专利名称：改善口服吸收的医药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及口服吸收改善剂，它是以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为有效成分，能增强药物对消化管粘膜及/或其粘膜上分布的粘液层的透过性；涉及以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为有效成分，能增强药物对消化管粘膜及/或其粘膜上分布的粘液层的透过性的上述口服吸收改善剂的使用方法。另外，本发明还涉及含有甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的医药组合物，它对于增强药物对消化管粘膜及/或粘液层的透过性，改善口服吸收特别合适。
背景技术：
口服药物很快通过食道到达胃。胃壁由粘膜、肌层、浆膜三层构成，但与小肠不同，胃壁的吸收面积小，除对一部分药物之外，作为吸收部位发挥的作用小。人的小肠由十二指肠、空肠、回肠三部分组成，因为在消化管中小肠是最长的器官、其吸收的有效表面积大，对许多药物来说，小肠是适合吸收的部位。但是，因为含有由脂质双层构成的质膜的上皮细胞非常密集地覆盖在消化管粘膜部位的表面，所以大大限制了消化管对水溶性高的药物、高分子药物的吸收。另外，除消化管粘膜之外，常常覆盖在消化管粘膜上的粘液层也成为阻碍消化管对药物吸收的屏障。因此，口服药物要通过前记覆盖在消化管粘膜表面的粘液层及粘膜两个屏障，才能被人体所吸收。
前记粘液层是由主要以糖蛋白的粘蛋白、胆固醇、亚油酸为代表的脂质、蛋白质、DNA、其它物质、钙离子等各种金属离子等成分构成。另外粘膜中含有微量的金属离子等。因此，由于在消化管的粘液层及/或粘膜与各种人体组成成分的相互作用，就存在消化管不容易吸收的药物。
例如，双膦酸盐化合物，其分子结构中含有(P-C-P)键，与一般的膦酸盐化合物一样，与钙离子等2价金属离子有较强的亲和性，会与这些金属离子结合，形成不溶性的复合物。因此，双膦酸盐化合物服用后，或与钙剂同时服用的情况下，消化管内就会生成难溶性的复合物，从而使双膦酸盐化合物在消化管内的吸收性大大降低。
另外有些物质会形成如药物和胆汁酸的复合物之类经粘液层、粘膜的透过性差的复合物，此类物质会有在消化管内的吸收受到阻碍的情况，这已为人所知。
阻碍消化管吸收的其它原因，还考虑到例如药物的吸收途径、溶解性、脂溶性、分子量，或者消化分解酶的分解等。
药物吸收的途径包括通过粘膜细胞细胞膜的途径和通过细胞间隙的途径。药物要被吸收，任何途径都需要药物处于溶解状态，因此，难溶性药物、与机体内的成分形成不溶性复合物的药物，较难吸收。通过细胞膜途径的情况下，因为药物必须通过脂质膜的细胞膜，所以一般脂溶性低的药物较难吸收。
如上述说明，药物在消化管的粘液层及/或粘膜中难以吸收的原因较多。
以前，有许多药物难以通过消化管粘液层的事例的报告。例如，J.Karlsson等有如下报告，粘液层作为睾酮的屏障，使药物不能被吸收的量达到78％(Int.J.Pharm.，1993)。另外，I.W.Kellaway等有如下报告，粘液层使四环素的生物利用度下降50％(J.Pharm.Pharmacol.，27(4)，pp.281-283，1975)。再有，A.W.Larhed等也有如下报告，粘液层使睾酮的扩散系数降低50％(J.Pharm.Sci.，86，pp.660-665，1997)。另外，也有如下报告，双膦酸盐化合物与消化管内的钙离子形成螯合物，从而形成不溶性复合物，降低了在消化管内的吸收(Br.J.Cancer，71，Suppl.24，67，1995)。还有如下报告，由于帕非洛尔(pafenolol)与胆汁酸的相互作用，阻碍了小肠吸收(PharmaceuticalResearch，10(6)pp.879-83，1993)。
因此，例如，有对于存在于消化管粘膜上的粘液层来说是透过性差而难以被消化管吸收的药物、有由于同存在于粘液层的物质的相互作用形成不溶性复合物而难以被吸收的药物、或者是对消化管粘膜的透过性差而难以被消化管吸收的药物等，对于与消化管粘液层及/或粘膜的相互作用而难以被消化管吸收的药物来说，可以通过抑制此类药物与粘液层或存在于粘液层的物质的相互作用来提高机体对药物的吸收，另外，对消化管粘膜的透过性差的情况，可以通过提高药物对细胞及/或细胞间隙的透过性来提高消化管对药物的吸收，这两项工作都能使药物药理效果得到很好的发挥，也是重要的技术课题之一。
作为改善消化管粘膜层的药物透过性的技术，有以下方法。
例如，K.Morimoto等有如下报告，由于添加透明质酸酶从而使磺胺胍、酚红及东莨菪碱的吸收有所增加(J.Pharmacobiodyn.，9，No.6，s-58，1986)，A.Wikman等有如下报告，由于添加N-乙酰半胱氨酸，使粘液层减少，而使睾酮的透过性增强(Pharm.Res.，10，No.6，pp.843-852，1993)，H.Asada等有如下报告，通过己酸对胰岛素的修饰，十二指肠、大肠的粘液层的透过性得到改善(J.Pharm.Sci.，84，No.6，pp.682-687.1995)，L.Hovgaard等有如下报告，通过十二烷基麦芽糖苷和胰岛素形成复合物，提高了在粘液层中的分散性(J.Controlled Release，19，No.1-3，pp.99-108，1992)。但是，这些方法都是通过减少粘液层，或者形成特定的药物复合物从而改善药物在粘液层的移行这样的技术，不是通过回避药物与粘液层、粘液中含有的成分的相互作用从而改善药物的口服吸收。
另外J.H.Lin等还有如下报告，对于与机体内的钙离子形成复合物而使吸收降低的阿仑膦酸盐(Alendronate)(4-氨基-1-羟基亚丁基1，1-双膦酸盐)的吸收，采取了增加乙二胺四乙酸、柠檬酸之类螯合剂的方法(Pharm.Res.，8，No.10，Suppl.，S273，1991)，但该方法不过是对特定的药物采用形成螯合物的技术。另外，N.G.M.Schipper等有如下报告，在对Caco-2细胞的研究中发现，阳离子性天然高分子的脱乙酰壳多糖作为消化管粘膜的紧密连接的开放剂，对药物的吸收有促进作用。但是，有关于脱乙酰壳多糖的如下报告，在体外对HT-29细胞的研究发现，脱乙酰壳多糖与粘液层发生相互作用会使药物的透过性减少，而并不能回避药物与消化管的粘液层及粘膜中所含成分的相互作用而改善药物口服吸收(Eur.J.Phaarm.Sci.，8，No.4，pp.335-43，1999)。
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E是由Rohm公司开发的一种高分子物质，它是由异丁烯酸甲酯、异丁烯酸丁酯及异丁烯酸二甲基氨基乙酯的共聚物，是以EudragitTME100或EudragitTMEPO(两者都是Rohm GmbH公司)的商品名在市场上出售的高分子物质。
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E有如下特性①在胃液中迅速溶解，②在pH5.0以下的缓冲液中溶解，在pH5.0以上的缓冲液中膜会溶胀等，它是常用的著名包衣基质的一种，广泛用于掩盖片剂·颗粒的苦味、颜色及防湿等。现在，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E除了用于药物的苦味、颜色的掩盖和防湿之外，还用于药物的增溶等用途。
甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作为形成固体分散体的一种基质被使用，这种固体分散体能提高难溶性药物的溶解性。
可是，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E能通过提高药物对消化管粘膜及/或粘液层的透过性而具有改善药物的口服吸收性这一功能，现在完全不被人所知。
另外，因为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为胃溶性高分子基质，没有进行过与使该功能劣化的酸性物质混合，制成制剂这样的尝试。
为了改善药物的口服吸收性，作为使用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的技术，已知有以下方法。
EP413299(对应于日本特开平3-74396号公报)公开了一种有关固体分散体的发明，此固体分散体是由4″-O-(对甲氧基苯乙酰基)泰洛星抗菌剂与例如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E之类丙烯酸类高分子共聚物得到的。
US5,456,923公开了一种有关难溶性药物的固体分散体的制造方法的发明，它是由该药物与甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E通过二轴型挤压机压制而成。
但这些技术不过是企图通过上述制成固体分散体提高药物的溶解性，从而得到改善口服吸收的结果，并没有利用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E所具有的改善消化管粘液层及粘膜中药物的吸收性这一功能。
该公报也没有公开有关通过甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E与酸性物质均匀掺和从而使消化管的粘液层及粘膜对药物的吸收性得到很好改善这样的技术。
特开平4-327529号公报公开了这样一种发明，用弱碱性化合物包衣在含有碱性药物的酸加成盐的芯核上，调至药物呈现良好溶解性的中性至碱性区域的pH值，从而使苦味得到改善，并改善药物的吸收性，而甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作为包衣基质和粘合剂使用。
但该技术没有利用甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E所具有的改善消化管粘液层及粘膜对药物的吸收性这一功能。
该公报也没有公开有关通过甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E与酸性物质均匀掺和从而使消化管的粘液层及粘膜对药物的吸收性得到很好改善这样的技术。
发明的公开在这样的技术水平下，本发明者以开发作为第三代双膦酸盐化合物而为人所知的英卡膦酸盐和(minodronicacid)的口服制剂为目的，进行了深入的研究，其结果发现，这些双膦酸盐化合物与其它公知的双膦酸盐化合物一样，较难被消化管所吸收。其原因在于该化合物与摄取的食物中所含的金属离子形成不溶性的复合物，以及与消化管的粘液成分，特别是钙离子等2价金属离子形成不溶性复合物，因此该化合物难以被消化管所吸收。为此，本发明者对能够改善粘液层中双膦酸盐化合物的吸收性的物质进行了深入的研究，其结果，完全出乎预料地发现，将现在的口服制剂中作为胃溶性高分子的膜包衣基质或固体分散体的高分子基质使用的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E与上述双膦酸盐化合物共存于消化管内时，能使后者在不形成不溶性复合物的情况下透过粘液层及粘膜。
本发明者对该现象的原因进行了进一步的研究，结果更让人吃惊是发现甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作为药物口服吸收改善剂，其特点在于能增强药物对消化管粘液层及/或粘膜的透过性，它的这一功能不仅限于双膦酸盐化合物等与钙离子等2价的金属离子形成不溶性复合物、与粘液层以及粘膜中的成分相互作用而难吸收性药物，对于通常吸收的药物，也同样有改善吸收的作用。
该现象的原因还不详，可能是由于溶液状态的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E在药物透过之前先被送到粘液层及/或粘膜，从而阻碍了粘液层和/或粘膜中所含的成分与药物的相互作用，抑制不溶性复合物的形成，或延缓该复合物的形成，或者是由于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E对消化管粘膜直接作用，增强了药物在上皮细胞及/或细胞间隙中的透过性。
从这一观点出发，本发明者对能改善在消化管的粘液层及/或粘膜中的吸收的制剂组合物进行了更深入的研究，其结果发现，迄今未曾与酸性物质均匀掺和、制成制剂的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E与药物和酸性物质作为必需的掺和成分，使这些掺和成分邻近，并且，较好的是使这三种成分，至少是使甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质均匀掺和，从而能将这些物质以溶液状态在消化管的粘液层及/或粘膜中输送，而且能显著改善各种药物的口服吸收性。
本发明是以此发现为基础而完成的。
即，本发明的第1个方面是，提供一种口服吸收得到改善的医药组合物，其特征在于，它含有药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质，该三种成分相邻，且至少上述共聚物和上述酸性物质是均匀掺和的。
本发明的第2个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1方面所述的医药组合物它是由药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质均匀掺和而成。
