用基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和ω-3脂肪酸进行的治疗及其组合产品的制作方法

专利名称：：用基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和ω-3脂肪酸进行的治疗及其组合产品的制作方法
技术领域：
：本发明涉及包含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂，优选依泽替米贝(ezetimibe)，和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的oj-3脂肪酸混合物，优选Omaco,o)-3脂肪酸的组合物，还涉及该组合物的给药方法，和该组合物的单位剂型。本发明还涉及使用包含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和0)-3脂肪酸混合物的组合物来治疗患者，所述患者患有以下疾病的一种或多种血脂异常或相关病症、肾脏疾病、高胆固醇血症、总胆固醇升高(total-C)、低密度脂蛋白胆固醇升高(LDL-C)、载脂蛋白升高(ApoB)、高密度脂蛋白胆固醇降低(HDL-C)、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血症、胆固醇相关良性病变(cholesterolassociatedbenign)、恶性肿瘤和/或任何其它可能受益于用该组合物治疗的病症。本发明还涉及单次给药的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和Omaco,co-3酸的组合物产品。
背景技术：
：在人体中，胆固醇和甘油三脂是血流中脂蛋白复合物的一部分，可以通过超速离心法分离成高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三脂在肝脏内合成，并整合到VLDL中，最后释放到血浆中。高水平的总胆固醇(total-C)、LDL—C和载脂蛋白B(LDL—C的膜复合物)会促进人动脉硬化，还会降低HDL—C及其转移复合物载脂蛋白A的水平，其与动脉硬化的发生过程相关。而且，人类心血管疾病的发病率和死亡率与总-C和LDL—C的水平成正比，与HDL—C的水平成反比。基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂已经已知(参见Rosenblum,S.B.,etal.,J.Med.Chem.,41(6):973-80(1998))。基于氮杂环丁酮的化合物可作为胆固醇吸收抑制剂(参见Bioorg.Med.Chem.,7(10):2199-202(1999))。一种基于氮杂环丁酮的化合物是依泽替米贝(ezetimibe)(l-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(45)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮)(也可称为SCH58235或ZETIA)及其酚基葡糖苷酸(phenolicglucuronide)SCH60663(参见Br丄Pharmacol.,129(8):1748-54(2000))，美国申请号为US2004/0116358A1的公开专利披露了含有依泽替米贝(ezetimibe)的组合物和用于治疗胆固醇相关良性病变和恶性肿瘤的方法。海洋生物油，通常也称为鱼油，是两种(o-3脂肪酸的很好的来源，所述的两种脂肪酸为已经发现能调节脂代谢的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。己发现o-3脂肪酸对心血管疾病，特别是轻度高血压、高甘油三酯血症的危险因子以及对凝血因子W磷脂复合物的活性具有有益的效果。0>-3脂肪酸降低血清甘油三酯，升高血清HDL-胆固醇，降低收缩压，舒张压以及脉率，并且降低血液凝血因子W—磷脂复合物的活性。而且，co-3脂肪酸似乎有良好的耐受性，不会引起任何严重的副作用。co-3脂肪酸的一种形式是以商标Omacor⑧出售的由含有DHA和EPA的鱼油获得的co-3型长链多不饱和脂肪酸的浓縮物。美国专利，例如Nos.5,502,077、65,656,667和5,698,594中描述了这种形式的co-3脂肪酸，在此通过引用方式将这些专利的全部内容并入本文。在此通过引用方式将其全部内容并入本文的公开号为No.2006/0034815的美国专利申请公开了一种包含co-3脂肪酸和一种或多种他汀(statin)盐的药物组合物，其中至少约80wt。/^的他汀在非均相悬浮液中为固相颗粒。在另一实施方案中，公开文本提供了一种包含co-3油和一种或多种他汀(statin)盐的药物组合物，其中溶液中的他汀量达15wt^，其它剩余量的他汀存在于非均相悬浮液中。发明概述在本领域具有将一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂(优选依泽替米贝)，和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的o>3脂肪酸混合物(优选Omaco,co-3脂肪酸)进行联合用药的需求。并且，本领域还需要一种能使o-3脂肪酸(例如Omaco,co-3脂肪酸)和一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂进行单次给药的组合物产品，例如为单位剂型形式。而且，本领域还需要单次给药的方法或单位剂量产品的给药方法。此外，本领域还需要一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和OmaCOr0)-3脂肪酸，其中，一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂与OmaCOrc>3脂肪酸组合以产生特定治疗特性。