发明。
即，本发明提供一种控释医药组合物，其特征在于，它包含(A)含有匹伐他汀、其盐或其酯、并至少在胃内开始释放这些物质的组合物与(B)含有匹伐他汀、其盐或其酯的肠溶性组合物。
图1示出实施例5、比较例1和比较例2的组合物的溶出试验结果。
图2示出将实施例5、比较例1和比较例2的组合物给狗口服时的血浆中的匹伐他汀浓度变化。
具体实施例方式
本发明的控释医药组合物包含(A)含有匹伐他汀、其盐或其酯(以下称匹伐他汀类)、并至少在胃内开始释放这些物质的组合物与(B)含有匹伐他汀类的肠溶性组合物。这里，组合物(A)是至少在胃内开始释放匹伐他汀类的组合物，可以是在胃内将组合物(A)中的匹伐他汀类基本释放的组合物，也可以是在胃内仅将组合物(A)中的匹伐他汀类的一部分释放的组合物。但从确保刚给药后的匹伐他汀类有效血中浓度的角度考虑，最好是在胃内将组合物(A)中的匹伐他汀类的30质量％以上释放的组合物。
此外，肠溶性组合物(B)最好是用会在pH3.0以上溶解的成分包衣匹伐他汀类或含有匹伐他汀类而成的的组合物、或者最好是将匹伐他汀类与会在pH3.0以上溶解的成分混合而成的组合物。由此，肠溶性组合物中所含的匹伐他汀类在胃内基本上不释放，而在通过十二指肠附近后释放。
本发明的控释医药组合物的有效成分匹伐他汀类的特征在于，在十二指肠被很好地吸收(参见表1)。由此，在胃内从组合物(A)释放的匹伐他汀类被认为基本上在十二指肠被吸收。而肠溶性组合物(B)在通过十二指肠附近后释放匹伐他汀类，因此，最早在小肠被吸收。匹伐他汀类在小肠的吸收率为十二指肠的约1/3(参见表1)，假使匹伐他汀类在小肠被急速释放，也不会引起急剧吸收。此外，匹伐他汀类通过这些部位需要一定的时间，因此，在小肠至大肠之间，匹伐他汀类会以一定的时间被缓慢地吸收。根据上述情况，本发明的控释医药组合物可以保持理想的匹伐他汀类血中浓度。
此外，通常的药物，其在消化管内的吸收部位为小肠，因此，通过小肠而到达大肠的药物基本上不被吸收。这样就存在下述问题制成缓释制剂时，与同一用量的普通制剂相比，生物学利用率下降等。但是，由于匹伐他汀类在大肠的吸收率与前面的十二指肠一样，也非常好(参见表1)，因此，本发明的控释医药组合物与同一用量的普通制剂相比，其生物学利用率基本上不变。
表1匹伐他汀类在大鼠的吸收部位(原位环路试验)
本发明的控释医药组合物中使用的匹伐他汀的化学名称为(+)-(3R，5S，6E)-7-〔2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基〕-3，5-二羟基-6-庚烯酸，如上所述，已知其是优异的HMG-CoA还原酶抑制剂，可用作高胆固醇血症治疗药。此外，匹伐他汀的盐的例子有钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐，其中尤其优选钙盐。其酯的例子有甲酯、乙酯、异丙酯、正丙酯等烷基酯。
如上所述，组合物(A)宜将所含的匹伐他汀类的30质量％以上在胃内释放为佳，但更好的是，将所含的匹伐他汀类在胃内的释放量控制在30质量％以上至小于60质量％，或在60质量％以上、小于85质量％，或在85质量％以上。这里，在胃内的释放率可用《日本药典》记载的一般试验法中的溶出试验法第2法(浆法)求出。具体地说，将被测试的组合物(A)放入pH1.2的人工胃液900mL中，在37±1℃、浆旋转数100rpm的条件下搅拌30分钟后，测定匹伐他汀类的溶出量，由被测试医药组合物中所含的组合物(A)中的匹伐他汀类的含量算出胃内释放率。
组合物(A)在胃内的匹伐他汀类释放率可通过在通常的基剂中掺入缓释性成分来加以调整。这里，作为可用于组合物(A)的基剂，可掺入例如乳糖、玉米淀粉、改性玉米淀粉、甘露醇、山梨糖醇、木纤维素、微晶纤维素、碳酸钙等赋形剂(增量剂)；羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇(部分皂化物)等粘合剂；低取代的羟丙基纤维素、羧甲醚纤维素、羧基淀粉钠、羧甲醚纤维素钙、玉米淀粉、部分α化的淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等崩解剂；硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉等润滑剂；糖类、纤维素衍生物、聚乙烯衍生物、氧化烯聚合物、油脂类、甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、阿拉伯胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、黄原胶、α化淀粉、果胶、葡甘露聚糖、谷蛋白、酪蛋白、明胶、玉米醇溶蛋白等包衣剂。
