细胞因子生成抑制剂、三氮化合物及其中间体的制作方法

专利名称：细胞因子生成抑制剂、三氮化合物及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及以三氮(triazepine)化合物或二氮(diazepine)化合物为有效成分的细胞因子生成抑制剂、特别是白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)、白细胞介素-2(IL-2)、干扰素γ(IFNγ)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)的生成抑制剂。本发明还涉及具有细胞因子生成抑制作用的新型三氮化合物以及对制造此三氮化合物有用的中间体化合物。
背景技术：
细胞因子作用于各种细胞，发挥着各种各样的生理活性。例如，细胞因子在免疫应答、炎症反应和造血反应等的生物防御作用中完成重要的任务。
但是另一方面已有报告表明，细胞因子的过量生成与炎症性疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病和癌症等的病因或发病有密切的关系。
例如，已有报告表明在各种炎症中，IFNγ或IL-2激活T细胞，IL-8诱导中性粒细胞聚集在炎症部位，TNF-α、IL-6或GM-CSF激活炎症细胞；这些现象单独或综合地涉及病态的发展。
同样地，在自身免疫性疾病中，以IFNγ或IL-2为首的多种细胞因子也涉及病态的发展。
所以认为有效的细胞因子生成抑制剂对炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗和预防很重要。
在这种背景下，作为同时具有IL-6和TNF-α生成抑制作用的化合物，在特开平6-192094号公报中以下述一般式所示的喹诺酮衍生物公开。

(式中R表示苯环上具有低级烷氧基的苯甲酰基。喹诺酮骨架上3位和4位的碳碳键表示单键或双键。)更进一步，在特开平8-73453号公报中，作为同时具有TNF-α、IL-6、IL-8和IFNγ生成抑制作用的化合物，以下述一般式所示的氧代喹啉衍生物公开。

(式中R1和R2分别表示烷基。X1表示卤素原子。)但是，在这些发行物中并没有公开如本发明的三氮或二氮化合物。而且这些化合物的活性在广泛、强大地抑制各种细胞因子方面还有不足。
同时，本发明者们已经提交了涉及以下述一般式

(式中R1、R2、R3、R4、A、V和W和后述相同)所示的三氮化合物或其盐为有效成分的骨质疏松症治疗药的专利申请(特愿平7-324080号)。
此外，有报道(美国专利说明书第4144233号、美国专利说明书第5091381号、美国专利说明书第3891666号、美国专利说明书第3880878号)表明有些具有三氮骨架的化合物有抗惊厥作用、肌肉松弛作用、镇静作用、抗焦虑作用、安定作用。
但是，在这些发行物中并没有公开如本发明的三氮化合物具有细胞因子生成抑制作用。
同样地，本发明者们已经提交了涉及以包括下述一般式

(式中R1、R51、R52、A、V和W和后述相同)所示化合物的三氮化合物为有效成分的骨质疏松症治疗药的专利申请(国际公开号WO93/07129)。
此外，有报道表明有些三氮化合物具有细胞粘连抑制作用(特开平7-179417号公报)、PAF拮抗作用(特开平5-86067号公报、特开平2-49787号公报、特开平2-256681号公报)或冠状血管扩张作用(特开昭64-79185号公报)。
但是，在这些发行物中并没有公开如本发明的三氮化合物具有细胞因子生成抑制作用。
此外，有报告表明下式所示的苯并二氮化合物具有细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)生成抑制作用(F.Zavala等，The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics药理学和实验治疗学杂志，Vol.255,No.2,442-450(1990))。