本领域更进一步需要一种能避免随时间而出现的显著降解的包含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂与Q)-3脂肪酸的单位剂型。本发明通过提供一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和w-3脂肪酸混合物的同时联合用药，或通过其单位剂量的用药，满足了本领域的这些需求和其它需求，其中基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂优选依泽替米贝(ezetimibe)，co-3脂肪酸混合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，优选Omaco,(o-3脂肪酸，其可提供对于一种或多种以下疾病的有效药物治疗血脂异常或相关病症、肾脏疾病、高胆固醇血症、总胆固醇(total-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Q升高、载脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血症、胆固醇相关良性病变(cholesterolassociatedbenign)、恶性肿瘤和/或任何其它可能受益于用该组合物治疗的病症，例如冠心病、血管疾病以及相关障碍、疾病和/或症状。本发明的一些实施方案提供了联合施用一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和co-3脂肪酸混合物，或使用其组合产品来治疗一种或多种以下疾病的方法血脂异常或相关病症、肾脏疾病、高胆固醇血症、总胆固醇(total-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-Q升高、载脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血症、胆固醇相关良性病变(cholesterolassociatedbenign)、恶性肿瘤和/或任何其它可能受益于用该组合物治疗的病症，也可治疗高甘油三酯血症、血管疾病、动脉硬化疾病和相关病症，还可预防或减少心血管和血管发病、降低甘油三脂水平、降低胰岛素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平，其中，基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂优选依泽替米贝，co-3脂肪酸混合物包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，优选的co-3脂肪酸混合物为Omacor(d-3脂肪酸。优选的实施方案包括治疗混合性血脂异常和混合型高脂血症或降低非高密度脂蛋白胆固醇。本发明的其它实施方案是关于一种组合物产品，例如单位剂型，其包含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂(优选依泽替米贝)和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的cd-3脂肪酸混合物(优选Omaco,co-3脂肪酸)。在这些实施方案的一个方面中，组合物产品用于治疗一种或多种以下疾病血脂异常或相关病症、肾脏疾病、高胆固醇血症、总胆固醇(total-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血症、胆固醇相关良性病变(cholesterolassociatedbenign)、恶性肿瘤和/或任何其它可能受益于用该组合物治疗的病症，也可治疗高甘油三酯血症、血管疾病、动脉硬化疾病和相关病症，还可预防或减少心血管和血管发病，降低甘油三脂水平、胰岛素耐受、空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平。优选的实施方案包括治疗混合性血脂异常和混合型高脂血症或降低非高密度脂蛋白胆固醇。审査以下内容时或通过实践本发明而有所学习时，本发明的其它特征和优点对本领域技术人员来说，将变得显而易见。优选实施方式在本发明的组合物和方法中，所用的一个特别优选的基于氮杂环丁酮的化合物是依泽替米贝(ezetimibe)或其立体异构混合物、富集的非对映异构体、纯的非对映异构体、富集的对映异构体或纯的对映异构体、或者这些化合物的前体药物、其混合物或异构体，或者这些化合物的药学上可接受的盐、其混合物、异构体或前体药物。另一优选的基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝的酚基葡糖苷酸(phenolicglucuronide))或其立体异构混合物、其富集的非对映异构体、纯的非对映异构体、富集的光学异构体或纯的光学异构体，或者这些化合物的前体药物、混合物或异构体，或者这些化合物药学上可接受的盐、其混合物、异构体或前体药物。本发明的组合物和方法中所用的其它两种依泽替米贝类似物和胆固醇吸收抑制剂，在文献中举例而言是指1)SCH58053或(+)-7-(4-氯苯基)-2-(4-氟苯基-7-羟基-3R-(4-羟基苯基)-2-氮杂螺[3,5〗壬-1-酮(参见J丄ipidRes.43:1864-1873(2002))和2)SCH48461或(3R)-3-苯基丙基-1,(4S)-二(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮(参见丄Med.Chem"41:973-980(1998))。依泽替米贝的作用方式包括抑制肠道内胆固醇的吸收和再吸收。这种作用机制还包括加快胆固醇及其肠道中的代谢产物随粪便排泄。依泽替米贝的这种效果导致体内胆固醇水平降低、胆固醇合成增加以及甘油三酯合成减少。最初增加的胆固醇合成用来维持循环中的胆固醇水平，随着胆固醇吸收和再吸收抑制的继续，最终胆固醇水平下降。药物作用的总体效果是降低体内循环和组织中的胆固醇水平。这里所用的术语"前体药物"，是指给药后，在体内通过化学或生理过程(例如，置于生理pH的前体药物转变为所需的药物形式)释放这些药物的药物前体。