本发明的第3个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1或第2方面所述的医药组合物所述医药组合物中，相对于药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的添加量为0.01重量份以上。
本发明的第4个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1至3方面中任一方面所述的医药组合物；所述酸性物质1g溶解在50ml水中时，所得溶液的pH值在6以下。
本发明的第5个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1至4方面中任一方面所述的医药组合物；所述酸性物质的添加量为能中和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的10％以上的碱性基团的量。
本发明的第6个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1至5方面中任一方面所述的医药组合物所述医药组合物中，相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份，酸性物质为能中和上述共聚物中10％以上的碱性基团的量。
本发明的第7个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1至5方面中任一方面所述的医药组合物所述医药组合物中，相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份，酸性物质的重量份为以上述共聚物为1重量份计，其含量为0.005～50重量份。
本发明的第8个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1至7方面中任一方面所述的医药组合物它是由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质通过造粒而得到的。
本发明的第9个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1至7方面中任一方面所述的医药组合物它是将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质在制药学上允许的溶剂中溶解及/或在溶解之后将该溶液进行喷雾干燥而得到的喷雾干燥物，或者是将该溶液进行冻冰干燥而得到的冻冰干燥物。
本发明的第10个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1至7方面中任一方面所述的医药组合物甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质处于溶解及/或悬浊在制药学上允许的溶剂中的状态。
本发明的第11个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1至10方面中任一方面所述的医药组合物其制剂的形态是从颗粒剂、片剂、胶囊及液剂中选择的1种或多种。
本发明的第12个方面是，提供具有下述特征的本发明的第1至11方面中任一方面所述的医药组合物其药物是难吸收性药物。
本发明的第13个方面是，提供具有下述特征的本发明的第12方面所述的医药组合物其药物是双膦酸盐。
本发明的第14个方面是，提供一种改善药物的口服吸收性的方法，其特征在在于，使用使药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质相邻，且至少使上述共聚物及酸性物质均匀掺和的医药组合物。
本发明的第15个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14方面所述的方法所使用的医药组合物是将药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质进行均匀掺和而成的。
本发明的第16个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14或15方面所述的方法相对于药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的使用量为0.01重量份以上。
本发明的第17个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14至16方面中任一方面所述的方法所使用的酸性物质1g溶解于50ml水中时，其溶液的pH值在6以下。
本发明的第18个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14至17方面中任一方面所述的方法酸性物质的使用量为能中和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E中的10％以上的碱性基团的量。
本发明的第19个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14至18方面中任一方面所述的方法所使用的医药组合物含有药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、酸性物质，其比例为相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份，酸性物质为能中和上述共聚物中10％以上碱性基团的量。
本发明的第20个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14至18方面中任一方面所述的方法所使用的医药组合物含有药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、酸性物质，其比例为相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份，酸性物质为以上述共聚物为1重量份计，其含量为0.005～50重量份。
本发明的第21个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14至20方面中任一方面所述的方法所使用的医药组合物是由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质通过造粒而得到的。
本发明的第22个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14至20方面中任一方面所述的方法使用将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质在制药学上允许的溶剂中溶解及/或溶解之后将该溶液进行喷雾干燥而得到的喷雾干燥物，或者使用将该溶液进行冻冰干燥而得到的冻冰干燥物。
本发明的第23个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14至20方面中任一方面所述的方法将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质以溶解及/或悬浊在制药学上允许的溶剂中的状态进行使用。
本发明的第24个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14至23方面中任一方面所述的方法所用制剂的形态为选自颗粒剂、片剂、胶囊及液剂中的1种或多种。
本发明的第25个方面是，提供具有下述特征的本发明的第14至24方面中任一方面所述的方法所用药物为难吸收性药物。
本发明的第26个方面是，提供具有下述特征的本发明的第25方面所述的方法所用药物为双膦酸盐化合物。
另外，本发明的第27个方面是，提供一种口服吸收改善剂，其特征在在于，该口服吸收改善剂的有效成分为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，能增强药物对消化管粘膜及/或该粘膜上分布的粘液层的透过性。
本发明的第28个方面是，提供具有下述特征的本发明的第27方面所述的口服吸收改善剂该口服吸收改善剂能抑制及/或延缓由于药物与消化管粘液层及消化管粘膜的相互作用所导致的不溶性复合物的形成。
本发明的第29个方面是，提供具有下述特征的本发明的第27或28方面所述的口服吸收改善剂该口服吸收改善剂与酸性物质同时使用。
本发明的第30个方面是，提供甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作为口服吸收改善剂的应用，其特征在于，该口服吸收改善剂能增强药物对消化管粘膜及/或该粘膜上分布的粘液层的透过性。
本发明的第31个方面是，提供具有下述特征的本发明的第30方面所述的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作为口服吸收改善剂的应用；该口服吸收改善剂具有抑制及/或延缓由于药物与消化管粘液层及消化管粘膜的相互作用所导致的不溶性复合物形成的作用。
本发明的第32个方面是，提供具有下述特征的本发明的第31方面所述的口服吸收改善剂的应用；该口服吸收改善剂与酸性物质同时使用。
本说明书中的『消化管』是指由十二指肠、空肠、回肠构成的小肠及由结肠、升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠、直肠构成的大肠。
本说明书中的『邻近』的意思是药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质的各成分，以固体状态或液体状态相互靠近存在这样一种状态。另外，『邻近』的概念也包括各成分相互接触的状态。此外，对药物的形态不作特别限制，可以是其原样，也可以预先经加工处理。药物与酸性物质等接触而导致安定性降低的情况下，例如可以将药物以预先经过加工处理的形态来使用(例如被糖类、淀粉、羟丙基甲基纤维素等水溶性物质包衣的形态)，这种情况下经过加工处理的药物和上述其它成分相互靠近存在，或者以相互接触的状态存在，这也属于『邻近』概念的范围。而『相互靠近存在的状态』是指各成分以可以达到本发明目的的程度存在，即，通过改善药物对消化管粘液层及/或粘膜的透过性而使口服吸收得到改善的目的。
本说明书中的『至少』的意思是甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质两种成分，或者是药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质这三种成分。
本说明书中的『均匀』的意思是药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质的各成分作为整体平均地分散存在的状态，即，没有不均匀的状态。例如，像将药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质分别层叠所形成的三层片那样，其各成分处于不均匀的状态，这就不是『均匀』的了。另外，『均匀掺和』是指用制剂领域公知的方法掺和而成的状态，例如，可列举各成分用物理混合、喷雾干燥法、冻干法、造粒法(湿式造粒法、干式造粒法)制成固体组合物，还有例如，各成分悬浮及/或溶解于水之类的制药学上允许的溶剂中所获得的液体组合物。
图1所示的为实施形态中的一种，但不仅限于此。
首先，对本发明中的新的用途发明进行说明。
本发明是关于一种口服吸收改善剂，它是以甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为有效成分，能增强药物对消化管粘膜及/或粘膜上分布的粘液层的透过性。
本发明用途的特点在于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制由于消化管粘液层及/或消化管粘膜中的成分和药物的相互作用而降低药物在粘液层的透过性的作用，还有抑制及/或延缓不溶性复合物的形成的作用等，从而改善药物的口服吸收。
下面对本发明中的口服吸收医药组合物进行说明。
本发明的医药组合物特点在于甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质是均匀掺和，特别是为了使在消化管的中性至弱碱性的部位，该共聚物能够溶解，该共聚物和酸性物质均匀掺和使用，该酸性物质的添加量能中和该共聚物中的10％以上的碱性基。这两种物质均匀掺和而成的医药组合物具有以下有利的功效①因为在消化管的中性至弱碱性部位，都能使该共聚物溶解，所以，对于由于在消化管内形成不溶性复合物(例如，与消化管内、消化管粘液层、或消化管粘膜中存在的各种来自机体的成分相互作用形成复合物(例如，与钙离子、镁离子等金属离子，或胆汁酸等机体分泌成分相互作用形成的复合物之类的不溶性复合物)而降低口服吸收的这类药物来说，能改善其口服吸收。②一般来说，根据药物的不同种类，最合适的吸收部位也不同，所以制剂设计中有必要考虑到最合适的吸收部位，而小肠上部的十二指肠、空肠及回肠等，有效吸收面积大的小肠是不用说了，对于水分少的消化管下部，即，结肠、上升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠或直肠等大肠来说，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E也能被溶解，所以，整个消化管都可以作为药物的有效吸收部位。③甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制由于消化管粘液层及/或消化管粘膜成分和药物相互作用而降低药物在粘液层的透过性的作用。④因为有抑制及/或延缓不溶性复合物的形成的作用，从而能改善药物的口服吸收等。