但是在这些发行物中并没有公开如本发明的三氮化合物、而且所公开的苯并二氮化合物的活性不足。
目前，作为炎症性疾病的药物疗法，使用肾上腺皮质激素等甾体、吲哚美辛等非甾体抗炎药、金硫苹果酸等金制剂、D-青霉胺等抗风湿药、秋水仙碱等抗痛风药、环磷酰胺等免疫抑制剂。作为自身免疫性疾病的药物疗法，主要使用甾体、免疫抑制剂等。此外，在癌症的药物疗法中，主要使用5-FU、阿霉素等抗癌药。
如果从细胞因子抑制活性考虑，甾体具有广泛的细胞因子生成抑制活性。但是，毒性强、以及停药时出现的反跳现象使甾体不能成为长期使用的药物。
此外，其它的上述药物没有对如本发明所述的多种细胞因子的抑制活性。
所以，人们强烈希望开发出效果确实、安全性高、使用方法简单、预防效果优的细胞因子生成抑制剂。
发明的公开本发明的目的在于提供新型的细胞因子生成抑制剂和抗炎药。
本发明的目的也在于提供作为细胞因子生成抑制剂有效成分的有效新型化合物。
本发明更进一步的目的在于提供用于制造作为细胞因子生成抑制剂有效成分的有效化合物的中间体化合物。
本发明更进一步的目的在于提供细胞因子生成异常所致疾病的预防或治疗方法、以及炎症的预防或治疗方法。
本发明更进一步的目的在于提供三氮化合物或二氮化合物的新用途。
鉴于上述课题，本发明者们对有效的细胞因子生成抑制剂进行了深入研究，结果发现，下述一般式[Ⅰ]所示的三氮化合物或二氮化合物具有显著的细胞因子生成抑制作用，从而完成了本发明。
本发明涉及含有下述一般式[Ⅰ]所示化合物或其制药上允许的盐作为有效成分的细胞因子生成抑制剂。本发明还涉及具有细胞因子生成抑制作用的新型三氮化合物。更进一步，本发明涉及用于制造该三氮化合物的有用中间体化合物。更进一步，本发明涉及给予下述一般式[Ⅰ]所示化合物或其制药上允许的盐的预防或治疗细胞因子生成异常所致疾病的方法、以及炎症的预防或治疗方法。更进一步，本发明涉及在制造细胞因子生成抑制剂或抗炎药中下述一般式[Ⅰ]所示化合物的应用。
更详细的如下述(1)～(38)所示。
(1)含有一般式[Ⅰ]所示化合物或其制药上允许的盐作为有效成分的细胞因子生成抑制剂，

{式中R1表示也可以取代的芳香基或也可以取代的杂芳香基；B表示
环A表示选自以下的环
，

表示

(其中R15为低级烷基，R19为氢原子或低级烷基)}。
(2)根据(1)记载的细胞因子生成抑制剂，含有以一般式[Ⅰ]中B是

的下述一般式[Ⅰ’]所示的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分。

(式中R1、R2、R3、R4、A、V、和W和(1)中记载的一致。)(3)根据(2)记载的细胞因子生成抑制剂，其中在一般式[Ⅰ’]中环A为

(R11、R12、R13和R14和(1)中记载的一致。)，

为

(R15为低级烷基。)，R1为也可取代的苯基，R2和R4都为氢原子。
(4)根据(2)记载的细胞因子生成抑制剂，含有从6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-甲氧基苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-8-硝基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-[4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮杂苯并[e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基苄基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基苄基)-2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(2-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-三氟甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-三氟甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(2-氯苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3-氯苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氯苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(5-乙酰基-2-甲氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4-亚甲基二氧苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(2-氯-4,5-亚甲基二氧苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基-5-硝基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-硝基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氯-4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-叔丁基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-苄氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-苄基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-苯基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氯苯氧基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(吲哚-3-基)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯乙基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-环丙基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-环己基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-环己基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-烯丙基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(2-溴-2-丙烯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二苄氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-苄氧基甲基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基磺酰基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,2,3-三氟乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二硝基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3-氰基苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氰基苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3,4-二氯苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3-氰基苄基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸甲酯、6-(4-氯苯基)-4-(4-氰基苄基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-溴苄基)-6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸、4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氟苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苄基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氰基苯基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苄基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氰基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氟苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯苄基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基]乙酸、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基甲酰基甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(环己基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-正丙基氨基甲酰基甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-溴乙酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基乙酰基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基硫乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基草酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-乙氧基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-N-苯胺、4-苄基氨基甲酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基苯基氨基甲酰基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-羟基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二羟基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-乙氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)羟甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氨基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲酰基氨基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-乙酰基氨基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲基磺酰基氨基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-[4-二(甲基磺酰基)氨基苄基]-6-(4-氯苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-二甲基氨基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-2-苯乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[3-苯基-2-(四氢吡喃-2-基氧)丙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-苄基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-3,4,5,10b-四氮杂苯并[e]薁、3-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、3-[8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[2,9-二甲基-4-苯基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-硝基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁和,2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分。
(5)根据(1)记载的细胞因子生成抑制剂，含有一般式[Ⅰ]中B为