例如，前体药物裂解释放出对应的游离酸，如通过水解化合物的酯基而释放药物。本发明的组合物基本上包含有效剂量或药学上有效量或治疗上有效量的基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂，优选依泽替米贝和/或其酚基葡糖苷酸(phenolicglucuronide)，或至少一种依泽替米贝的药理学活性类似物。如这里所用的术语"co-3脂肪酸"包括天然或合成的(o-3脂肪酸，或其药学上可接受的酯、衍生物、结合物(参见例如Zaloga等人的美国专利申请公开2004/0254357，和Horrobin等人的美国专利6,245,811，每一个都通过引用的方式并入本文作为参考)、前体或其盐及其混合物。①-3脂肪酸的实例包括但不限于o)-3长链多不饱和脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和a-亚麻酸；co-3脂肪酸的甘油酯，如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，和(D-3脂肪酸与伯、仲、叔醇的酯，如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。优选的co-3脂肪酸油是长链脂肪酸，例如EPA或DHA，其甘油三酯、其乙酯、及它们的混合物。co-3脂肪酸或其酯、衍生物、结合物、前体、盐、或它们的混合物可以以纯品形式使用，或作为如鱼油之类的油的组分使用，优选为纯化的鱼油浓縮物。适用于本发明中使用的co-3脂肪酸的市售实例包括IncromegaF2250、F2628、E2251、F2573、TG2162、TG2779、TG2928、TG3525和E5015(CrodaInternationalPLC,Yorkshire,England),和EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、K85TG、K85EE、K80EE和EPAX7010EE(PronovaBiocarea.s.，1327Lysaker，Norway)。优选的组合物包括在美国专利Nos.5,502，077，5,656,667和5,698,694中描述的(o-3脂肪酸，通过引用的方式将其全部内容并入本文。另一优选组合物包括浓度至少为40wt%、优选至少50wt%、更优选至少60wt%、还更优选至少70wt%、最优选至少80wt5^、或甚至至少90wt%的o>3脂肪酸。优选的，所述co-3脂肪酸包含至少50wtX、更优选至少60wtX、甚至更优选至少70wt%、最优选至少80wt。Z，例如约84wt%的EPA和DHA。优选地，所述co-3脂肪酸包含约5wt^至约100wt%、更优选约25wt^至约75wt%、甚至更优选约40wt^至约55wt^、最优选约46wtX的EPA。所述to-3脂肪酸优选包括约5wt^至约100wt%、更优选约25wt^至约75wt%、甚至更优选约30wt^至约60wt%、最优选约38wt^的DHA。除非另有说明，以上所有重量百分比都是与所述组合物中总脂肪酸的重量之比。重量百分比可以基于co-3脂肪酸的游离酸或酯形式，优选基于其乙酯形式，即使没有其它形式用于本发明中。EPA:DHA比例可以为99:1至1:99，优选4:1至1:4，更优选3:1至1:3，最优选2:1至1:2。co-3脂肪酸可以包括纯EPA或纯DHA。co-3脂肪酸组合物任选地包括如a维生素E的化学抗氧化剂、如大豆油和部分氢化的植物油等油、以及如分馏的椰子油、卵磷脂及其混合物等的润滑油。co-3脂肪酸的最优选形式是OmacorQ)-3酸(K85EE，PronovaBiocareA.S.，Lysaker，Norway),并且优选包括以下特征(每个剂型)测试二十碳五烯酸C20:5二十二碳六烯酸C22:6EPA和DHA总n-3脂肪酸最小值最大值430mg/g495mg/g347mg/g403mg/g800mg/g880mg/g90%(w/w)基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和/或co-3脂肪酸可以用本领域已知的任何方式给药。这些方式包括口服给药、直肠给药、鼻腔给药、局部给药(包括颊部给药和舌下给药)或胃肠外给药(包括皮下注射、肌肉注射、静脉注射和皮内注射)。优选口服给药。本发明组合物中活性成分的剂量是可变的。但是，活性组分的量应当是能够获得合适的剂型的量。选取的剂量依赖于需要达到的治疗效果、给药方式和治疗时间。本发明一些实施方案的组合物基本上包含有效剂量的、药学上有效量的或治疗上有效量的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂。包含基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的co-3脂肪酸混合物的组合物产品，其中胆固醇吸收抑制剂优选依泽替米贝，脂肪酸混合物优选Omaco,(o-3脂肪酸，可以以本领域已知的胶囊、片剂、能够分散在饮料的粉剂、液体、软胶囊或其它方便剂型如胶囊中的口服液体形式给药。在一些实施方案中，胶囊包括硬胶囊。所述组合物产品还可以包含在适宜注射或输液的液体中。本发明所述的基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂(优选依泽替米贝)和含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的co-3脂肪酸混合物(优选Omaco,co-3脂肪酸)的活性成分，也可与一种或多种无活性的药物成分(这里通常也可称为赋形剂)一起给药。非活性成分有助于活性成分的溶解、悬浮、增稠、稀释、乳化、稳定、保存、保护、着色、调味和使活性成分形成适合使用的安全、方便或使用时可接受的有效制剂。因此，非活性成分可以包括胶体二氧化硅、交联聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、十二垸基硫酸钠、硬脂富马酸钠、滑石粉、二氧化钛和黄原胶。