作为本发明所使用的药物，从药物活性成分来说如果是供疾病治疗或预防所使用的药物，则不受特别限制。这类药物有，例如可列举，位于消化管粘膜上的粘液层的透过性差，因而难以被消化管吸收的药物；因与粘液层中的物质相互作用而难以被吸收的药物；或者因为消化管粘膜的透过性差而难以被消化管吸收的药物等；与消化管粘液层及/或粘膜相互作用而难以口服吸收的药物；或与胆汁酸形成不溶性复合物而难以被吸收的药物。另外，本发明所使用的药物，除上述难吸收药物之外，还包括吸收性一般的所有药物。例如，自然界所存在的来源于动植物的提取物(例如，提取物、酊剂)，或者从提取物等中分离的化合物或化学合成的化合物等。药物为一种成分也可以，两种以上的混合物也可以。药物为化合物时，还包括化合物的盐、该化合物在医药上允许的各种溶剂合物(例如，水等)、该化合物的盐的溶剂合物。还包括它们的多晶形物。由于化合物的结构中有不对称碳，因而有光学异构体、立体异构体时，这些光学异构体、立体异构体及它们的混合物都属于本发明范围。作为化合物的盐，如果是医药方面允许的，不受特别的限定，具体的有盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等矿酸盐类，甲磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、p-甲苯磺酸盐等有机磺酸盐类，醋酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐之类的有机羧酸盐等。
本发明所用药物有例如骨质疏松症药、骨代谢改善剂、催眠镇静药、睡眠诱导剂、抗焦虑剂、抗癫痫剂、抗抑郁药、抗帕金森氏病剂、精神神经用剂、中枢神经系统用药、局部麻醉剂、骨胳肌松弛剂、植物神经用剂、解热镇痛消炎剂、解痉剂、镇晕剂、强心剂、抗心律失常剂、利尿剂、降压剂、血管收缩剂、血管扩张剂、循环器官用药、高脂血症用药、呼吸促进剂、镇咳剂、祛痰剂、镇咳祛痰剂、支气管扩张剂、止泻剂、整肠剂、消化性溃疡用剂、健胃消化剂、制酸剂、泻药、利胆剂、消化器官用药、肾上腺激素类、激素剂、泌尿器官用剂、维生素剂、止血剂、肝脏疾病用剂、痛风治疗剂、糖尿病用剂、抗组胺剂、抗菌素、抗菌剂、抗恶性肿瘤剂、化学疗法剂、综合感冒剂、滋补强壮保健药等，例如有双膦酸盐化合物(英卡膦酸盐(incadronate，〔(环庚基氨基)亚甲基〕二膦酸盐)，YM175；按照特公平7-629号公报(对应于美国专利US4,970,335)中记载的方法制造)、米诺膦酸(Minodronic acid，〔1羟基-2-咪唑并-(1，2-a)吡啶-3-基亚乙基〕双膦酸盐，YM529；按照特公平6-99457号公报中记载的方法制造)、阿仑膦酸盐(Alendronate，按US4,922,007，5,019,651，5,510,517，5,648,491号公报中记载的方法制造的4-氨基-1-羟基亚丁基1，1-双膦酸盐)、伊班膦酸盐、依替膦酸盐(Etidronate，(1-羟基亚乙基-1，1-双膦酸盐)、奥帕膦酸盐、氯膦酸盐、唑来膦酸盐、替鲁膦酸盐、奈立膦酸盐、帕米膦酸盐、利塞膦酸盐、〔1-羟基-3-(1-吡咯烷基)-亚丙基〕双膦酸盐等)、5-氨基水杨酸、阿昔洛韦、阿地唑仑、抗坏血酸、阿司匹林、乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、アセトブト-ル、醋酸己脲、氨酰心安、阿托伐他汀、阿扑吗啡、氨基比林、氨茶碱、氨苯甲酸乙酯、氨力农、异戊巴比妥、沙丁胺醇、阿普唑仑、别嘌呤醇、氨苄西林、氨溴索、异烟肼、艾地苯醌、布洛芬、丙米嗪、茚洛秦、消炎痛、乙水杨胺、乙琥胺、依托多林、依那普利、麻黄碱、红霉素、土霉素、羟保泰松、奥沙拉秦、奥美拉唑、苄莫氟、奎尼丁、奎宁、灰黄霉素、格列吡嗪、高血糖素、格列本脲、氯霉素、利眠宁、氯噻嗪、酮康唑、コレスチミド、可待因、腺苷钴胺、秋水仙碱、扎鲁司特、安定、洋地黄毒苷、双氯芬酸、双氯芬酸钠、环磷酰胺、地高辛、赛可硫胺、双嘧达莫、西米替丁、交沙霉素、辛伐他汀、硫糖铝、东莨菪碱、螺内酯、舒必利、柳氮磺吡啶、磺胺地索辛、磺胺甲二唑、磺胺脒、磺胺甲 唑、磺胺异 唑、头孢替坦、头孢呋辛、司来吉兰、Celecoxib、特布他林、他索沙坦、噻替派、茶碱、右美沙芬、四环素、替普瑞酮、特非那定、特布他林、阿霉素、曲马多依托度酸、去炎松、氨苯蝶啶、甲苯磺丁脲、那格列胺、纳多洛尔、萘普生、烟酰胺、硝酸甘油、呋喃妥英、硝苯吡啶、奈莫必利、那可丁、氢化可的松、帕非洛尔、valdecoxib、丙戊酸钠、氟哌啶醇、氢氯噻嗪、氢化可的松、毛果芸香碱、法罗培南钠、法莫替丁、非那西汀、苯妥英、保泰松、苯丙醇胺、苯巴比妥、非诺洛芬钙、伪麻黄碱、布地奈德、延胡索酸福莫特罗、普劳诺托、普伐他汀、普伐他汀钠、普仑司特、扑米酮、氟尿嘧啶、泼尼松龙、强的松、普鲁卡因酰胺、例如贝前列素钠等前列腺素I衍生物、呋塞米、丙磺舒、溴戊酰脲、倍他米松、青霉素、ペルキセチン、奋乃静、苄青霉素、镇痛新、高泛酸钙、泊利噻嗪、马来酸氯苯那敏、咪达唑仑、米那普仑、甲磺酸多沙唑嗪、甲基多巴、哌甲酯、灭吐灵、甲氨蝶呤、美多心安、依匹唑、吗啡、雷尼替丁、兰索拉唑、赖诺普利、利培酮、リセオフルビン、利多卡因、磷酸可待因、磷酸二甲啡烷、磷酸吡哆醛、左炔诺孕酮、利血平、左旋多巴、洛伐他汀、劳拉西泮、华法灵、盐酸阿柔比星、盐酸阿扎司琼、盐酸阿米替林、盐酸氨磺洛尔、盐酸酞氨西林、盐酸茚诺洛尔、盐酸乙胺丁醇、盐酸昂丹司琼、盐酸格拉司琼、盐酸氯丙嗪、盐酸苯海拉明、盐酸辛可卡因、盐酸坦洛新、盐酸硫必利、盐酸特拉唑嗪、盐酸尼卡地平、盐酸巴尼地平、盐酸肼苯哒嗪、盐酸二苯美仑、盐酸哌唑嗪、盐酸普罗帕酮、盐酸莫哌隆、盐酸雷尼替丁、盐酸雷莫司琼、丁溴东莨菪碱、硝酸异山梨酯、硝酸奎尼丁、硝酸胍乙啶、硝酸硫胺、醋酸维生素E、水合氯醛等。本说明书中的「双膦酸盐化合物」，除双膦酸盐之外，还包括双膦酸、二膦酸盐、二膦酸、制药方面所允许的盐及其衍生物。制药方面所允许的盐可以是下述盐类中选择的1种或2种以上物质，即，碱金属盐、碱土金属盐、铵盐，还可以是被单烷基、二烷基、三烷基或四烷基(含碳数为1～30)取代的铵盐。以具体的盐来说，较好的为从钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐中选择的1种或2种以上的盐。本发明所使用的药物以双膦酸盐化合物为好，其中，较好的为英卡膦酸盐、米诺膦酸盐、阿仑膦酸盐、依替膦酸盐。英卡膦酸盐、米诺膦酸盐更合适。
本发明使用的药物可列举肽、蛋白质及它们的衍生物。例如，有胰岛素、降钙素、血管紧张肽、加压素、去氨加压素、LH-RH(黄体形成激素释放激素)、促生长激素抑制素、高血糖素、催产素、胃泌素、环孢素、生长调节素、胰泌素、h-ANP(人心房钠利尿肽)、ACTH(促肾上腺皮质激素)、MSH(促黑素细胞激素)、β-内啡肽、胞壁酰二肽、脑啡肽、神经降压肽、韩蛙皮素、VIP(血管活性肠肽)、CCK-8(缩胆囊肽-8)、PTH(甲状旁腺激素)、CGRP(降钙素基因相关肽)、TRH(促甲状腺素释放激素)、内皮素、hGH(人生长激素)、以及白介素、干扰素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等细胞素类及这些物质的衍生物等。该肽、蛋白质不仅包括来自天然来源的物质、还包括有药理活性的衍生物及它们的类似物。例如，本发明中的降钙素，其中不仅包括鲑降钙素、人降钙素、猪降钙素、鳗降钙素及鸡降钙素等天然存在的产物，还包括它们的其因重组体物等类似物。另外，胰岛素不仅包括人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素，还包括它们的基因重组体等类似物。
肽、蛋白质的情况下，如果使用下述制剂技术，则可以提供口服的医药组合物，即，使该药物以未被分解的状态，送到消化酶影响少的空肠、回肠、结肠、大肠等消化管下部。例如，相关制剂技术有缓慢释放性制剂(例如，参照国际公开小册子WO94/06414号)、结肠释放制剂(例如，参照国际公开小册子WO95/28963号)、定时释放型制剂或脉冲释放型制剂(例如，参照PCT/JP01/03229(2001年4月16日申请)/U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申请)参见下述说明，国际公开小册子93/05771号)等。
本发明的药物，除上述难溶性药物之外，还包括吸收性一般的所有药物。吸收性一般的药物也包括虽然因与消化管粘膜及/或粘液层相互作用、与胆汁酸相互作用而难以吸收，但口服的量大时，在临床上发现有药理效果的药物。本发明用于这些药物时，能用较少的剂量，发现临床上所期待的药理效果，因而有希望抑制由于口服量大而出现的副作用。
如果为治疗或预防疾病的有效量，则本发明对所用药物的掺和量没有特殊限定。
本发明中，异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E只要符合与药物接近、且与下述酸性物质是处理均匀掺和的状态这样的条件，则对异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E在药物组合物中的掺和状况没有特殊限定。该状况可列举，例如，该共聚物自身的粉末等的固体，或该聚合物悬浮于水中的悬浮液及/或溶解于水后的溶液等液体等。为人公知的粉末化方法有，例如，粉碎法、喷雾干燥法、冻干法、湿式造粒法、干式造粒法等。作为该共聚物的溶解助剂，较好的为添加下述酸性物质。异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E可含有游离氨基，也可为可溶性盐。如果是可溶性盐的情况，则下述方法为较好的实施形态异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E与酸共同溶解，或者是将溶液及悬浮液进行喷雾干燥或冷冻干燥来调制。异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E可以含有表面活性剂。添加的表面活性剂，只要为符合下述条件的物质，即，为一般制药方面所允许的、能减小该共聚物的疏水性，没有特别限定。这类表面活性剂有，例如，非离子性表面活性剂(例如，聚环氧乙烷系界面活性剂(例如，聚山梨酯80、硬脂酸聚烃氧基酯40、lauromacrogol、聚氧乙烯加氢硬化蓖麻油(HCO-60)、蔗糖脂肪酸酯等)，离子性表面活性剂(阴离子性表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠等)，阳离子性表面活性剂(例如，苯扎氯铵等)，两性表面活性剂(卵磷脂等)等。以上可用1种或2种适当混合使用。这些表面活性剂的掺和量，只要满足能减小共聚物的疏水性，则不做特别限定，但通常相对于共聚物1重量份，表面活性剂约为0.01～10重量份，较好的约为0.01～5重量份，更好的约为0.05～1重量份。作为溶解或悬浮异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E(根据希望，含有表面活性剂)的溶剂，只要是一般制药方面所允许的溶剂，则不做特别的限制，例如，有水、有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等)、水和有机溶剂的混合液等。另外，本发明的药物组合物中可含有作为医药品添加剂所使用的各种赋形剂、其它的添加剂。作为赋形剂或添加剂也可添加例如乳糖、淀粉等增量剂。
本发明所使用的异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E的掺和量，只要根据与药物的掺和量的关系进行适当调整，不做特别的限制，但通常是相对于药聚物1重量份，异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.01重量份以上，较好的为0.05～500重量份，更好的为0.1～250重量份，比以上更好的为0.5～50重量份。为进一步促进吸收，也可在异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E中掺和表面活性剂。这种表面活性剂有非离子性表面活性剂(例如，聚环氧乙烷系表面活性剂(例如，聚山梨酯80、硬脂酸聚烃氧基酯40、lauromacrogol、聚氧乙烯加氢硬化蓖麻油(HCO-60)、蔗糖脂肪酸酯等)，离子性表面活性剂(阴离子性表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠等)，阳离子性表面活性剂(例如，苯甲氯铵等)，两性表面活性剂(卵磷脂等)等。上述可用1种或2种以上适当混合使用。
本发明所使用的酸性物质，只要符合下述条件，即，制药方面所允许，并且在水分的存在下，该异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E的碱性基的一部分至全部可被中和从而使该共聚物溶解的物质，则对该酸性物质不做特别的限制。该酸性物质最好是该物质1g溶解或悬浮于50ml水中时该溶液的pH值在6以下的无机酸及/或有机酸。本发明所使用的酸性物质有，盐酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠等无机酸；柠檬酸、乳酸、酒石酸、富马酸、邻苯二甲酸、醋酸、草酸、丙二酸、己二酸、植酸、琥珀酸、戊二酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲磺酸、癸酸、己酸、辛酸、月桂酸、花生酸、芥酸、亚油酸，亚麻酸、油酸、软脂酸、十四酸、硬脂酸等有机酸；天冬氨酸、L-谷氨酸、L-半胱氨酸、盐酸精氨酸、盐酸赖氨酸、L-谷氨酸盐酸盐等，上述物质可用1种或2种以上掺和使用。