的下述一般式[Ⅰ”]所示的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分。

(式中R1、R51、R52、A、V和W和(1)记载的一致。)(6)根据(5)记载的细胞因子生成抑制剂，其中在一般式[Ⅰ”]中，环A为

(R11、R12、R13和R14和(1)中记载的一致。)、(R15为低级烷基)，R51表示氢原子、也可取代的芳香基、也可取代的杂芳香基、芳烷基、杂芳香基烷基或选自式


-(CH2)bN(R55)CORa56(4)-(CH2)bN(R55)COOR59(6)-(CH2)bCON(R61)(R62) (9)(b、Z、R55、R56、Ra56、R57、R59、R61和R62与(1)中记载的一致。)的基团，R52表示氢原子或-COOR53(R53和(1)中记载的一致。)，或者R51和R52一起与其结合的碳原子形成式

(b’、R55和R57与(1)中记载的一致。)所示的螺环基团。
(7)根据(5)记载的细胞因子生成抑制剂，含有选自2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-苯基-乙酰胺、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-[3’-(2,5-二甲氧基苯基)-2’,4’-二氧代咪唑烷]、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-(3’-苯基-2’,4’-二氧代咪唑烷)、1-(3-甲基苯基)-3-[1-甲基-6-(噻吩-2-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4基]脲、1-[6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-氨基甲酸苄酯、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]甲基-3-(3-甲基苯基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(3-吡啶基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-环己基脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[ 4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]吲哚-2-甲酰胺、6-(4-氯苯基)-4-(吲哚-3-基-甲基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺和，2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-(2,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分。
(8)根据(1)～(7)记载的细胞因子生成抑制剂，其中细胞因子为白细胞介素-6。
(9)根据(1)～(7)记载的细胞因子生成抑制剂，其中细胞因子为TNF-α。
(10)根据(1)～(7)记载的细胞因子生成抑制剂，其中细胞因子为白细胞介素-8。
(11)根据(1)～(7)记载的细胞因子生成抑制剂，其中细胞因子为干扰素γ。
(12)根据(1)～(7)记载的细胞因子生成抑制剂，其中细胞因子为白细胞介素-2。
(13)根据(1)～(7)记载的细胞因子生成抑制剂，其中细胞因子为GM-CSF。
(14)含有(1)～(7)记载的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分的抗炎药。
(15)一般式[Ⅰ]所示的三氮化合物或其制药上允许的盐。
(16)根据(15)记载的三氮化合物或其制药上允许的盐，其中一般式[I]中环A为

(式中R11、R12、R13和R14与(1)中记载的一致。)，

(式中R15为低级烷基。)，R2和R4都为氢原子。
(17)根据(15)记载的三氮化合物或其制药上允许的盐，是选自4-[4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯、4-[4-(氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯和，4-[1-甲基-4-(硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯。
(18)一般式[Ⅰ””]所示的三氮化合物或其制药上允许的盐的化合物

(式中R3为吡啶-1-氧化物基，四唑基或烷基四唑基取代的苯基；R1、R2、R4、环A、V和W与(1)记载的一致。)(19)根据(18)记载三氮化合物或其制药上允许的盐，其中在一般式[Ⅰ””]中环A为

(式中R11、R12、R13和R14与(1)中记载的一致。)，

(式中R15为低级烷基。)，R2和R4都为氢原子。
(20)根据(18)记载的三氮化合物或其制药上允许的盐，是选自3-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、3-[8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[2,9-二甲基-4-苯基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁和，2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁的化合物。
(21)一种医药组合物，含有(15)～(17)记载的三氮化合物或其制药上允许的盐和医药上允许载体。
(22)一种医药组合物，含有(18)～(20)记载的三氮化合物或其制药上允许的盐和医药上允许载体。
(23)一般式[Ⅱ’]所示的三氮化合物或其盐。
(24)根据(23)记载的三氮硫酮化合物或其盐，其中环A为

(式中R11、R12、R13和R14与(1)中记载的一致。)，R2和R4都为氢原子。
(25)一般式[Ⅲ’]所示的烷基硫三氮化合物或其盐。
(26)根据(25)记载的烷基硫三氮化合物或其盐，其中环A为

(式中R11、R12、R13和R14与(1)中记载的一致。)，R2和R4都为氢原子。
(27)一般式[Ⅱ”]所示的三氮硫酮化合物或其盐。
(28)根据(27)记载的三氮硫酮化合物或其盐，其中环A为