在大多数实施方案中，赋形剂主要包括表面活性剂、例如为丙二醇单辛酸酯、长链脂肪酸的甘油酯与长链脂肪酸聚乙二醇酯的混合物、聚乙氧基蓖麻油、甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯(oleoylmacrogolglycerides)、丙二醇单月桂酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，潜溶剂，例如乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇，以及油，例如椰子油、橄榄油或红花油。表面活性剂、潜溶剂、油或其组合的使用为药物领域公知，并且正如本领域技术人员所理解的，任何适宜的表面活性剂都可与本发明及其实施方案一起使用。-3脂肪酸可以每日给药约O.lg至约10g，更优选约0.5g至约8g，并且最优选约0.75g至约4g。优选地，在单位剂型中，co-3脂肪酸存在量为约0.1g至约2g，优选约0.5g至约1.5g，更优选约lg。在本发明的一个实施方案中，基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂，优选依泽替米贝，其给药量一般为约2mg至约150mg，更优选约5mg至约100mg，并且更优选约10mg至约50mg。在本发明的一些变化形式中，将包含基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的to-3脂肪酸混合物的组合产品制成单次给药剂型或单位剂型，其中胆固醇吸收抑制剂优选为依泽替米贝，脂肪酸混合物优选为OmaCOrco-3脂肪酸。基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和含有二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的(D-3脂肪酸混合物可按1到10次剂量一起给药，每天优选1—4次。在一些优选的实施方案中使用软胶囊。软胶囊的制造为本领域技术人员公知。如参见Ebert(1978),"SoftElasticGelatinCapsules:AUniqueDosageForm,"PharmaceuticalTechnology1(5)，在此通过引用并入本文作为参考。在一些实施方案中，一种或多种胆固醇吸收抑制剂(优选依泽替米贝)和/或co-3脂肪酸混合物包含在软胶囊中。在某些实施方案中，软胶囊中的活性成分和增溶剂组合。增溶剂包括表面活性剂、亲水或疏水溶剂、油或其组合物。可以使用的一种增溶剂是维生素e类物质。这组增溶剂包括属于a-、p-、y-、S画、；l-、。-和Ti-维生素E类的物质，其外消旋体、右旋和左旋形式以及其结构类似物，如生育三烯酚(tocotrienols)、对应的衍生物，例如与有机酸生成的酯、或其混合物。优选的维生素E增溶剂包括维生素E、生育三烯酚和维生素E与有机酸，例如乙酸、丙酸、胆汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、拧檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、聚乙二醇琥珀酸酯和水杨酸生成的衍生物。特别优选的维生素E增溶剂包括a-维生素E、a-维生素E乙酸酯、a-维生素E酸琥珀酸酯、a-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯及其混合物。另一组增溶剂是有机酸的一元醇酯。一元醇可以为，例如乙醇、异丙醇、叔丁醇、脂肪醇、苯酚、甲酚、苯甲醇或环烷基醇。有机酸可以为，例如乙酸、丙酸、丁酸、6—22个碳的脂肪酸、胆汁酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸和水杨酸。组中优选的增溶剂包括柠檬酸三垸基酯、低级醇脂肪酸酯和内酯。优选的柠檬酸三烷基酯包括柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯及其混合物，特别优选柠檬酸三乙酯。特别优选的低级醇脂肪酸酯包括油酸乙酯、亚油酸乙酯、辛酸乙酯、癸酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯及其混合物。内酯也可作为增溶剂。例如包括S-己内酯、s-戊内酯、p-丁内酯、其异构体、及它们的混合物。增溶剂可以是含氮溶剂。优选的含氮溶剂包括二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-垸基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺及其混合物，其中烷基是d-u支链或直链烷基。特别优选的含氮溶剂包括N-甲基2-吡咯垸酮、N-乙基2-吡咯烷酮或其混合物。作为另一选择的，含氮溶剂可以是聚合物形式，例如聚乙烯吡咯垸酮。另一组增溶剂包括磷脂。优选的磷脂包括磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、卵磷脂(lecithin)、溶血卵磷脂(lysolecithin)、溶血磷脂酰胆碱(lysophosphotidylcholine)、聚乙二醇磷脂(polyethyleneglycolatedphospholipids)/聚乙二醇溶血磷脂、聚乙二醇卵磷脂/聚乙二醇溶血卵磷脂及其混合物。另一组优选的增溶剂是乙酸甘油酯和乙酰化甘油脂肪酸酯。优选的乙酸甘油酯包括乙酸甘油酯、二乙酸甘油酯、三乙酸甘油酯及其混合物，特别优选三乙酸甘油酯。优选的乙酰化甘油脂肪酸酯包括乙酰化的甘油一酯、乙酰化的甘油二酯及其混合物。另外，增溶剂可以是甘油脂肪酸酯。脂肪酸成分包括约6—22个碳原子。脂肪酸甘油酯可以是甘油一酯、甘油二酯、甘油三酯或其混合物。优选的脂肪酸甘油酯包括甘油一酯、甘油二酯、脂肪酸具有6-12个碳的中链甘油三酯及其混合物。特别优选的脂肪酸甘油酯包括脂肪酸具有6-12个碳的中链甘油一酯、脂肪酸具有6-12个碳的中链脂肪酸甘油二酯及其混合物。