这里，糖类的例子有乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、海藻糖、环糊精、赤藓醇、氢化异麦芽酮糖、乳糖醇等。
纤维素衍生物的例子有甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素等。
聚乙烯基衍生物的例子有聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、聚乙烯醇(部分皂化物)等。
氧化烯聚合物的例子有聚乙二醇、聚丙二醇等。
油脂类的例子有蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯等。
此外，为了提高匹伐他汀类的经时稳定性，最好在组合物(A)中掺入能够使组合物(A)的水溶液或水分散液的pH在6.8以上(最好为6.8-7.8)的碱性物质，例如，最好使用偏硅酸铝酸镁、硅铝酸镁、铝酸镁、干燥氢氧化铝、合成水滑石、合成硅酸铝、碳酸镁、沉淀碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝和碳酸氢钠之类的制酸剂；L-精氨酸、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、枸橼酸二钠、琥珀酸钠、氯化铵和苯甲酸钠之类的pH调节剂等。其中，尤其优选偏硅酸磷酸镁、L-精氨酸、磷酸氢二钾。
这里所说的pH为本发明医药组合物或各组合物〔组合物(A)或肠溶性组合物(B)〕的单位给药量的5w/v％悬浮液的pH值。
将缓释性成分掺入组合物(A)中的方式最好是用缓释性成分包衣匹伐他汀类或含匹伐他汀类的组合物，或将匹伐他汀类与缓释性成分混合。这里，包衣用缓释性成分的例子有可生物降解的聚合物、纤维素衍生物、(甲基)丙烯酸系(共)聚合物、氧化烯聚合物、油脂类、有机硅类、壳多糖、壳聚糖、酪蛋白、黄蓍胶、瓜尔胶、结冷胶和阿拉伯胶等。
可生物降解的聚合物的例子有聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟基酪酸、聚α-氰基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚氨基酸、明胶等。
纤维素衍生物的例子有甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素二乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素三乙酰基邻苯二甲酸酯、聚氧乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素和它们的盐等。
(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的例子有丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸乙酯氯化三甲铵共聚物、甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙醚聚合物等。
氧化烯聚合物的例子有聚乙二醇、聚丙二醇等。
油脂类的例子有氢化油、单甘油酯、三甘油酯、蜡、高级脂肪酸、蔗糖脂肪酸酯、高级脂肪酸甘油酯等。
有机硅类的例子有二甲基聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷、硅油、二甲基聚硅氧烷·二氧化硅混合物、有机硅消泡剂、有机硅树脂乳液等二甲基聚硅氧烷的混合物等。
此外，混合用缓释性成分的例子有可生物降解的聚合物、淀粉类、葡聚糖类、纤维素衍生物、(甲基)丙烯酸系(共)聚合物、氧化烯聚合物、油脂类、角叉菜胶、壳多糖、壳聚糖、酪蛋白、黄蓍胶、瓜尔胶、结冷胶、石蜡、有机硅类、阿拉伯胶、聚谷氨酸、聚天门冬氨酸、聚赖氨酸、聚精氨酸、精氨酸、果胶酸、黄蓍胶等。
可生物降解的聚合物的例子有聚乳酸、聚乙醇酸、聚羟基酪酸、聚α-氰基丙烯酸酯、聚原酸酯、聚氨基酸、明胶、胶原、硫酸软骨素、透明质酸、白蛋白、酪蛋白、球蛋白、谷蛋白等。
淀粉类的例子有淀粉浆(α-amylo-starch)、淀粉糊、羧甲基淀粉、羧乙基淀粉、磷酸淀粉、酸处理过的淀粉、氧化淀粉、双醛淀粉、低稠性淀粉、糊精等。
葡聚糖类的例子有葡聚糖、硫酸葡聚糖、羧甲基葡聚糖等。
纤维素衍生物的例子有甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、纤维素乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素二乙酰基邻苯二甲酸酯、纤维素三乙酰基邻苯二甲酸酯、聚氧乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素和它们的盐等。