(式中R11、R12、R13和R14与(1)中记载的一致。)，R2和R4都为氢原子。
(29)一般式[Ⅲ”]所示的烷基硫三氮化合物或其盐。
(30)根据(29)记载的烷基硫三氮化合物或其盐，其中环A为

(式中R11、R12、R13和R14与(1)中记载的一致。)，R2和R4都为氢原子。
(31)一种细胞因子生成异常所致疾病的预防或治疗方法，此方法是给予有效量的(1)所记载的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制药上允许的盐。
(32)一种炎症的预防或治疗方法，此方法是给予有效量的(1)所记载的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制药上允许的盐。
(33)在制造细胞因子生成抑制剂中(1)记载的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制药上允许的盐的应用。
(34)在制造抗炎药中(1)记载的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制药上允许的盐的应用。
(35)一种用于抑制细胞因子生成的医药组合物，它含有有效量的(1)所记载的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制药上允许的盐。
(36)一种商业包装(package)，其中包含(35)记载的医药合物和涉及该医药组合物的记载物，其上记载该医药组合物能够或应该用于抑制细胞因子的生成。
(37)一种用于治疗炎症的医药组合物，它含有有效量的(1)所记载的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制药上允许的盐。
(38)一种商业包装(package)，其中包含(37)记载的医药组合物和涉及该医药组合物的记载物，其上记载该医药组合物能够或应该用于治疗炎症。
本说明书中所使用的各个取代基的定义如下所述。
“也可取代的芳香基”系指在其环上可以有1～3个取代基的苯基、萘基或联苯基。作为取代基，例如有卤素原子(氯、溴、氟、碘)、低级烷基(碳数1～6的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等)、低级烷氧基(碳数1～6的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己氧基等)、芳香烷氧基(苄氧基等)、羧基、低级烷氧基羰基(烷氧基部分为碳数1～6的甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、亚甲基二氧基、卤代烷基(烷基部分碳数是1～4的氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟丙基、氯丁基等)、卤代烷氧基(三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、卤化烷基磺酰胺基(三氟甲磺酰胺基等)、羟基、硝基、氨基、单取代或二取代氨基[烷基氨基(甲基氨基、二甲基氨基等)、酰胺基(乙酰胺基、甲酰胺基等)、烷氧基羰基氨基(烷氧基部分为碳数1～6的甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等)、烷基磺酰胺基(甲磺酰胺基等)、二烷基磺酰基氨基(二甲磺酰基氨基等)]、氰基、烷基磺酰基(甲磺酰基等)、酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等)、酰氧基{酰基部分为碳数2～5的脂肪酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等)或芳酰基[环上可以具有从卤素原子(与上述相同)、低级烷基(与上述相同)、低级烷氧基(与上述相同)、卤代烷基(与上述相同)、羟基中选出的1～3个取代基的苯甲酰基(苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲基苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基等)。]}、四唑基、烷基四唑基(1-甲基-1H-四唑基、2-甲基-2H-四唑基等)或芳烷基[烷基部分为碳数1～6，环上可具有从卤素原子(与上述同义)、低级烷基(与上述同义)、低级烷氧基(与上述同义)、羟基中选出的1～3个取代基的苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等]等。优选苯基、联苯基、萘基或具有卤素原子(与上述同义)、低级烷基(与上述同义)、低级烷氧基(与上述同义)、芳香烷氧基(与上述同义)、羧基、低级烷氧基羰基(与上述同义)、卤代烷基(与上述同义)、卤代烷氧基(与上述同义)、卤代烷基磺酰胺基(与上述同义)、硝基、氨基、单取代或二取代氨基(特别是烷氧基羰基氨基(与上述同义))、烷基磺酰基(与上述同义)、酰氧基(与上述同义)、氰基、四唑基、烷基四唑基或羟基等取代基的苯基。特别优选苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、5-乙酰基-2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3,4-亚甲基二氧苯基、2-氯-4,5-亚甲基二氧苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-甲氧基苯基、4-氯-2,5-二甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-(1H-四唑-5-基)苯基、3-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-甲氧基-5-硝基苯基、4-甲氧基-3-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氧基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、4-甲酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲磺酰基氨基苯基、4-二甲磺酰基氨基苯基、4-三氟甲磺酰基氨基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、4-苄氧基苯基、3,4-二苄氧基苯基、3-苄氧基-4-甲氧基苯基、4-羟基-3-甲氧基苯基、4-苄氧基-3-羟基苯基、3-苄氧基-4-羟基苯基、4-苄氧基-3-甲氧基苯基、联苯基、1-萘基或2-萘基等。