本发明所使用的酸性物质的添加量，只要符合下述条件，即在水分的存在下，可使该异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E的碱性基的一部分至全部被中和从而使该共聚物溶解的酸性物质的量，则对该酸性物质的量不作特别的限制。该物质的添加量通常为能中和该共聚物中的碱性基的约10％以上，较好的为能中和约15％以上的量，再好的为约30％以上的量，更好的为约40％以上的量，最好的为50％以上。有50％以上酸性物质共存的情况下，喷雾干燥品长期保存也不会凝聚，制造时容易处理，比较合适。该酸性物质的量，应考虑该物质的溶解性及/或酸性强弱，进行适当调整，但通常是对应于异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E1重量份，该酸性物质为0.005～50重量份，较好的为0.01～30重量份，更好的为0.03～10重量份。另外，本发明所使用的酸性物质，例如相对于EudragitE500g添加1mol/L盐酸312.5g喷雾干燥的情况下，可根据下述计算式(1)进行计算。 式(1)x＝17.49g，因为是500g中的含量，所以除以500X/1g EudragitE＝35mgKOH实际EudragitE 1g中的碱值相当于163-198mgKOH，所以使用酸的添加量为中和全部碱的量的15-20％。
本发明所使用的异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质均匀掺和的形式，如果符合下述条件，即，为与药物接近，并且均匀掺和的状态，在水分存在下，由于酸性物质而使异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E处于溶解状态，则对掺和形式不做特别限制。该状态以药物、该异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及该酸性物质均匀掺和的状态为好。作为这种状态可列举根据为人公知的方法掺和而得到的形态。例如，使用根据上述异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E的掺和中已经说明的方法调制的异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E，或者使用异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质，或由异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质与药物一同溶解及/或悬浊于医药方面所允许的溶剂(例如，水、醇(甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等)或它们的混合液等)中而获得的液体经为人公知的方法例如喷雾干燥法制成粉末的实施形式，或者将异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质通过为人公知的方法进行混合或造粒从而制得混合物的实施形式，或者异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质溶解及/或悬浮于医药方面所允许的溶剂中制成液体的实施形式，上述实施形式中再掺入药物的实施形式等。上述实施形式中具体可采用的药物组合物，只要是口服制剂的剂型，则没有特别限制。这类制剂有，例如，散剂、片剂、胶囊、液剂、悬浮剂、乳剂或填充液剂、悬浮剂、乳剂等的胶囊等。该制剂的制造法可以使用为人公知的方法。具体的这类制剂，较好的为本发明所使用的使异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质存在于药物近旁的制剂，这些制剂有，例如，将异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质溶解及/或悬浮于制药学方面所允许的溶剂中，制成溶液或悬浮液，将该溶液或悬浮液填充于明胶胶囊之类的胶囊中，制成胶囊；异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E与酸性物质按照为人公知的方法进行混合，该混合物再与药物混合制成的混合物；异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E与酸性物质混合，例如，添加水等制药学方面允许的溶剂，或根据希望添加羟丙基甲基纤维素等粘合剂，然后经过造粒得到的颗粒；或上述混合物或颗粒中掺和药品赋形剂，进行制片形成的片剂；将上述颗粒填充于明胶胶囊等中制成的胶囊；上述颗粒用肠溶性物质(例如，异丁烯酸甲酯与甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名为EudragitTML、RohmGmbH公司)、异丁烯酸甲酯与甲基丙烯酸的21的共聚物(商品名为EudragitTMS、Rohm GmbH公司)、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸的1∶1的共聚物(商品名为EudragitTMLD-55、Rohm GmbH公司)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、醋邻苯二甲酸纤维素、虫胶、玉米朊等)进行包衣，制成肠溶性制剂，或用上述颗粒压片得到的片剂，以肠溶性物质(与上述相同)进行包衣，制成肠溶性制剂。制剂化的过程中，可以根据为人公知的方法进行制造。这种情况下，在本发明的医药组合物中，可适当添加赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、分散剂、悬浮剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂之类的药品添加剂。
医药组合物中，药物、异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质的掺和比例为相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份(较好的为0.1～250重量份，更好的为0.5～50重量份)，另外，酸性物质为能中和上述共聚物中的碱性基的10％以上的量(较好的为能中和15％以上的量，再好的为30％以上的量，更好的为40％以上的量，最好的为50％以上的量)。掺和比例可以通过对各成分的一组较好的掺和比例进行适当组合而进行选择，但其中较好的掺和比例为相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.5～50重量份，酸性物质为能中和上述共聚物中的碱性基的50％以上的量。或上述三种成分的掺和比例为在医药组合物中，相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份(较好的为0.1～250重量份，更好的为0.5～50重量份)，另外，酸性物质的掺和量为相对于上述共聚物的1重量份，酸性物质为0.005～50重量份(较好的为0.01～30重量份，更好的为0.03～10重量份)。掺和比例可以通过对各成分的一组较好的掺和比例进行适当组合而进行选择，但其中较好的掺和比例为相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.5～50重量份，酸性物质的掺和量为相对于上述共聚物的1重量份，酸性物质为0.03～10重量份。
本发明的口服吸收得到改善的医药组合物能够适用于如以上所述的各种制剂，但更具体的制剂有例如，缓慢释放型制剂(例如，参照国际公开的小册子WO94/06414号)、结肠释放制剂(例如，参照国际公开的小册子WO95/28963号)、定时释放型制剂或脉冲释放型制剂(例如，参照PCT/JP01/03229(2001年4月16日申请)、U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申请)、国际公开的小册子WO93/05771号)、微粒制剂(例如，参照特表平10-511957号公报)、粘膜附着型制剂(参照特开平5-132416号公报)等。较好的为国际公开WO94/06414号公开的形成水凝胶的缓慢释放型制剂、国际公开WO95/28963号公开的结肠释放制剂(例如，将本发明的口服吸收得到改善的医药组合物进行造粒处理，得到的颗粒与可被肠内细菌分解而产生有机酸的糖类(例如，半乳糖果糖)制成混合物，用能被有机酸溶解的高分子物质将该混合物进行包衣后，根据需要用羟基丙基甲基纤维素之类的非离子性物质进行包衣，之后，再用肠溶性物质包衣而成的制剂；或者将上述混合物经压片而成的片剂用能被有机酸溶解的高分子物质包衣后，根据需要用羟基丙基甲基纤维素之类的非离子性物质进行包衣，之后，再用肠溶性物质包衣而成的制剂)、或上述PCT/JP01/03229(2001年4月16日申请)/U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申请)中公开的定时释放型制剂。
以下所述为PCT/JP01/03229(2001年4月16日申请)、U.S.S.N.09/834,410(2001年4月12日申请)中公开的定时释放型制剂的详细内容。
关于该申请的发明是涉及定时释放型有芯核剂，其特征为芯水凝胶形成性有芯固体制剂由含有药物的核片和外层部所组成，该外层部由水凝胶形成性高分子物质及亲水性基质组成，与上述申请有关的有芯固体制剂具备以下条件①芯核中掺和药物与「易浸蚀的赋形剂」、②芯核的浸蚀率大约为40％～90％、③在外层部实际上不含和上述药物同样的药物。
<浸蚀率的测定>
制备含有药物的有芯核剂，在37℃的水中湿润3小时后，剥离片剂的凝胶化部分，取出未被浸蚀的芯核部分。将芯核在40℃的干燥器内干燥一个晚上，测定其重量。用初始的芯核重量减去干燥重量，再除以初始的芯核重量，其值乘以100，算出浸蚀率(％)。
这里所说的芯核内使用的「易浸蚀的赋形剂」，只要满足下述条件，即，为通常制药学方面所允许且与使用的药物和其他赋形剂进行组合，其具有制剂特定的浸蚀性，则不受特别限制。这样的赋型剂有例如，可列举为了使芯核快速浸蚀，使所含药物分散或溶解，而自身快速溶解的物质，及/或其自身能快速溶解，并具有能调节pH值至药物易于溶解的数值等功能的物质。另外，该赋形剂以考虑药物的特性进行选择为好，即，考虑药物的物理化学特性，特别是要考虑其属于酸性、中性、还是碱性药物。例如，碱性药物时可列举有机酸苹果酸、柠檬酸、酒石酸，较好的为苹果酸、柠檬酸。中性或酸性的药物时可列举蔗糖、聚乙二醇、半乳糖果糖(乳果糖)等，较好的为蔗糖、聚乙二醇。这种情况该赋形剂可以用1种或2种以上混合使用。较好的为该赋莆剂为苹果酸、柠檬酸、酒石酸、蔗糖、聚乙二醇及半乳糖果糖中的1种或2种以上混合使用。该赋形剂的掺和量以考虑适当选择的释放时间进行调节为好，通常为该芯核的约10～95重量％，更好的为约15～80重量％。为了使芯核内所含药物在水分少的结肠也能较容易地被吸收，可添加1种或2种以上药学方面所允许的添加剂，从而更提高芯核内药物的利用度。相关添加剂有例如，聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨醇高级脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇类、蔗糖脂肪酸酯类等表面活性剂等。另外，根据下述手段对药物自身的性质进行改善也是有效方法。具体为与羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等水溶性高分子或羧甲基乙基纤维素、羧丙基甲基纤维素邻苯二甲酸、异丁烯酸甲酯·异丁烯酸共聚物等肠溶性高分子形成固体分散体的方法、制成可溶性盐的方法、或使用环糊精形成包合物的方法等。另外，这些方法中的1种或2种以上进行组合使用也可以，上述添加剂和这些方法进行组合也可以。如果有必要还可以对芯核进行包衣。本发明所使用的包衣基质只要是制药学方面所允许的、能达到本发明的目的的物质，不受特别的限制，例如，可列举羟丙基甲基纤维素等高分子基质。可以使用合适的高分子基质中的1种、或2种以上进行适当组合。