(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的例子有丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸乙酯氯化三甲铵共聚物、甲基丙烯酸丁酯·甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、丙烯酸聚合物、丙烯酸甲酯聚合物、甲基丙烯酸二甲基氨基乙醚聚合物等。
氧化烯聚合物的例子有聚乙二醇、聚丙二醇等。
油脂类的例子有氢化油、氢化蓖麻油、橄榄油、单甘油酯、三甘油酯、蜡、高级脂肪酸、蔗糖脂肪酸酯、高级醇、高级脂肪酸甘油酯等。
有机硅类的例子有二甲基聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷、硅油、二甲基聚硅氧烷·二氧化硅混合物、有机硅消泡剂、有机硅树脂乳液等二甲基聚硅氧烷的混合物等。
肠溶性组合物(B)最好通过用会在pH3.0以上(较好地在pH4.0以上，更好地在pH5.0以上)溶解的成分包衣匹伐他汀类或含匹伐他汀类的组合物，或通过将匹伐他汀类与会在pH3.0以上(较好地在pH4.0以上，更好地在pH5.0以上)溶解的成分混合而得到。这里，会在pH3.0以上溶解的成分的例子有肠溶性纤维素衍生物、肠溶性(甲基)丙烯酸系(共)聚合物、肠溶性马来酸系共聚物、肠溶性聚乙烯基衍生物等。这些会在pH3.0以上溶解的成分必须在pH1.2的人工胃液中不溶解。
肠溶性纤维素衍生物的例子有乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、苯甲酸邻苯二甲酸纤维素、丙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、乙酸四氢邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟甲基乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素等。
肠溶性(甲基)丙烯酸系(共)聚合物的例子有苯乙烯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·丙烯酸共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸·丙烯酸辛酯共聚物等。
肠溶性马来酸系共聚物的例子有乙酸乙烯酯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸酐共聚物、苯乙烯·马来酸单酯共聚物、乙烯基甲基醚·马来酸酐共聚物、乙烯·马来酸酐共聚物、乙烯基丁基醚·马来酸酐共聚物、丙烯腈·丙烯酸甲酯·马来酸酐共聚物、丙烯酸丁酯·苯乙烯·马来酸酐共聚物等。
肠溶性聚乙烯基衍生物的例子有聚乙烯醇邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基丁酸酯邻苯二甲酸酯、聚乙烯基乙酰乙酸酯邻苯二甲酸酯等。
在肠溶性组合物(B)中还可掺入作为可掺入组合物(A)中的成分而列举的缓释性成分、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和碱性物质。
本发明的控释医药组合物包含组合物(A)和肠溶性组合物(B)，但组合物(A)中的匹伐他汀类和肠溶性组合物(B)中的匹伐他汀类之质量比可设计成能够对将本发明控释医药组合物经口给药时的匹伐他汀类的Cmax进行适度控制、防止AUC减少且能够长时间地维持稳定的血中浓度。这里所说的适度的Cmax是指将含有1-8mg的匹伐他汀类、但不含缓释性成分的组合物(A)经口给药于人时所得到的最高血中浓度。
组合物(A)中的匹伐他汀类与肠溶性组合物(B)中的匹伐他汀类之质量比视组合物(A)中的匹伐他汀类在胃内的释放率而异。释放率在85质量％以上时的上述质量比较好地为1∶1～1∶40，更好地为1∶1～1∶20，尤以1∶1～1∶7为佳。释放率为60质量％以上、小于85质量％时的上述质量比较好地为15∶1～1∶30，更好地为10∶1～1∶20，尤以5∶1～1∶15为佳。释放率为30质量％以上、小于60质量％时的上述质量比较好地为30∶1～1∶20，更好地为20∶1～1∶15，尤以15∶1～1∶10为佳。