“也可取代的杂芳香基”系指吡啶基、吡啶-1-氧化物基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吲哚基、喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、1H-苯并咪唑-2-基、2-苯并噻唑基等，其环上可以有1～3个的取代基。作为取代基，例如有卤素原子(氯、溴、氟、碘)、低级烷基(碳数1～6的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等)、低级烷氧基(碳数1～6的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己氧基等)、芳香烷氧基(苄氧基等)、亚甲基二氧基、卤代烷基(烷基部分为碳数1～4的氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟丙基、氯丁基等)、卤代烷氧基(三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、卤化烷基磺酰胺基(三氟甲磺酰胺基等)、羟基、硝基、氨基、单取代或二取代氨基[烷基氨基(甲基氨基、二甲基氨基等)、酰胺基(乙酰胺基、甲酰胺基等)、烷基磺酰胺基(甲磺酰胺基等)、二烷基磺酰基氨基(二甲磺酰基氨基等)]、氰基、烷基磺酰基(甲磺酰基等)、酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等)、酰氧基{酰基部分为碳数2～5的脂肪酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等)或芳酰基[环上可具有从卤素原子(与上述同义)、低级烷基(与上述同义)、低级烷氧基(与上述同义)、卤代烷基(与上述同义)、羟基中选出的1～3个取代基的苯甲酰基(苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲基苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基等)。]}或芳烷基[烷基部分为碳数1～6，环上可具有从卤素原子(与上述同义)、低级烷基(与上述同义)、低级烷氧基(与上述同义)、羟基中选出的1～3个取代基的苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等]等。优选吡啶基、吡啶-1-氧化物基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、吲哚基等，这些杂芳香基可具有1～3个从卤素原子(与上述同义)、低级烷基(与上述同义)、低级烷氧基(与上述同义)、芳香烷氧基(与上述同义)、卤代烷基(与上述同义)、卤代烷氧基(与上述同义)、卤代烷基磺酰胺基(与上述同义)、硝基、氨基、单取代或二取代氨基(与上述同义)、烷基磺酰基氨基(与上述同义)、二烷基磺酰基氨基(与上述同义)、烷基磺酰基(与上述同义)、酰氧基(与上述同义)、氰基和羟基中选出的取代基。更优选吡啶基、吡啶-1-氧化物基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、2,5-二甲基吡啶基、2,6-二甲基吡啶基、3,5-二甲基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、2,5-二甲氧基吡啶基、2,6-二甲氧基吡啶基、3,5-二甲氧基吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基、2,5-二氟吡啶基、2,6-二氟吡啶基、3,5-二氟吡啶基、2-氯吡啶基、3-氯吡啶基、4-氯吡啶基、2,5-二氯吡啶基、2,6-二氯吡啶基、3,5-二氯吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、4-三氟甲氧基吡啶基、2-硝基吡啶基、3-硝基吡啶基、4-硝基吡啶基、2-氰基吡啶基、3-氰基吡啶基、4-氰基吡啶基、4-氨基吡啶基、4-甲酰胺基吡啶基、4-乙酰胺基吡啶基、4-二甲基氨基吡啶基、4-甲磺酰基氨基吡啶基、4-二甲磺酰基氨基吡啶基、4-三氟甲磺酰基氨基吡啶基、2-羟基吡啶基、3-羟基吡啶基、4-羟基吡啶基、2-苄氧基吡啶基、3-苄氧基吡啶基、4-苄氧基吡啶基、噻吩基、2-甲基噻吩基、3-甲基噻吩基、2,3-二甲基噻吩基、3,4-二甲基噻吩基、2-甲氧基噻吩基、3-甲氧基噻吩基、2-氟噻吩基、3-氟噻吩基、2,3-二氟噻吩基、3,4-二氟噻吩基、2-氯噻吩基、3-氯噻吩基、2,3-二氯噻吩基、3,4-二氯噻吩基、2-三氟甲基噻吩基、3-三氟甲基噻吩基、2-三氟甲氧基噻吩基、3-三氟甲氧基噻吩基、2-硝基噻吩基、3-硝基噻吩基、2-氰基噻吩基、3-氰基噻吩基、2-氨基噻吩基、3-氨基噻吩基、2-甲酰胺基噻吩基、3-甲酰胺基噻吩基、2-乙酰胺基噻吩基、3-乙酰胺基噻吩基、2-二甲基氨基噻吩基、3-二甲基氨基噻吩基、2-甲磺酰基氨基噻吩基、3-甲磺酰基氨基噻吩基、2-二甲磺酰基氨基噻吩基、3-二甲磺酰基氨基噻吩基、2-三氟甲磺酰基氨基噻吩基、3-三氟甲磺酰基氨基噻吩基、2-羟基噻吩基、3-羟基噻吩基、2-苄氧基噻吩基、3-苄氧基噻吩基、异噁唑基、3-甲基异噁唑基、4-甲基异噁唑基、5-甲基异噁唑基、3,4-二甲基异噁唑基、3,5-二甲基异噁唑基、4,5-二甲基异噁唑基、3-氯异噁唑基、4-氯异噁唑基、5-氯异噁唑基、3,4-二氯异噁唑基、3,5-二氯异噁唑基、4,5-二氯异噁唑基、噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基、2,4-二甲基噻唑基、2,5-二甲基噻唑基、4,5-二甲基噻唑基、2-氯噻唑基、4-氯噻唑基、5-氯噻唑基、2,4-二氯噻唑基、2,5-二氯噻唑基、4,5-二氯噻唑基、2-吲哚基、3-吲哚基等。
“低级烷基”表示碳数1～6的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等，特别优选碳数1～4的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基等。
“卤素原子”系指氯、溴、氟或碘，优选氯或溴。
“芳烷基”系指芳香基部分为苯基、且烷基部分为碳数1～6的烷基的芳烷基，例如有苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基或苯基己基等，苯环上可具有1～3个从卤素原子(氯、溴、氟)、烷基(碳数1～6的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基等)、烷氧基(碳数1～6的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己氧基等)、卤代烷基(烷基部分为碳数1～4的烷基，如氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟丙基、氯丁基等)、羟基、硝基、氨基、氰基、酰氧基{酰基部分为碳数2～5的脂肪酰基(乙酰基、丙酰基、丁酰基、新戊酰基等)或芳酰基[环上可具有从卤素原子(与上述同义)、烷基(与上述同义)、烷氧基(与上述同义)、卤代烷基(与上述同义)、羟基中选出的1～3个取代基的苯甲酰基(苯甲酰基、氯苯甲酰基、甲基苯甲酰基、甲氧基苯甲酰基等)。]}等中选出的取代基。优选苯基或具有卤素原子(与上述同义)、烷基(与上述同义)、烷氧基(与上述同义)、卤代烷基(与上述同义)、羟基、硝基、氨基或氰基等的取代基的苯基和烷基部分为碳数1～4的烷基构成的芳烷基。特别优选苯基或卤素原子(与上述同义)、烷基(与上述同义)或烷氧基(与上述同义)等取代的苯基和烷基部分为碳数1～4的烷基构成的芳烷基。