增溶剂可以是丙二醇酯。优选的丙二醇酯包括碳酸丙二酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙酰化丙二醇脂肪酸酯及其混合物。作为另一选择的丙二醇酯可以是丙二醇脂肪酸单酯、丙二醇脂肪酸二酯及其混合物。脂肪酸有约6—22个碳原子。特别优选的丙二醇酯是丙二醇单辛酸酯(CAPRYOL)。其它优选的丙二醇酯包括丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯、丙二醇二辛酸酯/丙二醇二癸酸酯及其混合物。另一组增溶剂是乙二醇酯。乙二醇酯包括单乙二醇单乙酸酯、二乙二醇酯、聚乙二醇酯及其混合物。另外的例子包括乙二醇单乙酸酯、乙二醇酯二乙酸酯、乙二醇脂肪酸单酯、乙二醇脂肪酸二酯及其混合物。作为另一选择的乙二醇酯可以是聚乙二醇脂肪酸单酯、聚乙二醇脂肪酸二酯及其混合物。此外，脂肪酸成分包括约6—22个碳原子。特别优选的乙二醇酯是商标名为Labrafif和Labrasol⑧的产品。例如有4至25个亚烃基基团的聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(也被称为聚山梨醇酯)，例如已知种类的单月桂酸酯或三月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯的和商标为Tween⑧的市售产品，也适合做表面活性剂。可用的亲水增溶剂包括醇，例如，与水混溶的醇，例如，无水乙醇或甘油。其它醇包括二元醇，例如，从如乙烯氧化物的氧化物获得的任何二元醇，例如1,2-丙二醇。其它实例有多元醇，例如聚二醇，例如聚(C2.3)二醇。一个典型的实例是聚乙二醇。作为另一选择的亲水成分优选包括N-烷基吡咯垸酮，例如N-(Cw4烷基)吡咯垸酮，如N-甲基吡咯垸酮，三(CM垸基)柠檬酸酯、如柠檬酸三乙酯、二甲基异山梨醇，(C5-d3)链垸酸，如辛酸或碳酸丙二酯。亲水溶剂可以包含主要成分或单一成分，例如醇，如Cm的醇，如乙醇，或者包含其它共组分，如选自于部分低级醚或低级垸醇的组分。优选的部分醚为Transcutof(分子式C2H5-2-OH)，Glycofiirof(也被称为四氢糠醇聚乙二醇醚)或低级烷醇，例如乙醇。一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和浓縮的a)-3脂肪酸的组合需要借助一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂在co-3脂肪酸油中的溶解性。在本发明的一些实施方案中，在单位剂型中的药物组合物包括基本均相的溶液，该均相溶液包含基本上溶解于溶剂体系的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂，所述的溶剂体系包含天然或合成的cd-3脂肪酸或其药学上可接受的酯、衍生物、结合物、前体或其盐，或它们的混合物，其中少于约10%的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂在溶剂体系中未溶解。一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂基本上都溶解于0)-3脂肪酸油，从而形成基本均相的溶液。本发明的这一方面优选不包括含量高的溶解一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的增溶剂。一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂优选包含在没有使用大量增溶剂(除了to-3脂肪酸)的药物组合物中，而且基本上被充分溶解了(即在溶剂体系中剩余的未溶解部分少于10%，优选少于5%)。在优选实施方案中，一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂完全溶解。在优选的实施方案中，如果含有增溶剂，除co-3脂肪酸外的增溶剂占剂型中溶剂体系总重量的50^w/w或更少，优选40%或更少，更优选30%或更少，甚至更优选20%或更少，甚至更优选10%或更少，最优选5%或更少。在一些实施方案中，溶剂体系中不含除co-3脂肪酸外的增溶剂。这里所用的"溶剂体系"包含一般为油形式的Q)-3脂肪酸。在其它优选的实施方案中，co-3脂肪酸与其它增溶剂的重量比为至少0.5:1，优选至少l:l，甚至更优选至少5:1，最优选至少10:1。在优选的实施方案中，co-3脂肪酸占剂型中溶剂体系总重量的至少30%，更优选至少40%,甚至更优选至少50%，最优选至少60%。在一些实施方案中，其量可以为至少70%，至少80%或至少90%。包含基本均相的溶液的剂型在室温(约23。C-27"C，优选约25。C)和60%相对湿度下放置至少一个月时间，优选至少六个月，更优选至少一年，最优选至少两年，应该稳定。所谓的"稳定"，申请人是指溶解的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂不从溶剂中以任何可察觉的程度沉淀出，例如，沉淀量少于10%，优选少于5%。另外，包含基本均相的溶液的剂型应该保护一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂防止降解。一些实施方案包括含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和co-3脂肪酸的单位剂型，其中在室温和60%相对湿度下放置一个月后，单位剂型中一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂应当维持在初次测量时间(to)确定的初始量的至少90%的水平。可以用本领域技术人员已知的任何方法组合基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和cd-3脂肪酸，和任选的亲水增溶剂、表面活性剂、其它增溶剂和/或其它赋形剂制备组合物产品。