这里，芯核的外层部所使用的水凝胶形成性高分子物质是指该有芯核剂在消化管上部停留的过程中，吸收水分形成凝胶，随着食物消化过程中消化管的收缩运动，有芯核剂被浸蚀，一定时间后发生崩解的水凝胶形成性高分子物质。特别好的水凝胶形成性高分子物质为具有下述特点的物质该有芯核剂在消化管上部停留的过程中，吸收水分，几乎完全成为凝胶化状态，这种状态能耐受食物消化过程中的消化管的收缩运动，有芯核剂被浸蚀的过程中，仍然能保持一定程度的形状，移行到消化管的下部，在那里崩解或被剥离，并且具有形成凝胶时的粘度等特性。该高分子物质，以例如1％水溶液(25℃)的粘度在1000cps以上的物质为好。另外，高分子物质的特性依赖于其分子量。所以，作为形成可能适用于该有芯核剂的水凝胶的高分子物质，高分子物质的分子量越高越好、且为粘度平均分子量在200万以上，更好的为粘度平均分子量在400万以上的物质。相关高分子物质有例如POLYOXWSR-303(粘度平均分子量700万，粘度7500-10000cP(1％水溶液25℃)、POLYOXWSR Coagulant(粘度平均分子量500万，粘度5500-7500cP(1％水溶液25℃))、POLYOXWSR-301(粘度平均分子量400万，粘度1650-5500cP(1％水溶液25℃))、POLYOXWSRN-60K(粘度平均分子量200万，粘度2000-4000cP(2％水溶液25℃))(以上均为联合碳化物公司制)、ALKOXE-75(粘度平均分子量200万～250万，粘度40-70cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-100(粘度平均分子量250万～300万，粘度90-110cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-130(粘度平均分子量300万～350万，粘度130-140cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-160(粘度平均分子量360万～400万，粘度150-160cP(0.5％水溶液25℃))、ALKOXE-240(粘度平均分子量400万～500万，粘度200-240cP(0.5％水溶液25℃))(以上均为明成化学工业公司制)、PEO-8(粘度平均分子量170万～220万，粘度20-70cP(0.5％水溶液25℃))、PEO-15(粘度平均分子量330万～380万，粘度130-250cP(0.5％水溶液25℃))、PEO-18(粘度平均分子量430万～480万，粘度250-480cP(0.5％水溶液25℃))(以上均为制铁化学工业公司制)之类聚环氧乙烷，分子量为200万以上的聚环氧乙烷特别合适。为了调节滞后时间，本发明的高分子物质可以将不同分子量、不同级别等的物质，1种或2种以上组合使用。还可以与其他水凝胶形成性高分子物质混合使用。另外，这些水凝胶形成性高分子物质在不影响本发明的定时释放型制剂效果的范围内，可以加入到芯核中。通过使芯核中含有水凝胶形成性高分子物质，可以将滞后时间后的药物释放变为缓慢释放。水凝胶形成性高分子物质可列举以上所述物质，较好的为聚环氧乙烷。具体的掺和量以占芯核的大约10～50重量％为好。
为了使药物在人的消化管的下部有释放的能力，需要在口服药物后至少2小时存在凝胶化的外层部，再达到消化管的下部时，外层部崩解或剥离，放出芯核部。要形成具有上述特性的外层部，根据制剂的大小、高分子物质的种类、药物及亲水性基质、含有量等不同，形成方式有所不同，但对于每一片600mg以下的制剂，相对于整个制剂，形成水凝胶的高分子物质的比例较好为约5～95重量％，更好的为约10～90重量％。另外，相对于1片制剂，水凝胶形成性高分子物质的掺和量以1片中含有大约20mg以上为好，更好的为大约30mg以上。
聚环氧乙烷作为水凝胶形成性高分子物质使用时，为了使制剂即使在光照射下保存，也不影响药物的释放特性，可在该有芯核剂的外层部掺和稳定剂黄色三氧化二铁及/或红色三氧化二铁，或者用上述物质对有芯核剂进行包衣。本发明所用的黄色三氧化二铁或红色三氧化二铁，单独或混合使用都可以。
这种情况下，对于黄色三氧化二铁及/或红色三二氧化铁的掺和比例，只要符合下述条件，即，能使有芯核剂稳定、不损害本发明的定时释放的特性，则不受特别限制。其掺和比例根据种类或添加方法不同而有所差异，对于添加在外层部的情况来说，较好的为相对于制剂总量，其添加量为约1～20重量％，更好的为约3～15重量％。例如，红色三氧化二铁，相对于制剂总量，其添加量以约5～20重量％为好，更好的为约10～15重量％。黄色三氧化二铁，其添加量以约1～20重量％为好，更好的为约3～10重量％。对于膜包衣的情况来说，较好的为相对于片剂重量，为约0.3～约2％，更好的为约0.5～1.5％。这时，黄色三氧化二铁或红色三氧化二铁在膜中的浓度，较好的为约5～50％，更好的为约10～20重量％。黄色三氧化二铁及/或红色三氧化二铁添加在外层部的情况下，以该氧化物在外层部均匀掺和为好。另外，这里所指的掺和不一定是物理混合，例如，可以采取与组成外层部的赋形剂一同进行造粒，或对颗粒进行包衣等种种手段。对有芯核剂进行包衣的情况下，可将上述三氧化二铁溶解或悬浮于羟丙基甲基纤维素之类水溶性高分子溶液中，用Hicoater(フロイント产业)等膜包衣装置进行薄膜包衣。这些方法可1种或2种以上组合使用。
上述有芯核剂的外层部含有的『亲水性基质』在下述方面起着非常重要的作用，即，使药物与水分一同到达水分少的消化管下部，使药物定时释放。该亲水性基质是可在上述水凝胶形成性高分子物质凝胶化之前溶解的物质，具体为溶解1g该基质所必需的水量在5ml以下(20±5℃)的物质，较好的为4ml以下(同温度)的物质。相关的亲水性基质有例如，聚乙二醇(例如，聚乙烯醇400、聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000(以上均为日本油脂公司制)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVPK30(BASF公司制))等水溶性高分子、D山梨糖醇、木糖醇等糖醇、蔗糖、麦芽糖、乳果糖、D-果糖、葡聚糖(例如，葡聚糖40)、葡萄糖等糖类、聚氧乙烯硬化蓖麻油(例如，CremophorRH40(BASF公司制)、HCO-40、HCO-60(日光ケミカルズ株式会社制)、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(例如，ブルロニツクF68(旭电化株式会社制)等)或聚氧乙烯脱水山梨糖醇高级脂肪酸酯(例如，Tween80(关东化学株式会社制)等)之类的表面活性剂、氯化钠、氯化镁等盐类、柠檬酸、酒石酸等有机酸、甘氨酸、β-丙氨酸、盐酸赖氨酸等氨基酸类等、甲基葡胺等氨基糖类。较好的为；聚乙二醇、蔗糖、乳果糖，更好的为；聚乙二醇(特别是聚乙二醇6000)。另外，本发明的亲水性基质可以1种或2种以上组合使用。
上述在有芯核剂中添加亲水性基质时，其掺和比例较好的为；相对于有芯核剂的整体，亲水性基质为约5～80重量％，更好的为约5～70重量％。
上述『亲水性基质』和『易浸蚀的赋形剂』可重复选择，但应符合前文所述条件，即，『亲水性基质』为溶解1g基质所必需的水量在5ml以下(20±5℃)的物质，『易浸蚀基质形剂』为按照芯核浸蚀率的测定法测定的浸蚀率在约40～90％的物质。由于是根据各自不同的定义进行选择，所以根据本发明中的功能的不同对两者进行区别。即，作为『易浸蚀的赋形剂』的一个条件要有易溶于水的特性，在与图为所用的定时释放的药物和其它添加剂的关系方面，所使用的物质具有使有芯核剂具备一定的浸蚀率这样的性质是当然的条件。
这里，外层部相对于芯核的掺和比例，通常较好的为相对于芯核1重量份，外层部为约0.5～10重量份，更好的为约1～5重量份。另外，外层部的亲水性基质和水凝胶形成性高分子物质的掺和比例，通常较好的为相对于水凝胶形成性高分子物质1重量份，亲水性基质为约0.1～8重量份，更好的为约0.3～5重量份。
附图的简单说明图1为表示本发明的药物组合物的一实施形式的模式图。图(1-1)所表示的为一种剂型(例如，可列举颗粒剂、散剂、以颗粒剂、散剂填充的胶囊、液剂、悬浮剂、乳剂、及以液剂、悬浮剂、乳剂等填充的胶囊)。它是由含有药物(图中A)的芯及包在芯外的一层物质所组成，该层物质是由异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E(图中B)及酸性物质(图中c)均匀掺和而成。图(1-2a)及图(1-2b)所表示的为本发明中的同一组合物的一不同的实施形式。如图(1-2a)，从微观上来看，药物(图中A)、异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E(图中B)及酸性物质(图中C)各成分没有处于平均分散的状态，但如图(1-2b)，从宏观上来看，各成分总体处于平均分散的状态，表示是本发明的一种实施形式的组合物。该状态的剂型可列举散剂、颗粒剂、及以散剂、颗粒剂或颗粒、混合物填充的胶囊、将上述物质压制成形的片剂、以液剂、悬浮剂、乳剂等填充的胶囊等。
图2所表示的为比较例4、比较例5及实施例5所测定的不溶性微粒数随时间的变化。
图3所表示的为比较例6、及实施例6所得出的血浆中的未变化体浓度随时间的变化。
图4所表示的为比较例7、比较例8及实施例11所测定的不溶性微粒数随时间的变化。
图5所表示的为比较例9、比较例10及实施例12所测定的不溶性微粒数随时间的变化。
图6所表示的为比较例11、比较例12及实施例13所测定的不溶性微粒数随时间的变化。
图7所表示的为比较例13、比较例14及实施例14所测定的不溶性微粒数随时间的变化。
实施发明的最佳方式以下对所示实施例进行说明，但本发明并不局限于这些实施例。
是否为由于与消化管粘液成分相互作用而难以被消化管吸收的药物，例如可用以下方法进行确认。
(比较例1)(药物与消化管粘液层成分的相互作用)<实验方法>将四环素(以下称TC)溶解于PBS缓冲溶液中，使药物浓度为0.5mg/ml。然后按照Angeta等的方法(Angeta W.L.等，Pharm.Res.，15，66-71，1998)，调制含有猪胃粘蛋白0.8％(w/v)、牛血清白蛋白6.2％(w/v)、亚油酸4.92％(w/v)、胆固醇0.72％(w/v)、磷脂酰胆碱0.36％(w/v)、吐温80 1.5％(w/v)及叠氮化钠0.04％(w/v)的PBS缓冲液，此缓冲液作为人工粘液使用。实验使用由2相组成的平衡透析池，2相之间插入截留分子量为50,000的透析膜(Spectra/Por，SPECTRUM Lab.，Inc.)。2相分别为供给相(以下称D相)及接受相(以下称R相)。将TC溶液2ml放入D相中，人工粘液2ml放入R相中，置恒温箱中保温(37℃，150冲程/分)到5小时为止，每小时对D相的TC溶液进行取样，测定药物浓度。药物的测定是按照Braybrooks的方法(M.P.Braybrooks，J.Pharm.Pharmacol，27，pp.508-515，1975)通过紫外线定量进行。
<评价方法>这里，设D相的初始药物浓度为C0，达到平衡状态时(t＝∝)的药物浓度为C∝。t＝∝时，R相所含有的药物中，未与人工粘液成分结合的药物的比例为a，则可用(1)式表示。
a＝C∝/C0-C∝(1)向R相移行的药物在全部被人工粘液成分所吸着的情况下a＝0，完全未被吸着的情况下a＝1，所以，a作为表示人工粘液成分对药物的吸着性的参数来使用。
C∝列出药物浓度-时间的关系式，将t＝∝代入算出C0实验开始时的药物浓度(0.5mg/ml)[参考例1]将0.5mg/ml的TC溶液放入平衡透析池的D相中，混合有3％EudragitTMEPO(Rohm GmRH公司)的人工粘液放入R相中，与试验例1所述同样的方法进行试验，算出a。
将EudragitTME100(Rohm GmRH公司)和吐温80(其比例为10∶1)1650g溶解于12000g的1mol/L盐酸水溶液·乙醇混合液(5∶12)中，作为喷雾液使用。用L-8型喷雾干燥机(大川原制作所制)，在喷雾速度为30g/min、吸气温度85℃、排气温度62-66℃的条件下，将上述喷雾液进行喷雾干燥，在40℃干后24小时，得到白色粉末(以下称E-SD。如果没有特别的说明，在下述实施例、试验例、比较例等中均使用)。将0.5mg/ml的TC溶液放入平衡透析地的D相中，溶解有3％E-SD的人工粘液放入R相中，与试验例1所述同样的方法进行试验，算出a。
以0.5mg/ml的TC溶液为平衡透析池的D相，以PBS缓冲液为R相，与试验例1所述同样的方法进行试验，算出a。
<评价>设对照例1得到的a值为100，则相对于此a值，算出的比较例1(试验例1)、实施例1的a值(％)如表1所示。
表1
<结果及讨论>
比较例1(试验例1)的a值约为对照例1的50％这一结果表示TC与人工粘液成分紧密地结合。与之相对比，实施例1的结果表示由于使人工粘液与异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质的混合，a值得到了改善，达到了对照例1的约70％。这说明由异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及例如盐酸等酸性物质均匀掺和的组合物有下述效果，即，在与粘液成分共存的情况下，能增加与粘液不相结合的药物的比例。另外，对于参考例1的结果来说，在体外，a值得到改善，达到对照例1的70％以上，但在体内，此效果没有得到确认。
<试验例2>(对照例2)将Wistar系雄性大鼠(8周龄)在戊巴比妥(商品名为；Nembutal，ダイナボツト公司制)麻醉下，切开腹部，用线将特赖茨韧带(十二指肠提肌)部及回盲接合部用线结扎，作成肠管袢，取80mgTC，溶解于100ml PBS缓冲液中，制成0.8mg/ml的TC水溶液(以下称A溶液)。将A溶液10ml与PBS缓冲液10ml，用旋涡混合器进行混合，将与TC 10mg/kg相当量的混合溶液置肠管袢内。在给予药物后的0.25、0.5及1小时，从颈静脉采血，按照Nilsson-Ehle的方法(J.Nilsson-Ehle，Acta path.microbiol.scand.Sect.B，Suppl.259pp61-66(1977))，通过高效液相色谱法测定血浆中的未变化体浓度(μg/ml)，从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的最大浓度(Cmax)及血浆浓度曲线下面积(AUC)。