本发明的控释医药组合物包含组合物(A)和肠溶性组合物(B)，更具体地说，其例子有将组合物(A)与肠溶性组合物(B)混合而成的制剂；将组合物(A)或肠溶性组合物(B)分别制剂化后得到的制剂；用组合物(A)包覆肠溶性组合物(B)外侧而成的制剂等。
本发明的控释医药组合物的形态以口服用制剂，如片剂、颗粒剂和胶囊剂为佳。这里，片剂包括裸片、咀嚼片、膜衣片、糖衣片、有核片、多层片。颗粒剂包括散剂和细粒剂。胶囊剂包括硬胶囊剂、软胶囊剂。
对本发明的控释医药组合物中的匹伐他汀类的添加量无特别限定，但以0.01-60质量％为佳。
本发明的控释医药组合物中的通常基剂、缓释性成分和肠溶性成分的添加量视这些添加剂的种类、药物控释的设计等而异，但较好地分别为0.01-80质量％，更好地为0.1-50质量％，尤以1.0-30质量％为佳。
此外，较好的是，碱性物质的添加量为调节至前述pH的量，例如0.01-20质量％，增量剂为0-90质量％，粘合剂为0-20质量％，崩解剂为0-30质量％，润滑剂为0-20质量％，甜味剂为0-30质量％，矫味剂为0-30质量％，着色剂为0-5质量％。
为得到匹伐他汀类的良好血中浓度，本发明的控释医药组合物的优选实施方式包括下述例子。
(1)在肠溶性组合物(B)的周围包覆组合物(A)的颗粒剂。
(2)将上述(1)的肠溶性组合物(B)和组合物(A)与增量剂、粘合剂、崩解剂等药用添加剂混合、成形而成的颗粒剂。
(3)至少包含组合物(A)、肠溶性组合物(B)的颗粒剂，它具有2种以上的溶出模式。
(4)将上述(1)、(2)和/或(3)的颗粒剂充填到胶囊中的胶囊剂。
(5)将上述(4)中成形的胶囊剂和组合物(A)充填到胶囊中的胶囊剂。
(6)在上述(1)、(2)和/或(3)的颗粒剂中掺入选自增量剂、粘合剂和崩解剂中的一种以上的药用添加剂并成形的片剂。
(7)在上述(3)的具有2种以上溶出模式的颗粒中掺入选自增量剂、粘合剂和崩解剂中的一种以上的药用添加剂并成形的多层片。
(8)分别形成肠溶性组合物(B)和组合物(A)的层而得到的多层片。
(9)以肠溶性组合物(B)为芯核片、以组合物(A)为外层而形成的有核片。
(10)以在(8)和/或(9)中成形的片剂为芯核片、以组合物(A)为外层而形成的有核片。
这样得到的本发明的控释医药组合物较好地设计成匹伐他汀类的1日给药量为0.5-64mg，更好地为1-32mg，尤以4-16mg为佳。
实施例下面结合实施例对本发明作更具体的说明，但本发明不受这些实施例的限定。
(1)实施例1表2
在净化水3000.0g中加入匹伐他汀钙盐240.0g、蔗糖615.0g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)360.0g、偏硅酸铝酸镁48.0g、滑石粉12.0g和枸橼酸三乙酯45.0g，用分散器溶解、分散，配制成含有药物的包衣溶液。
将精制白糖球状颗粒2280.0g移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用含有药物的包衣溶液涂布精制白糖球状颗粒，形成药物层，制成颗粒A3600.0g。
在乙醇6912.0g中加入甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名EudragitL)831.6g、枸橼酸三乙酯82.8g和滑石粉165.6g，用分散器溶解、分散，配制成肠溶性包衣溶液。
将颗粒A 3600.0g移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用肠溶性包衣溶液涂布颗粒A，形成肠溶性膜，由此制成肠溶性颗粒A 4680.0g。
在净化水1000.0g中加入匹伐他汀钙盐80.0g、蔗糖205.0g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)120.0g、偏硅酸铝酸镁16.0g、滑石粉4.0g和枸橼酸三乙酯15.0g，用分散器溶解、分散，配制成含有药物的包衣溶液。
将肠溶性颗粒A 4680.0g移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用含有药物的包衣溶液涂布肠溶性颗粒A，形成药物层，将由此得到的颗粒5120.0g分成各为256.0mg的小包，得到颗粒剂20000包。
(2)实施例2表3
按与实施例1同样的制造方法制成颗粒A 300.0g。
在乙醇1200.0g中加入丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸乙酯氯化三甲铵共聚物(商品名Eudragit RS)124.0g、羟丙基纤维素31.0g、枸橼酸三乙酯15.5g和滑石粉9.5g，用分散器溶解、分散，配制成包衣溶液。