“低级烷氧基”表示碳数1～6的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等，优选碳数1～4的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等。特别优选甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基等。
“环烷基”具有3～10个碳原子，例如有环丙基、2,3-二甲基环丙基、环丁基、3-甲基环丁基、环戊基、3,4-二甲基环戊基、环己基、4-甲基环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、金刚烷基、双环[3.3.0]辛烷-1-基或双环[3.3.1]壬烷-9-基等。优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等，特别优选环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。
“低级烷基取代的氨基”表示甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基等碳数1～5的烷基单取代或双取代烷基氨基。优选甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基或二乙基氨基等。
“环胺基”系指吡咯烷基，哌啶基，具有氧、硫、氮等杂原子的吗啉代基、硫代吗啉代基或哌嗪基等；哌嗪基的4位氮原子可被低级烷基或芳烷基等取代。
“酰基”系指乙酰基、丙酰基、丁酰基或新戊酰基等碳数2～5的脂肪酰基或者苯甲酰基等。优选甲酰基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基等。
“酰氧基”表示乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或新戊酰基氧基等碳数2～5的脂肪酰基氧基或者苯甲酰氧基等。优选乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基等。
“低级烷基取代的氨基甲酰基”表示甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基或二丙基氨基甲酰基等碳数1～5的烷基单取代或双取代的烷基氨基甲酰基。优选甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基或二乙基氨基甲酰基等。
“环胺基羰基”系指环胺基部分为如上述的环胺基，例如有吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉代基羰基、硫代吗啉代基羰基、哌嗪基羰基或4-甲基-1-哌嗪基羰基等。优选吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基或哌嗪基羰基。
“低级烷氧基羰基”表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基部分为碳数1～5的烷氧基羰基。优选甲氧基羰基、乙氧基羰基或丙氧基羰基。
“芳烷基氧羰基”系指苄氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基或3-苯基丙氧基羰基等烷氧基部分为碳数1～5的苯基烷氧基羰基，它们可具有卤素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基等取代基。
“低级烯基”表示碳数2～6的烯基，例如有乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基或3,3，-二甲基-1-丁烯基等，优选碳数2～4的乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基或2-甲基-1-丙烯基等。
“低级烷基取代的芳烷基”系指上述芳烷基被碳数1～6的烷基取代的物质，具体地说有4-甲基苄基、4-乙基苄基、4-丙基苄基、4-异丙基苄基、4-甲基苯基乙基、4-乙基苯基乙基或4-丙基苯基乙基等，优选4-甲基苄基、4-乙基苄基或4-异丙基苄基等。
“低级炔基”表示碳数2～6的炔基，例如有乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基或3,3-二甲基-1-丁炔基等，优选碳数2～4的乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。
“卤代烷基”系指烷基部分为碳数1～4的卤代烷基，具体地说有氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基、五氟丙基或氯丁基等，优选氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基或三氯甲基等。
“低级烷基羰基”表示乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基或新戊酰基等烷基部分碳数1～5的烷基羰基。
“杂芳香基烷基”系指其环上可具有1～3个从卤素、碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基或羟基中选出的取代基的、烷基部分碳数1～4、优选1～2的、构成环的杂原子为氮、氧或硫等的物质。例如有吡啶基甲基(2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、喹啉基甲基(2-喹啉基甲基、3-喹啉基甲基等)、吲哚基甲基(2-吲哚基甲基、3-吲哚基甲基等)、噻吩基甲基(2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基)、呋喃基甲基(2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基)、苯并呋喃基甲基(2-苯并呋喃基甲基、3-苯并呋喃基甲基等)、1H-苯并咪唑-2-基甲基、2-苯并噻唑基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基等。
“环烷基烷基”系指环烷基部分为碳数3～10、烷基部分为碳数1～6、优选1～3的物质，例如环丙基甲基、2,3-二甲基环丙基甲基、环丁基甲基、3-甲基环丁基甲基、环戊基甲基、3,4-二甲基环戊基甲基、环己基甲基、4-甲基环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、降冰片烷基甲基、1-金刚烷基甲基、双环[3.3.0]辛烷-1-基甲基、双环[3.3.1]壬烷-9-基甲基等。
“烷基四唑基”系指碳数1～6的烷基取代的四唑基，例如1-甲基-1H-四唑基、1-乙基-1H-四唑基、2-甲基-2H-四唑基或2-乙基-2H-四唑基，优选1-甲基-1H-四唑基或2-甲基-2H-四唑基。
“吡啶-1-氧化物基”系指从下式选出的基团。