本发明其它实施方案针对一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂在(fl-3脂肪酸中的悬浮液。在一些实施方案中，所述的悬浮液包含在co-3脂肪酸中的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的固相晶体颗粒、固相无定形颗粒或其混合物。其它实施方案包括包含在(0-3脂肪酸中的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的悬浮液的药物组合物，其中部分一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂溶解在co-3脂肪酸或组合物的其它成分中。例如，在一些实施方案中，本发明提供了一种包含co-3脂肪酸和一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的药物组合物，其中约l-15wt^的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂溶解在溶液中，剩余的其它一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂存在于悬浮液中。在其它实施方案中，本发明提供了一种包含W-3脂肪酸和一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的药物组合物，其中至少约80wtX，优选约85wt%,更优选约90wt^，甚至更优选约95wt^，最优选约99wt。/。的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂，在悬浮液中为固相颗粒。本发明另一实施方案针对一种用一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂包衣的软胶囊。在这种实施方案中，施加在软胶囊外的至少一层包衣包含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和包衣材料(例如成膜材料和/或粘结剂)，和任选的其它常规的添加剂(例如润滑剂、填充剂和抗黏剂)。优选的包衣材料包括抗氧化剂、增溶剂、螯合剂和/或吸收促进剂。表面活性剂可以作为增溶剂和吸收促进剂。包衣时可以利用任何常规技术，例如锅包衣、流化床包衣或喷涂包衣。包衣可以用悬浮液、喷雾剂、粉尘或粉末。可以依照本领域已知的方法，将包衣制成第二药物活性成分(API)的即释、延迟/肠溶释放或缓释剂型。常规包衣技术在例如，引入作为参考的Remington的PharmaceuticalSciences,18thE(L(1990)中已有描述。即释包衣通常用来提高产品品质，也可起防湿隔离、掩味、掩臭作用。在胃中薄膜的快速分解是很重要的，会引起崩解和溶出。EudragitRD100(Rohm)是这种包衣的一个实例。它是水不溶性阳离子甲基丙烯酸酯共聚物与水溶性纤维素醚的组合。粉末形式时，它易于分散形成易喷射悬浮液，干燥后剩下一层光滑的薄膜，薄膜在水介质中不依赖pH和薄膜厚度而快速崩解。如果需要，也可以使用保护性的包衣层(例如，密封包衣)，其是采用常规的包衣技术，例如锅包衣或流化床包衣，采用聚合物在水中或适宜的有机溶剂中的溶液制备，或采用聚合物水分散体制备。适用于保护层的材料包括纤维素衍生物，例如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素水分散体或其它类似物质。保护性的包衣层可以包括抗氧化剂、螯合剂、色素或染料。肠溶包衣材料可以在存在或不存在密封包衣的情况下施加在药芯上，其系采用常规的包衣技术，例如锅包衣或流化床包衣，采用聚合物在水中或适宜的有机溶剂中的溶液制备，或采用聚合物水分散体制备的。所有市售的对pH敏感的聚合物都包括在内。其药物活性成分在大概低于pH4.5(但是不限于这一数值)的酸性胃环境中不被释放。当pH敏感层在更高的pH下溶解，或经过一定的延迟时间，或所述单位剂型穿过胃后，溶解得到药物活性成分。优选的延迟时间在2至6小时的范围内。肠溶聚合物包括醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素(Celluloseacetatetrimellitate)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸(polyvinylacetatephthalate)、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯的共聚物，例如商标名为EUDRAGITL12.5、L100或EUDRAGITS12.5、S100的材料或类似的用于肠溶包衣的物质。也可用胶体聚合物水分散体(Aqueouscolloidalpolymerdispersions)或重分散体(re-dispersions)，女口EUDRAGITL30D-55、EUDRAGITLI00-55，EUDRAGITS100、EUDRAGIT制剂4110D(RohmPha麵)；AQUATERIC、AQUACOATCPD30(FMC);KOLLICOATMAE30D和30DP(BASF);EASTACRYL30D(EastmanChemical)。缓释薄膜包衣可以包括水不溶性材料，例如腊或类腊物质、脂肪醇、虫漆、玉米蛋白、氢化植物油、水不溶性纤维素、丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，和本领域已知的其它任何缓慢消化或分散的固体。疏水包衣材料的溶剂可以是有机溶剂或水溶性溶剂。优选地，疏水聚合物选自(i)水不溶性纤维素聚合物，如垸基纤维素，优选乙基纤维素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)其混合物。在本发明的其它优选实施方案中，包括控释包衣的疏水物质是丙烯酸聚合物。任何一种药学上可接受的丙烯酸聚合物都适用于本发明目的。