将颗粒A 300.0g移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用上述包衣溶液涂布颗粒A，制成颗粒480.0g。
在净化水500.0g中加入匹伐他汀钙盐40.0g、蔗糖102.5g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)60.0g、偏硅酸铝酸镁8.0g、滑石粉2.0g和枸橼酸三乙酯7.5g，用分散器溶解、分散，配制成含有药物的包衣溶液。
在乙醇1312.5g中加入羟甲基丙基纤维素邻苯二甲酸酯161.7g、枸橼酸三乙酯16.1g和滑石粉32.2g，用分散器溶解、分散，配制成肠溶性包衣溶液。
将颗粒480.0g移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。首先，用含有药物的包衣溶液涂布颗粒，然后继续用肠溶性包衣溶液涂布，形成肠溶性膜，由此制成肠溶性颗粒910.0g。
在净化水500.0g中加入匹伐他汀钙盐40.0g、蔗糖102.5g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)60.0g、偏硅酸铝酸镁8.0g、滑石粉2.0g和枸橼酸三乙酯7.5g，用分散器溶解、分散，配制成含有药物的包衣溶液。
将肠溶性颗粒910.0g移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用含有药物的包衣溶液涂布肠溶性颗粒，形成药物层，将由此得到的颗粒1130.0g分成各为113.0mg的小包，得到颗粒剂10000包。
(3)实施例3表4
按与实施例1同样的制造方法制成颗粒A 2400.0g。
将在净化水1500g中加入羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)325.0g并用分散器溶解而得到的水溶液与在乙醇4000.0g中加入乙基纤维素100.0g、枸橼酸三乙酯7.5g和滑石粉82.5g并用分散器溶解、分散而得到的乙醇溶液混合，配制成包衣溶液。
将颗粒A的一部分(1800.0g)移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用包衣溶液涂布颗粒A，制成颗粒2340.0g。
在乙醇1152.0g中加入甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名EudragitS)138.6g、枸橼酸三乙酯13.8g和滑石粉27.6g，用分散器溶解、分散，配制成肠溶性包衣溶液。
将颗粒A的一部分(600.0g)移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用肠溶性包衣溶液涂布颗粒A，形成肠溶性膜，由此制成肠溶性颗粒780.0g。
将颗粒2340.0g和肠溶性颗粒780.0g混合后分成各为312.0mg的小包，得到颗粒剂10000包。
(4)实施例4表5
按与实施例1同样的制造方法制成颗粒A 2250.0g。
将匹伐他汀钙盐60.0g、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸乙酯氯化三甲铵共聚物(商品名Eudragit RS)982.8g、乳糖655.2g、低取代的羟丙基纤维素90.0g和偏硅酸铝酸镁12.0g混合，配制成均匀的粉末混合物，加入适量乙醇，用搅拌造粒法制成颗粒，得到颗粒1800.0g。
在乙醇5225.5g中加入羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯311.85g、枸橼酸三乙酯31.05g和滑石粉62.1g，用分散器溶解、分散，配制成肠溶性包衣溶液。
将颗粒A的一部分(1350.0g)移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用肠溶性包衣溶液涂布颗粒A，形成肠溶性膜，由此制成肠溶性颗粒1755.0g。
将颗粒A 900.0g、颗粒1800.0g和肠溶性颗粒1755.0g混合，分成各为297.0mg的小包，得到颗粒剂15000包。
(5)实施例5表6
按与实施例1同样的制造方法制成颗粒A 1200.0g。
按与实施例1同样的制造方法制成肠溶性颗粒A 4680.0g。
将颗粒A 1200.0g与肠溶性颗粒A 4680.0g混合，在每粒胶囊中充填294.0mg，制成胶囊剂(1号明胶胶囊)20000个。
(6)实施例6表7
按与实施例1同样的制造方法制成颗粒A 1800.0g。