取6g E-SD，溶解于100ml PBS缓冲液中，制成60mg/ml水溶液(以下称B溶液)。A溶液10ml与B溶液10ml，用旋涡混合器进行混合，用与试验例2相同的方法，将其置大鼠的肠管袢内，测定血浆中的未变化体浓度。从得到的血浆中的浓度变化，算出Cmax及AUC。
将EudragitTMEPO(Rohm GmRH公司)溶解于盐酸水溶液中，进行冷冻干燥(冻干品以下称E-FD)。取6g E-FD，溶解于100mlPBS缓冲液中，制成60mg/ml水溶液(以下称C溶液)。A溶液10ml与C溶液10ml，用旋涡混合器进行混合，用与试验例2相同的方法，将其置大鼠的肠管袢内，测定血浆中的未变化体浓度。从得到的血浆中的浓度变化，算出Cmax及AUC。
(确认肠溶性高分子基质有无改善吸收的功效)将EudragitTML100(Rohm GmRH公司)溶解于氢氧化钠水溶液中，进行冷冻干燥(冻干品以下称L-FD)。取6g E-FD，溶解于100mlPBS缓冲液中，制成60mg/ml水溶液(以下称D溶液)。A溶液10ml与D溶液10ml，用旋涡混合器进行混合，用与试验例2相同的方法，将其置大鼠的肠管袢内，测定血浆中的未变化体浓度。从得到的血浆中的浓度变化，算出Cmax及AUC。表2表示的为试验例2、比较例2、实施例2及实施例3所求得的Cmax及AUC。
表2
(平均值±S.D.)
<结果及讨论>
实施例2及实施例3跟试验例2比较，Cmax及AUC显著增大。实施例2的Cmax为试验例2的约4倍，AUC为试验例2的约7倍。实施例3的Cmax为试验例2的约4.5倍，AUC为试验例2的约8倍。此结果表明使用异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质能增大TC在血浆中的浓度。而另一方面，使用肠溶性高分子物质，即EudragitTML100的比较例2，其所得到的Cmax及AUC两者均与试验例2没有差别。因此，上述结果表明异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E与例如盐酸等酸性物质均匀掺和所得到的组合物，在体内有促进消化管对药物TC吸收的作用。
将Wistar系雄性大鼠(8周龄)在戊巴比妥(商品名为；Nembutal，ダイナボツト公司制)麻醉下，切开腹部，用线将特赖茨韧带部及回盲接合部结扎，作成肠管袢，取80mgTC，溶解于100ml PBS缓冲液中，制成0.8mg/mlTC水溶液(以下略称A溶液)。取6g EudragitTMEPO(Rohm GmRH公司)分散于100ml PBS缓冲液中，制成60mg/ml分散液(以下称E溶液)。A溶液10ml与E溶液10ml，用旋涡混合器进行混合，用与试验例2相同的方法，将其置大鼠的肠管袢内，测定血浆中的未变化体浓度。从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的最大浓度(Cmax)及血浆浓度曲线下面积(AUC)。表3表示的为试验例2、实施例3及比较例3所求得的Cmax及AUC。
表3
(平均值±S.D.，n＝3)<结果及讨论>
在体外通过平衡透析的方法研究表明EudragitTMEPO与E-SD同样，有阻碍TC与人工粘液结合的作用(参考例1)，但在体内没有发现对TC的吸收促进作用。其理由可以考虑为在体外，EPO溶解于人工粘液内的亚油酸，从而阻碍了TC与人工粘液的相互作用，而在体内，由于没有足够量的亚油酸等酸性油来溶解口服的EPO，所以未能改善TC的吸收。因而，可以这样认为通过EudragitTME与酸性物质的均匀掺和，使用EudragitTME可以改善药物的吸收。另外，口服药物和EudragitTME的情况下，对于酸缺乏的人来说，经常有以下担心，即，不要说小肠，即使是胃内，也会发生EudragitTME不溶解的现象，从而无法改善消化管对药物的吸收。因此，通过EudragitTME与酸性物质的均匀掺和，使用EudragitTME则可以确实感受药物吸收得到改善。
(对照例3)将Wistar系雄性大鼠(8周龄)在戊巴比妥(商品名为Nembutal，ダイナボツト公司制)麻醉下，切开腹部，用线将特赖茨韧带部及回盲接合部结扎，作成肠管袢，取20mgTC和500mg乳糖，用研钵及研棒充分混合，将得到的52mg混合粉末制成片剂，用塑料管将其置大鼠的肠管袢内。在给药后的0.25、0.5及1小时，从颈静脉采血，用与试验例2相同的方法通过高速液体色谱法测定血浆中的未变化体浓度(μg/ml)，从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的最大浓度(Cmax)及血浆浓度曲线下面积(AUC)。
取20mgTC和500mg E-SD，用研钵及研棒充分混合，将得到的52mg混合粉末制成片剂，用与试验例3相同的方法将其置大鼠的肠管袢内。测定血浆中的未变化体浓度，从得到的血浆中的浓度变化，算出Cmax及AUC。表4表示的为试验例3及实施例4所得到的Cmax及AUC。
表4
(平均值±S.D.)
<结果及讨论>
实施例4与试验例3相比较可以确认，药物在血浆中的浓度增大。实施例4中Cmax约为试验例3的3倍，AUC约为试验例3的6倍。因此表明异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E不仅以溶液状态，以固体状态服用时，也能于消化管内溶解，显示促进药物吸收的作用。
以下试验例4、试验例5及实施例5等所述化合物B为；[1-羟基-2-咪唑并-(1，2-a)吡啶-3-基亚乙基]双膦酸盐，它是根据特公平6-99457号公报中公开的方法制造的。
(比较例4)调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml蒸馏水后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml蒸馏水，作为对照液A。对照液A调制后，经15、30及60分钟时，用不溶性微粒计测器(制品名为HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)测定了不溶性微粒子数(10μm以上)。
(比较例5)调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml蒸馏水后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml浓度为10mg/ml的氯化钙二水合物的水溶液，作为对照液B。对照液B调整后，经15、30及60分钟时，用与试验例4同样的方法测定不溶性微粒数(10μm以上)。
浓度为0.5mg/ml的化合物B的水溶液5ml中，分别加入5ml 0.05％的E-SD水溶液、0.1％的E-SD水溶液、1.0％的E-SD水溶液及2.0％的E-SD水溶液，之后充分混合，得到含有E-SD为0.025％、0.05％、0.5％及1.0％的化合物B水溶液。在这些调制液中加入2ml浓度为10mg/ml的氯化钙水溶液，添加后15、30及60分钟时，用与试验例4同样的方法测定不溶性微粒数(10μm以上)。
<结果及讨论>
图2表示的为比较例4、比较例5及实施例5测定的不溶性微粒数随时间的变化。比较例4及比较例5的结果表明化合物B水溶液中加入氯化钙水溶液，不溶性微粒数增大。与之相比，实施例5中结果为E-SD溶解后，即，在含有异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及盐酸的化合物B水溶液中添加氯化钙水溶液的情况下，能抑制依赖于E-SD浓度的不溶性微粒的形成。此效果至少在0.05％这样的低浓度范围得到了证实。因此，证实了在酸性物质共存下，异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制药物与金属离子形成难溶性复合物的作用。
(对照例6)将Wistar系雄性大鼠(8周龄)在戊巴比妥(商品名为；Nembutal，ダイナボツト公司制)麻醉下，切开腹部，用线将特赖茨韧带部及回盲接合部结扎，作成肠管袢。取80m化合物B，溶解于100mlPBS缓冲液中，制成0.8mg/ml化合物B水溶液(以下称A溶液)。A溶液10ml与PBS缓冲液10ml混合，用旋涡混合器混匀，将与化合物B 10mg/kg相当量的混合溶液置大鼠的肠管袢内，在给予药药后的0.25、0.5及1小时，从颈静脉采血，按照碓井等的方法(T.Usui等，J.Chromatogr.B 652(1994))用高速液体色谱，通过荧光检测法测定血浆中的未变化体浓度(μg/ml)。
取4g E-SD，溶解于100mlPBS缓冲液中，制成40mg/ml水溶液(以下称B溶液)。A溶液10ml与B溶液10ml混合，用旋涡混合器混匀，以与比较例6同样的方法，将与化合物B 10mg/kg相当量的混合溶液置大鼠的肠管袢内，测定血浆中的未变化体浓度。
<结果及讨论>
图3表示比较例6及实施例6所得到的血浆中未变化体浓度随时间的变化。其结果表明对于与消化管粘膜及/或粘液层中存在的钙离子形成难溶性复合物的化合物B来说，异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E能改善其口服吸收。
(对照例4)10mg的化合物B与190mg的乳糖混合，使用油压机，以40kg/cm2的制片压力进行压片，调制成片剂。将此对照用片剂与30ml水一同让绝食条件下的猎兔犬(月龄为15-24)口服。服用后到8小时为止，每间隔一段时间，从前肢腕静脉采血约3ml，与比较例6同样的方法，测定血浆中的未变化体浓度(ng/ml)。从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的最大浓度(Cmax)及血浆浓度曲线下面积(AUC)。
将化合物B 10mg、E-SD 125mg及乳糖65mg进行混合，使用油压机，以40kg/cm2的制片压力进行压片，调制成片剂。以与试验例7相同的条件，将此片剂让猎兔犬口服，采血测定血浆中的未变化体浓度。从得到的血浆中的浓度变化，算出Cmax及AUC。表5表示对照例4及实施例7所得到的Cmax及AUC。
表5
(平均值±S.D.，n＝6)<结果及讨论>
实施例7中，Cmax及AUC分别为对照例4的约7.4倍及约5.7倍，这表明与对照例4相比Cmax及AUC有明显的增大。
本结果表明异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有促进消化管对化合物B吸收的作用。
(肠溶性片剂)使用Hicoater(制品名HCT-30，FREUND制)以喷雾的方法将实施例7得到的片剂用10％的HPMC(商品名为TC-5E，信越化学工业公司制)水溶液进行包衣，得到用HPMC包衣1.2％的片剂(喷雾条件；转数为12rpm，吸气温度为56-60℃，排气温度为44-46℃，喷雾速度为4-10g/min)。使用Hicoater喷雾的方法将上述片剂用下列溶液进行包衣，此溶液是将10％的肠溶性基质(Eudragit L柠檬酸三乙酸＝9∶1)溶解于水/乙醇(1∶17)的混合液中得到的，从而调制成用肠溶性基质包衣2.7％肠溶性的片剂(喷雾条件；转数为12rpm，吸气温度为52℃，排气温度为40℃，喷雾速度为4-8g/min)。以与试验例7相同的条件，将此片剂让猎兔犬口服，采血测定血浆中的未变化体浓度，从得到的血浆中的浓度变化，算出Cmax及AUC。
(缓慢释放性片剂)化合物B 10mg、E-SD 25mg、聚环氧乙烷(制品名为Polyox-WSR303，联合碳化物公司制)20mg及聚乙二醇6000 45mg进行混合，使用油压机，以40kg/cm2的制片压力进行压片，调制成片剂。以与试验例7相同的条件，将此片剂让猎兔犬口服，采血，测定血浆中的未变化体浓度。从得到的血浆中的浓度变化，算出Cmax及AUC。
(定时释放性片剂)化合物B 10mg、E-SD 125mg及蔗糖65mg进行混合，使用油压机，以40kg/cm2的制片压力进行压片，调制成芯核。将聚环氧乙烷(制品名为Polyox-WSR303)50mg及聚乙二醇6000 250mg进行混合，调制成聚环氧乙烷/聚乙二醇6000的混合粉末，一半放入压片用模孔内，再将芯核放在模孔的中心部。之后将上述混合粉末剩下的一半添加在模孔内，使用油压机，以40kg/cm2的制片压力进行压片，调制成有外层的片剂。以与试验例7相同的条件，将此有芯核剂让猎兔犬口服，采血，测定血浆中的未变化体浓度，从得到的血浆中的浓度变化，算出Cmax及AUC。表6表示对照例4、实施例8、实施例9及实施例10所得到的Cmax及AUC。
表6
(平均值±S.D.，n＝3-6)<结果及讨论>
实施例8、实施例9及实施例10跟对照例4相比，有显著的Cmax及AUC的增大。本结果表明对于肠溶性制剂、缓慢释放性制剂、或定时释放性制剂等种种剂型来说，有异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质均匀掺和的制剂，具有促进消化管对化合物B吸收的作用。
下述化合物C为英卡膦酸盐(incadronate、[(环庚基氨基)-亚甲基]双膦酸盐，它是按照特公平7-629号公报中公开的方法制造的)。
(比较例7)调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物C的水溶液，其中加入5ml蒸馏水及2ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml蒸馏水，添加后，经15、30及60分钟时，用不溶性微粒计测器(制品名为HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)测定不溶性微粒数(10μm以上)。