丙烯酸聚合物可以是阳离子、阴离子或非离子型聚合物，还可以是丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯形成的物质。适宜的丙烯酸聚合物实例包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰乙酯、甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(丙烯酸:i、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯)(酸酐)(poly(methacrylicacid)(anhydride))、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、氨烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)(poly(methacrylicacidanhydride)以及缩水甘油基甲基丙烯酸酯共聚物。屏蔽包衣(barriercoat)可以位于外包衣和软胶囊壳之间。屏蔽包衣可以包括肠溶/迟释包衣(如上所述)，或者隔离(无功能)层，其作为保护包衣以避免API成分从壳流失到外层，反之亦然。在本发明的一个实施方案中，将基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂(优选依泽替米贝)和co-3脂肪酸混合物分为第一部分和第二部分，其中一部分置于包衣上，第二部分置于软胶囊内。例如通过使用屏蔽层作为肠溶包衣，使该剂型的第一部分和第二部分的施用时间之间存在时间差。在其它实施方案中，即释第一部分，接着迟释或缓释第二部分。在进一步的实施方案中，延迟释放第一部分，接着大量释放第二部分。尽管包衣技术在制药工业上使用比较广泛，例如将功能性或非功能性包衣用到单次剂型和将APIs沉积到糖珠上，但在软胶囊的包衣过程中会遇到几个挑战。这些挑战通常由胶体和剂型的性质引起。软胶囊一般包含溶解或分散在油或亲水液体(填充液体)中的药物。软胶囊的固有弹性依赖于胶囊壳中增塑剂和剩余水分。因此，软胶囊是一种比常规的片剂或硬胶囊更动态的系统。空气中水分可能会渗透进胶囊壳或渗透进填充液体里。药物或填充液体可能会迁移到胶囊壳中，同时，增塑剂或剩余的水凝胶可能迁移到填充液体中。软胶囊中的挥发性成分可能泄漏到空气中。如上所述，聚合物包衣一般作为基于水的溶液、基于有机物的溶液或分散体的形式使用，其中聚合物小滴被空气雾化，然后喷到底物上。包衣设备可以加热以便于溶剂蒸发或薄膜形成。在制作软胶囊时，喷射速率和床温度的加工参数必须可控。因为胶体溶于水，将基于水的聚合材料以高速喷射可能导致胶体的溶解和胶囊聚集。床温度过高可能导致剩余水分从胶囊壳蒸发，使胶囊易碎。因此，本发明包括避免这些后果的软胶囊的包衣方法。另外，低剂量的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂高精度地沉积到软胶囊的表面，可能受几个因素的影响。沉积的精度需要用评估的包衣均匀性来描述，包衣均匀性包括包衣胶囊的质量偏差和所包衣的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的含量偏差。本发明提供了用包含包衣材料和一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的包衣对包含0)-3脂肪酸混合物的软胶囊进行包衣的方法。该方法包括在包衣过程中控制包衣沉积到软胶囊上的速率，并控制温度，从而得到物理和化学性质稳定的包衣软胶囊。在其它实施方案中，本发明的包衣也可用于硬胶囊和片剂。硬胶囊可以包含粉末、颗粒或微片(microtablet)(例如，在此引入作为参考的美国专利5,681,588的类似系统)，而非液体。另外，本发明其它实施方案包括含有一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和①-3脂肪酸的单位剂量，其中在室温和60%相对湿度下放置一个月后，单位剂型中一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂应当维持在初次测量时间(t。)确定的初始量的至少90^的水平。在一些实施方案中，与现有技术的制剂相比，本发明的制剂可以提高每种活性成分的有效性，其中一种或两种组分以常规的全效剂量施用。在其它实施方案中，本发明的配方，与现有技术的配方相比，可以允许减少一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和/或0)-3脂肪酸的剂量，同时仍然维持或甚至提高每种活性成分的效力。含有基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的(0-3脂肪酸混合物的该组合物，获得了比任何预期的组合或两种药物的加和效果更好的效果。因此，两种活性成分分别地或通过本发明的新组合产品的组合治疗，可以使活性成分的效果意想不到地增高，两种活性成分使用标准剂量时，可产生增强的效果，或剂量减少时仍保持疗效。在实践中令人满意的是，药物或其它活性成分的生物利用度或效力的提高使每曰剂量适当的减少了。降低剂量和减少赋形剂(例如，表面活性剂)的结果是也减少了任何不想要的副作用。通过单次给药含有基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的co-3脂肪酸混合物的组合改善了基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的co-3脂肪酸混合物的功效，克服了现有技术的局限性，与现有技术相比，其治疗效果更好，并减少了赋形剂的使用。所有引用的参考文献在此通过弓I用的方式，将其全部内容并入作为参考。