在净化水2304.0g中加入甲基丙烯酸·丙烯酸乙酯共聚物(商品名EudragitL-30D55)207.9g、枸橼酸三乙酯20.7g和滑石粉41.4g，用分散器溶解、分散，配制成肠溶性包衣溶液。
将颗粒A的一部分(900.0g)移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用肠溶性包衣溶液涂布颗粒A，形成肠溶性膜，由此制成肠溶性颗粒1170.0g。
将颗粒A 900.0g、肠溶性颗粒1170.0g、结晶纤维素2146.2g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)147.0g、低取代的羟丙基纤维素588.0g和硬脂酸镁58.8g混合，压成片，使每片重501.0mg，制成片剂10000片。
(7)实施例7表8
按与实施例1同样的制造方法制成肠溶性颗粒A 1950.0g。
将匹伐他汀钙盐40.0g、乳糖3450.0g、低取代的羟丙基纤维素770.0g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)88.0g和偏硅酸铝酸镁8.0g混合，配制成均匀的粉末混合物，加入适量净化水，用搅拌造粒法制成颗粒。在该颗粒中混合硬脂酸镁44.0g，制成混合颗粒4400.0g。
将肠溶性颗粒A 1950.0g与混合颗粒4400.0g混合，压成片，使每片重635.0mg，得到片剂10000片。
(8)实施例8表9
按与实施例1同样的制造方法制成颗粒A 600.0g。
按与实施例1同样的制造方法制成肠溶性颗粒A 780.0g。
将颗粒A 600.0g、结晶纤维素438.0g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)30.0g、低取代的羟丙基纤维素120.0g和硬脂酸镁12.0g的混合物与肠溶性颗粒A 780.0g、结晶纤维素569.4g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)39.0g、低取代的羟丙基纤维素156.0g和硬脂酸镁15.6g的混合物压成双层片，使每片重276.0mg(A层为120.0g，B层为156.0mg)，得到双层片10000片。
(9)实施例9表10
按与实施例7同样的制造方法制成混合颗粒4400.0g。
将匹伐他汀钙盐80.0g、羧甲基乙基纤维素1010.4g、乳糖673.6g、低取代的羟丙基纤维素200.0g和偏硅酸铝酸镁16.0g混合，配制成均匀的粉末混合物，加入适量乙醇，用搅拌造粒法制成颗粒。在该颗粒中混合硬脂酸镁20.0g，制成肠溶性颗粒2000.0g。
将混合颗粒4400.0g和肠溶性混合颗粒2000.0g压成双层片，使每片重640.0mg(A层为440.0g，B层为200.0mg)，得到双层片10000片。
(10)实施例10表11
将匹伐他汀钙盐80.0g、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸乙酯氯化三甲铵共聚物(商品名Eudragit RS)568.8g、乳糖1603.2g、低取代的羟丙基纤维素120.0g和偏硅酸铝酸镁16.0g混合，配制成均匀的粉末混合物，加入适量乙醇，用搅拌造粒法制成颗粒。在该颗粒中混合硬脂酸镁12.0g，制成混合颗粒2400.0g。
将匹伐他汀钙盐40.0g、羧甲基乙基纤维素505.2g、乳糖336.8g、低取代的羟丙基纤维素100.0g和偏硅酸铝酸镁8.0g混合，配制成均匀的粉末混合物，加入适量乙醇，用搅拌造粒法制成颗粒。在该颗粒中混合硬脂酸镁10.0g，制成肠溶性混合颗粒1000.0g。
将混合颗粒2400.0g和肠溶性混合颗粒1000.0g压成双层片，使每片重340.0mg(A层为240.0g，B层为100.0mg)，得到双层片10000片。
(11)实施例11表12
将匹伐他汀钙盐80.0g、乳糖324.0g、低取代的羟丙基纤维素45.0g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)7.5g和偏硅酸铝酸镁9.0g混合，配制成均匀的粉末混合物，加入适量净化水，用搅拌造粒法制成颗粒。在该颗粒中混合硬脂酸镁4.5g，压成片，使每片重45.0mg，制成裸片450.0g(10000片)。
在乙醇2560.0g中加入甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名EudragitS)154.0g、枸橼酸三乙酯30.6g和滑石粉5.4g，用分散器溶解、分散，配制层肠溶性包衣溶液。
将裸片450.0g移至涂布盘中，加温至40-45℃。用肠溶性包衣溶液涂布裸片，形成肠溶性膜，由此制成肠溶性片650.0g(10000片)。