调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物C的水溶液，其中加入5ml蒸馏水及2ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml 10mg/ml氯化钙二水合物的水溶液，添加后，经15、30及60分钟时，用与试验例8同样的方法，测定不溶性微粒数(10μm以上)。
调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物C的水溶液，其中加入5ml浓度为30mg/ml的E-SD水溶液及2ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml 10mg/ml氯化钙二水合物的水溶液，添加后，经15、30及60分钟时，用与试验例8同样的方法，测定不溶性微粒数(10μm以上)。图4表示比较例7、比较例8及实施例11测定的不溶性微粒数随时间的变化。
<结果及讨论>
比较例7及比较例8的结果表明化合物C水溶液中添加氯化钙水溶液的情况下，不溶性微粒数有所增大。实施例11的结果表明溶解了E-SD的化合物C水溶液中添加氯化钙水溶液的情况下，不溶性微粒的形成受到了抑制。由此可确认异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制化合物C与金属(钙)离子形成难溶性复合物的效果。
下述化合物D(依替膦酸盐，Etidronate)为(1-羟基亚乙基)-1，1-双膦酸盐)。
(比较例9)调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物D的水溶液，其中加入5ml蒸馏水及0.1ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml蒸馏水，添加后，经15、30及60分钟时，用不溶性微粒计测器(制品名为HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)测定不溶性微粒数(2μm以上)。
调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物D的水溶液，其中加入5ml蒸馏水及0.1ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml 10mg/ml氯化钙二水合物的水溶液，添加后，经15、30及60分钟时，用与试验例9同样的方法，测定不溶性微粒数(2μm以上)。
调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物D的水溶液，其中加入5ml浓度为30mg/ml的E-SD水溶液及0.1ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml 10mg/ml氯化钙二水合物的水溶液，添加后，经15、30及60分钟时，用与试验例9同样的方法，测定不溶性微粒数(2μm以上)。
图5表示上述比较例9、比较例10及实施例12测定的不溶性微粒数随时间的变化。
<结果及讨论>
比较例9及比较例10的结果表明化合物D水溶液中添加氯化钙水溶液的情况下，不溶性微粒数有所增大。实施例12的结果表明溶解了E-SD的化合物D水溶液中添加氯化钙水溶液的情况下，不溶性微粒的形成受到了抑制。由此可确认异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制化合物D与金属(钙)离子形成难溶性复合物的效果。
下述化合物E(阿仑膦酸盐Alendronate)为4-氨基-1-羟基亚丁基1，1-双膦酸盐。
(比较例11)调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物E的水溶液，其中加入5ml蒸馏水及3ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml蒸馏水，添加后，经15、30及60分钟时，用不溶性微粒计测器(制品名为HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)测定不溶性微粒数(2μm以上)。
调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物E的水溶液，其中加入5ml蒸馏水及3ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml 10mg/ml氯化钙二水合物的水溶液，添加后，经15、30及60分钟时，用与试验例10同样的方法，测定不溶性微粒数(2μm以上)。
调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物E的水溶液，其中加入5ml浓度为30mg/ml的E-SD水溶液及3ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml 10mg/ml氯化钙二水合物的水溶液，添加后，经15、30及60分钟时，用与试验例10同样的方法，测定不溶性微粒数(2μm以上)。
图6表示上述比较例11、比较例12及实施例13测定的不溶性微粒数随时间的变化。
<结果及讨论>
比较例11及比较例12的结果表明化合物E水溶液中添加氯化钙水溶液的情况下，不溶性微粒数有所增大。实施例13的结果表明溶解了E-SD的化合物E水溶液中添加氯化钙水溶液的情况下，不溶性微粒的形成受到了抑制。由此可确认异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制化合物E与金属(钙)离子形成难溶性复合物的效果。
(比较例13)<使用其它金属离子镁的实验>
调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml蒸馏水及0.1ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml蒸馏水，添加后，经15、30及60分钟时，用不溶性微粒计测器(制品名为HIAC/ROYCO，PACIFIC SCIENTIFIC制)测定不溶性微粒数(2μm以上)。
调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml蒸馏水及0.1ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml 10mg/ml氯化镁六水合物的水溶液，添加后，经15、30及60分钟时，用与试验例11同样的方法，测定不溶性微粒数(2μm以上)。
调制5ml浓度为0.5mg/ml的化合物B的水溶液，其中加入5ml浓度为30mg/ml的E-SD水溶液及0.1ml浓度为15.12mg/ml的碳酸氢钠水溶液后，充分混合，得到调制液。此调制液中再加入2ml 10mg/ml氯化镁六水合物的水溶液，添加后，经15、30及60分钟时，用与试验例11同样的方法，测定不溶性微粒数(2μm以上)。
图7表示上述比较例13、比较例14及实施例14测定的不溶性微粒数随时间的变化。
<结果及讨论>
比较例13及比较例14的结果表明化合物B水溶液中添加氯化镁水溶液的情况下，不溶性微粒数有所增大。实施例14的结果表明溶解了E-SD的化合物B水溶液中添加氯化镁水溶液的情况下，不溶性微粒的形成受到了抑制。由此可确认异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E有抑制化合物B与金属(镁)离子形成难溶性复合物的效果。
<加入Eudragit E中的酸的量及酸的种类>
将EudragitTME100 1500g及吐温80 150g溶解于乙醇9000g和1mol/L盐酸3000g的混合液中，作为喷雾液使用。用L-8型喷雾干燥机(大川原制作所制)，在喷雾速度为30g/min，吸气温度85℃，排气温度62-66℃的条件下，将上述喷雾液进行喷雾干燥，在40℃干燥24小时后，得到白色粉末。将1g此粉末放入15ml精制水中时，其完全溶解。另外，此粉末保存时不凝聚，比较稳定。
将EudragitTMEPO，即，EudragitTME的微粉末2.9g添加于50g的精制水中，制成试验液。本试验液中添加650mg柠檬酸时，试验液中的EudragitTME完全溶解。将0.25g吐温80溶解于此溶液中，得到的溶液用FD-81型冷冻干燥机(东京理化机械制)进行冷冻干燥处理，得到白色的冷冻干燥物。将1g此冷冻干燥物放入15g精制水中时，其完全溶解。
将EudragitTMEPO 2.9g添加于50g的精制水中，制成试验液。本试验液中添加650mg酒石酸时，试验液中的EudragitTME完全溶解。将0.29g吐温80溶解于此溶液中，得到的溶液用与实施例16同样的方法进行冷冻干燥，得到白色的冷冻干燥物。将1g此冷冻干燥物放入15g精制水中时，其完全溶解。
将EudragitTMEPO 3.3g添加于50g的精制水中，制成试验液。本试验液中添加650mg D，L-苹果酸时，试验液中的EudragitTME完全溶解。将0.33g吐温80溶解于此溶液中，得到的溶液用与实施例16同样的方法进行冷冻干燥，得到白色的冷冻干燥物。将1g此冷冻干燥物放入15g精制水中时，其完全溶解。
<结果及讨论>
实施例15的结果表明可以通过相对于EudragitTME1重量份，添加0.075重量份的盐酸的方法，来调制可溶于精制水的加入了酸的异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E。因此，本组合物不仅在胃内，在水分能存在的消化管的全部范围内都能溶解，可以认为药物在消化管中的吸收得到了改善。另外，实施例16～18的结果表明可以调制成溶解于精制水的异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E，这种异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E不受柠檬酸、酒石酸、苹果酸等酸的种类的影响。
(对照例5)<酸的种类确认在体内的效果>
将Wistar系雄性大鼠(8周龄)用戊巴比妥(商品名为；Nembutal，ダイナボツト公司制)进行麻醉，切开腹部，用线将特赖茨韧带部及回盲接合部结扎，作成肠管袢，将化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液以化合物B为10mg/kg的量置肠管袢内。在给药后的0.25、0.5及1小时，从颈静脉采血，用与对照例4同样的方法测定血浆中的未变化体浓度(ng/ml)，从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的浓度曲线下面积(AUC)。
将Wistar系雄性大鼠(8周龄)用戊巴比妥(商品名为；Nembutal，ダイナボツト公司制)进行麻醉，切开腹部，用线将特赖茨韧带部及回盲接合部结扎，作成肠管袢，将下列溶液以化合物B为10mg/kg的量置肠管袢内。此溶液是将实施例15中所述喷雾干燥物溶解于化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液中，使其浓度为0.5mg/ml而制得的。在给药后的0.25、0.5及1小时，从颈静脉采血，用与对照例4同样的方法测定血浆中的未变化体浓度(ng/ml)，从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的浓度曲线下面积(AUC)。
将Wistar系雄性大鼠(8周龄)用戊巴比妥(商品名为；Nembutal，ダイナボツト公司制)进行麻醉，切开腹部，用线将特赖茨韧带部及回盲接合部结扎，作成肠管袢，将下列溶液以化合物B为10mg/kg的量置肠管袢内。此溶液是将实施例16中所述冷冻干燥物溶解于化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液中，使其浓度为0.5mg/ml而制得的。在给药后的0.25、0.5及1小时，从颈静脉采血，用与对照例4同样的方法测定血浆中的未变化体浓度(ng/ml)，从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的浓度曲线下面积(AUC)。
将Wistar系雄性大鼠(8周龄)用戊巴比妥(商品名为；Nembutal，ダイナボツト公司制)进行麻醉，切开腹部，用线将特赖茨韧带部及回盲接合部结扎，作成肠管袢，将下列溶液以化合物B为10mg/kg的量置肠管袢内。此溶液是将实施例17中所述冷冻干燥物溶解于化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液中，使其浓度为0.5mg/ml而制得的。在给药后的0.25、0.5及1小时，从颈静脉采血，用与对照例4同样的方法测定血浆中的未变化体浓度(ng/ml)，从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的浓度曲线下面积(AUC)。
将Wistar系雄性大鼠(8周龄)用戊巴比妥(商品名为；Nembutal，ダイナボツト公司制)进行麻醉，切开腹部，用线将特赖茨韧带部及回盲接合部结扎，作成肠管袢。将下列溶液以化合物B为10mg/kg的量置肠管袢内。此溶液是将实施例18中所述冷冻干燥物溶解于化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液中，使其浓度为0.5mg/ml而制得的。在给药后的0.25、0.5及1小时，从颈静脉采血，用与对照例4同样的方法测定血浆中的未变化体浓度(ng/ml)，从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的浓度曲线下面积(AUC)。