权利要求1、药物组合物，包括a、单位剂型，其包含天然或合成的ω-3脂肪酸或其药学上可接受的酯、衍生物、结合物、前体或其盐，或它们的混合物，以及任选的增溶剂，和b、单位剂型上的一层或多层外包衣，其中至少一层外包衣包含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂，c、任选的在单位剂型和一层或多层外包衣之间的一层或多层屏蔽包衣，和d、任选的在单位剂型上的密封包衣。2、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述一层或多层外包衣的设置是用于即释、延迟释放/肠溶释放或缓释一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂。3、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述一层或多层屏蔽包衣的设置是用于肠溶释放/延迟释放天然或合成的co-3脂肪酸或其药学上可接受的酯、衍生物、结合物、前体或其盐，或它们的混合物，或是用作非功能性保护层。4、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述单位剂型是软胶囊、硬胶囊或片剂。5、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。6、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述co-3脂肪酸包含至少约70。/。的EPA和DHA。7、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含约O.lg至约10g的co-3脂肪酸或其药学上可接受的酯、衍生物、结合物、前体或其盐，或它们的混合物。8、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含约2mg至约150mg的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂。9、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的至少一层外包衣是喷涂在单位剂型上的，在包衣过程中控制包衣沉积的速率并控制温度，从而得到物理和化学稳定的包衣的单位剂型。10、单位剂型的药物组合物，包含在溶剂体系中的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂的非均相悬浮液或基本均相的溶液，该溶剂体系包含天然或合成的(0-3脂肪酸或其药学上可接受的酯、衍生物、结合物、前体或其盐，或它们的混合物。11、根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述G)-3脂肪酸包含至少约70%的EPA和DHA。12、根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含非均相悬浮液。13、根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，至少约80%的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂在悬浮液中为固相颗粒。14、根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含基本均相的溶液。15、根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，少于约10%的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂在溶剂体系中未溶解。16、根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述溶剂体系中进一步包含占溶剂体系总重量的50%w/w或更少的至少一种增溶剂。17、根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，当药物组合物在室温和60%相对湿度下存储至少一个月时，不超过10%的已溶解的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂从基本均相的溶液中沉淀出。18、治疗一种或多种选自如下病症的方法血脂异常或相关病症、肾脏疾病、高胆固醇血症、高血压、总胆固醇(total-C)升高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高、载脂蛋白(ApoB)升高、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低、谷甾醇升高、菜油甾醇升高、谷甾醇血症、胆固醇相关的良性病变、恶性肿瘤，冠心病、血管疾病、以及相关障碍、疾病和/或症状，高甘油三酯血症、动脉硬化疾病和相关病症，和预防或减少心血管和血管疾病、降低甘油三脂水平、降低胰岛素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平的方法；其包括给患者施用有效量的一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和天然或合成的(D-3脂肪酸或其药学上可接受的酯、衍生物、结合物、前体或其盐，或它们的混合物。19、根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述的患者患有混合性血脂异常、混合型高脂血症或高非高密度脂蛋白胆固醇症。全文摘要一种或多种基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂和ω-3脂肪酸混合物的组合物，该组合物的给药方法，和该组合物的单位剂型。文档编号A61K31/045GK101495106SQ200680032925公开日2009年7月29日申请日期2006年7月18日优先权日2005年7月18日发明者乔治·博博泰斯,埃伊尔·博德,罗伯特·A·沙尔维特斯,阿卜杜勒·法齐,鲁洛夫·M·L·龙根申请人:瑞莱恩特医药品有限公司