按与实施例7同样的制造方法制成混合颗粒2200.0g。
将肠溶性片650.0g作为芯核片，将混合颗粒2200.0g作为外层，压成有核片，使每片重285.0mg，得到有核片剂10000片。
(12)实施例12表13
按与实施例7同样的制造方法制成混合颗粒3300.0g。
将匹伐他汀钙盐90.0g、甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名EudragitS)380.7g、乳糖253.8g、低取代的羟丙基纤维素48.5g和偏硅酸铝酸镁18.0g混合，配制成均匀的粉末混合物，加入适量乙醇，用搅拌造粒法制成颗粒。在该颗粒中混合硬脂酸镁9.0g，压成片，使每片重80.0mg，制成肠溶性片800.0g(10000片)。
将肠溶性片800.0g作为芯核片，将混合颗粒3300.0g作为外层，压成有核片，使每片重410.0mg，得到有核片剂10000片。
(13)实施例13表14
在净化水4000.0g中加入匹伐他汀钙盐120.0g、蔗糖143.5g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)84.0g、偏硅酸铝酸镁24.0g、滑石粉6.0g和枸橼酸三乙酯22.5g，用分散器溶解、分散，配制成含有药物的包衣溶液。
将精制白糖球状颗粒400.0g移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用含有药物的包衣溶液涂布精制白糖球状颗粒，形成药物层，制成颗粒800.0g。
在丙酮2304.0g中加入乙酸邻苯二甲酸纤维素184.8g、枸橼酸三乙酯18.4g和滑石粉36.8g，用分散器溶解、分散，配制成肠溶性包衣溶液。
将颗粒800.0g移至转动流动式造粒干燥涂布机中，加温至约36℃。用肠溶性包衣溶液涂布颗粒，形成肠溶性膜，由此制成肠溶性颗粒1040.0g。
将肠溶性颗粒1040.0g、结晶纤维素759.2g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)52.0g、低取代的羟丙基纤维素208.0g和硬脂酸镁20.8g混合，压成片，使每片重208.0mg，制成芯核片2080.0g(10000片)。
按与实施例7同样的制造方法制成混合颗粒4400.0g。
将该芯核片2080.0g和作为外层的混合颗粒4400.0g压片，制成每片重648.0mg的有核片剂10000片。
制造例1和2按表15记载的配方，得到匹伐他汀控释片。配制芯核片之后，在该芯核片上形成药物控释膜层。甲基丙烯酸·甲基丙烯酸甲酯共聚物(商品名Eudragit L；销售商樋口商会)为会在pH6-14溶解的肠溶性聚合物，乙基纤维素(商品名Ethocel；Dow Chemical公司产品)为非pH依存性的缓释性聚合物。所得片剂为匹伐他汀的控释片剂。
表15
实施例14在制造例1的片剂上再涂布表16的含匹伐他汀组合物。实施例14的片剂通过最外层的速释性部分与内层的控释部分的组合，给药后就立即得到匹伐他汀的稳定的释放性并长时间维持。
表16
实施例15按表17记载的配方，得到匹伐他汀控释颗粒。配制芯核颗粒之后，形成药物控释膜层。将芯核颗粒与在芯核颗粒上形成药物控释膜层而得到的颗粒混合，可制成控释颗粒。
表17
实施例16按表18记载的配方，与实施例15同样，制得释放性比实施例15的药剂慢的颗粒剂。
表18
将表17的芯核颗粒、表17的药物控释膜形成颗粒和表18的药物控释膜形成颗粒混合，充填到胶囊中，可得到匹伐他汀释放性受到控制的胶囊剂。
将表17的芯核颗粒、表17的药物控释膜形成颗粒和表18的药物控释膜形成颗粒混合，成形、打片，可得到匹伐他汀释放性受到控制的片剂。
将表17的芯核颗粒和表17的药物控释膜形成颗粒分别成形为层状，压成片，可得到匹伐他汀释放性受到控制的多层片。
制造例3按表19的配方，可得到匹伐他汀控释片。即，配制表19的芯核片，然后在其外层用相当于表19的外层的成分压缩成形，得到有核片。
表19
*1Eudragit RS；樋口商会销售比较例1表20
按WO97/23200的实施例5制作。
将匹伐他汀钙盐400.0g、乳糖2160.0g、低取代的羟丙基纤维素300.0g、羟丙基甲基纤维素(商品名TC-5R)50.0g和偏硅酸铝酸镁60.0g混合，配制成均匀的粉末混合物，加入净化水594.0g，用搅拌造粒法制成颗粒。在该颗粒中混合硬脂酸镁30.0g，压成片，使每片重120.0mg，得到片剂25000片。
比较例2表21