将Wistar系雄性大鼠(8周龄)用戊巴比妥(商品名为；Nembutal，ダイナボツト公司制)进行麻醉，切开腹部，用线将特赖茨韧带部及回盲接合部结扎，作成肠管袢。将EudragitTMEPO 400mg及吐温80 40mg溶解于亚油酸4g中，调制成溶液，量取此溶液111mg，其中加入化合物B 0.4mg/ml的PBS溶液20ml，调制成实验用液，将此液以化合物B为10mg/kg的量置肠管袢内。放入后的0.25、0.5及1小时，从颈静脉采血，用与对照例4同样的方法测定血浆中的未变化体浓度(ng/ml)，从得到的血浆中的浓度变化，算出血浆中的浓度曲线下面积(AUC)。表7表示对照例5及实施例19～23所求得的AUC。
表7
(平均值±S.D.，n＝3)<结果及讨论>
与对照例5相比，实施例19～23都表现出AUC较高的结果。
上述结果表明以与EudragitE均匀搀和的酸性物质的种类来说，盐酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸或亚油酸等，与对照例5相比，AUC都较高。因此，与异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E均匀搀和的酸性物质，与其种类无关，都有促进消化管对化合物B吸收的作用。
(对照例6)10mg的化合物B与190mg的乳糖混合，使用油压机，以40kg/cm2的制片压力进行压片，调制成对照用片剂。将饲料(科学饮食、日本ヒルズ)50g，让禁食一昼夜的猎兔犬(月龄为15-24)食用，30分钟后，将对照用片剂与30ml水一同让猎兔犬口服。服用后到14小时为止，每间隔一段时间，从前肢腕静脉采血约3ml，与比较例6同样的方法，测定血浆中的未变化体浓度(ng/ml)，从得到的血浆中的浓度变化。算出血浆中的最大浓度(Cmax)及血浆浓度曲线下面积(AUC)。
将化合物B 10mg、E-SD 125mg及蔗糖65mg进行混合，使用油压机，以40kg/cm2的制片压力进行压片，调制成芯核。将聚环氧乙烷(制品名为Polyox-WSR303，联合碳化物公司)200mg及聚乙二醇6000 100mg混合，调制成聚环氧乙烷/聚乙二醇6000的混合粉末，一半放入压片用模孔内，再将芯核放在模孔的中心部。之后将上述混合粉末剩下的一半添加在模孔内，使用油压机，以40kg/cm2的制片压力进行压片，调制成有外层的片剂。以与试验例13相同的条件，将此片剂让猎兔犬口服，服用后到14小时为止，每间隔一段时间，进行采血，测定血浆中的未变化体浓度。从得到的血浆中的浓度变化，算出Cmax及AUC。表8表示试验例13及实施例24的结果。
表8
(平均值±S.D.，n＝3-6)<结果及讨论>
化合物B为易受饮食影响的药物，如试验例13所表明的，在摄食的条件下，得出的Cmax及AUC较低，而实施例24的Cmax、AUC则增大到试验例13的约12倍。本结果表明使用由异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E及如盐酸等酸性物质均匀掺和的定时释放型药剂，可以抑制由于饮食的影响而降低药物的吸收这种情况的发生。
产业上利用的可能性本发明中作为有效成分所使用的异丁烯酸氨基烷基酯共聚物E，有增强药物对消化管粘膜及/或粘液层透过性的作用，因此，可以作为很好的口服吸收改善剂使用。本发明的医药组合物通过抑制由于消化管粘膜及/或粘液层中的成分与药物相互作用而导致的药物在粘液层的透过性低下，从而增强药物的透过性，使到目前为止被认为口服吸收差的药物，能发挥其很好的口服吸收性。另外，本发明的医药组合物，除难吸收性药物之外，也适用于吸收性一般的药物，具有广泛的应用价值。
权利要求
1.一种口服吸收得到改善的医药组合物，其特征在于，它含有药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质，该三种成分相邻，且至少上述共聚物和上述酸性物质是均匀掺和的。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其特征在于，它是由药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质均匀掺和而成的。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其特征在于，相对于药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的添加量为0.01重量份以上。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述酸性物质1g溶解在50ml水中时，所得溶液的pH值在6以下。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述酸性物质的添加量为能中和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的10％以上的碱性基团的量。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物中，相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份，酸性物质为能中和上述共聚物中10％以上的碱性基团的量。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的医药组合物，其特征在于，所述医药组合物中，相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份，酸性物质的重量份为以上述共聚物为1重量份计，其含量为0.005～50重量份。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的医药组合物，其特征在于，它是由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质通过造粒而得到的。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的医药组合物，其特征在于，它是将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质在制药学上允许的溶剂中溶解及/或在溶解之后将该溶液进行喷雾干燥而得到的喷雾干燥物，或者是将该溶液进行冻冰干燥而得到的冻冰干燥物。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的医药组合物，其特征在于，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质处于溶解及/或悬浊在制药学上允许的溶剂中的状态。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的医药组合物，其特征在于，其制剂的形态是从颗粒剂、片剂、胶囊及液剂中选择的1种或多种。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的医药组合物，其特征在于，其药物是难吸收性药物。
13.根据权利要求12所述的医药组合物，其特征在于，其药物是双膦酸盐化合物。
14.一种改善药物的口服吸收性的方法，其特征在在于，使用使药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质相邻，且至少使上述共聚物及酸性物质均匀掺和的医药组合物。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所使用的医药组合物是将药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质进行均匀掺和而成的。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其特征在于，相对于药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E的使用量为0.01重量份以上。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其特征在于，所使用的酸性物质1g溶解于50ml水中时，其溶液的pH值在6以下。
18.根据权利要求14-17中任何一项所述的方法，其特征在于，酸性物质的使用量为能中和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E中的10％以上的碱性基团的量。
19.根据权利要求14-18中任一项所述的方法，其特征在于，所使用的医药组合物含有药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、酸性物质，其比例为相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份，酸性物质为能中和上述共聚物中10％以上碱性基团的量。
20.根据权利要求14-18中任何一项所述的方法，其特征在于，所使用的医药组合物含有药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、酸性物质，其比例为相对于治疗或预防疾病有效量的药物1重量份，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E为0.05～500重量份，酸性物质为以上述共聚物为1重量份计，其含量为0.005～50重量份。
21.根据权利要求14-20中任何一项所述的方法，其特征在于，所使用的医药组合物是由甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质通过造粒而得到的。
22.根据权利要求14-20中任何一项所述的方法，其特征在于，使用将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质在制药学上允许的溶剂中溶解及/或溶解之后将该溶液进行喷雾干燥而得到的喷雾干燥物，或者使用将该溶液进行冻冰干燥而得到的冻冰干燥物。
23.根据权利要求14-20中任何一项所述的方法，其特征在于，将甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E和酸性物质以溶解及/或悬浊在制药学上允许的溶剂中的状态进行使用。
24.根据权利要求14-23中任何一项所述的方法，其特征在于，所用制剂的形态为选自颗粒剂、片剂、胶囊及液剂中的1种或多种。
25.根据权利要求14-24中任何一项所述的方法，其特征在于，所用药物为难吸收性药物。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所用药物为双膦酸盐化合物。
27.一种口服吸收改善剂，其特征在在于，该口服吸收改善剂的有效成分为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，能增强药物对消化管粘膜及/或该粘膜上分布的粘液层的透过性。
28.根据权利要求27所述的口服吸收改善剂，其特征在于，该口服吸收改善剂能抑制及/或延缓由于药物与消化管粘液层及消化管粘膜的相互作用所导致的不溶性复合物的形成。
29.根据权利要求27或28所述的口服吸收改善剂，其特征在于，该口服吸收改善剂与酸性物质同时使用。
30.甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作为口服吸收改善剂的应用，其特征在于，该口服吸收改善剂能增强药物对消化管粘膜及/或该粘膜上分布的粘液层的透过性。
31.根据权利要求30所述的甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E作为口服吸收改善剂的应用，其特征在于，该口服吸收改善剂具有抑制及/或延缓由于药物与消化管粘液层及消化管粘膜的相互作用所导致的不溶性复合物形成的作用。
32.根据权利要求31所述的口服吸收改善剂的应用，其特征在于，该口服吸收改善剂与酸性物质同时使用。
全文摘要
本发明提供口服吸收得到改善的医药组合物，及提供通过使用此医药组合物，改善口服吸收的方法，此医药组合物含有药物、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E及酸性物质，使该三种成分相邻，且其中，至少上述共聚物和上述酸性物质是均匀掺和的。另外，本发明提供口服吸收改善剂，其有效成分为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，它能增强药物对消化管粘膜及/或其粘膜表面上的粘液层的透过性。本发明还提供口服吸收改善剂的使用方式，其有效成分为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，通过增强药物对消化管粘膜及/或其粘膜上分布的粘液层的透过性来作为口服吸收改善剂使用。
文档编号A61P31/04GK1443065SQ01812935
公开日2003年9月17日 申请日期2001年7月16日 优先权日2000年7月17日
发明者渡边俊典, 竹村荣生, 筒井勇树, 近藤启, 中西贵代, 迫和博, 泽田丰博 申请人:山之内制药株式会社