将匹伐他汀钙盐320.0g、乳糖960.0g、羟丙基甲基纤维素(商品名MethocelK100 LV)1600.0g、偏硅酸铝酸镁128.0g和低取代的羟丙基纤维素160.0g混合，配制成均匀的粉末混合物，加入净化水1108.0g，用搅拌造粒法制成颗粒。在该颗粒中混合硬脂酸镁32.0g，压成片，使每片重160.0mg，得到片剂20000片。
试验例1溶出试验用以下方法测定实施例5〔由组合物(A)和肠溶性组合物(B)组合之制剂〕、比较例1(普通制剂)和比较例2(缓释性制剂)的各制剂的匹伐他汀溶出性。
溶出试验〔《日本药典》一般试验法中的溶出试验法第2法(浆法)〕在氯化钠2.0g中加入含36％氯化氢的盐酸7.0mL和水，调整至1000mL，配制成pH1.2的人工胃液。
在0.2mol/L磷酸二氢钾试液250mL中加入0.2mol/L氢氧化钠试液118mL和水，调整至1000mL，配制成pH6.8的人工肠液。
将实施例5、比较例1和比较例2的各1份制剂投入pH1.2的人工胃液900mL中，在温度37±1℃、浆旋转数100rpm的条件下从试验开始时起搅拌3小时。然后迅速将溶出试验液转换成pH6.8的人工肠液900mL，在温度37±1℃、浆旋转数100rpm的条件下再进行21小时溶出试验，测定溶出量。将在各时间采集的试样溶液用孔径为0.45μm的乙酸纤维素膜滤器(东洋滤纸株式会社生产的DISMIC-25cs)过滤，通过使用反相分析柱(野村化学株式会社生产的Dvelosil ODS-HG-5)的高速液相色谱测定匹伐他汀的溶出率。结果示于图1。
试验例2吸收性试验将实施例5、比较例1和比较例2的各一份制剂经口给药于绝食条件下的HRA系比格尔犬(体重约10kg)，给药后至24小时，定时采血，离心分离后，用高速液相色谱法测定血中匹伐他汀浓度。结果示于表22和图2。此外，将药物动态学数值示于表23。这些结果显示，本发明的控释制剂与普通制剂相比，Cmax下降约1/2，且可得到与普通制剂相等的AUC。而具有0次药物释放性的缓释性制剂与普通制剂相比，其Cmax和AUC也大幅下降。因此，本发明的控释制剂是安全的且有效性高的制剂。
表22实施例5、比较例1和2的制剂给药于比格尔犬后的各时点的匹伐他汀血中浓度
表23实施例5、比较例1和2的制剂给药于比格尔犬后的匹伐他汀药物动态学数值
产业上应用的可能性使用本发明的控释医药组合物，可以从给药后立即得到适度的匹伐他汀类血中浓度并长时间维持，由此，可进行安全的有效性高的高胆固醇血症治疗。
权利要求
1.控释医药组合物，其特征在于，它包含(A)含有匹伐他汀、其盐或其酯、并至少在胃内开始释放这些物质的组合物与(B)含有匹伐他汀、其盐或其酯的肠溶性组合物。
2.如权利要求1所述的控释医药组合物，其特征在于，组合物(A)在胃内释放其所含的匹伐他汀、其盐或其酯的30质量％以上。
3.如权利要求1所述的控释医药组合物，其特征在于，组合物(A)中的匹伐他汀、其盐或其酯与肠溶性组合物(B)中的匹伐他汀、其盐或其酯之质量比为30∶1～1∶40。
4.如权利要求1所述的控释医药组合物，其特征在于，组合物(A)在胃内释放其所含的匹伐他汀、其盐或其酯的85质量％以上，组合物(A)中的匹伐他汀、其盐或其酯与肠溶性组合物(B)中的匹伐他汀、其盐或其酯之质量比为1∶1～1∶40。
5.如权利要求1所述的控释医药组合物，其特征在于，组合物(A)在胃内释放其所含的匹伐他汀、其盐或其酯的60质量％以上、小于85质量％，组合物(A)中的匹伐他汀、其盐或其酯与肠溶性组合物(B)中的匹伐他汀、其盐或其酯之质量比为15∶1～1∶30。
6.如权利要求1所述的控释医药组合物，其特征在于，组合物(A)在胃内释放其所含的匹伐他汀、其盐或其酯的30质量％以上、小于60质量％，组合物(A)中的匹伐他汀、其盐或其酯与肠溶性组合物(B)中的匹伐他汀、其盐或其酯之质量比为30∶1～1∶20。
7.如权利要求1-6中任一项所述的控释医药组合物，其特征在于，肠溶性组合物(B)是用会在pH3.0以上溶解的成分包衣匹伐他汀、其盐或其酯而成的组合物、或者是将匹伐他汀、其盐或其酯与会在pH3.0以上溶解的成分混合而成的组合物。
全文摘要
本发明涉及一种控释医药组合物，其特征在于，它包含(A)含有匹伐他汀、其盐或其酯、并至少在胃内开始释放这些物质的组合物与(B)含有匹伐他汀、其盐或其酯的肠溶性组合物。使用本发明的控释医药组合物，可以从给药后立即得到适度的匹伐他汀类血中浓度并长时间维持，由此，可进行安全的有效性高的高胆固醇血症治疗。
文档编号A61K9/22GK1662237SQ0381405
公开日2005年8月31日 申请日期2003年6月16日 优先权日2002年6月17日
发明者谷泽良夫, 下川达张, 小川广忠, 渡边真由美, 大箸千裕, 川岛弘行, 條田泰雄, 稲木敏男 申请人:兴和株式会社, 日产化学工业株式会社