“制药上允许的盐”包括例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐或硝酸盐等各种无机酸加成盐，乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或抗坏血酸盐等各种有机酸加成盐，天冬氨酸盐或谷氨酸盐等各种氨基酸的盐等，但并不仅限于此。此外，根据情况不同可以用含水物或水合物。
接着，就各种取代基如下进行详细阐述。
R1表示也可取代的芳香基或也可取代的杂芳香基，优选苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-甲氧基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、吡啶基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基、2-氯吡啶基、3-氯吡啶基、4-氯吡啶基、2-三氟甲基吡啶基、3-三氟甲基吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、2-硝基吡啶基、3-硝基吡啶基、4-硝基吡啶基、2-羟基吡啶基、3-羟基吡啶基、4-羟基吡啶基、2-苄氧基吡啶基、3-苄氧基吡啶基、4-苄氧基吡啶基、2-氰基吡啶基、3-氰基吡啶基、4-氰基吡啶基、2-氨基吡啶基、3-氨基吡啶基、4-氨基吡啶基、2-二甲基氨基吡啶基、3-二甲基氨基吡啶基、4-二甲基氨基吡啶基或2-噻吩基等，更优选苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氧基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、2-噻吩基等，特别优选苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氧基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、2-噻吩基等。
R2表示氢原子、羟基、卤素原子或低级烷基，或者R2和R4一起和所结合的碳原子形成羰基。优选R2表示氢原子或羟基，或者R2和R4一起和所结合的碳原子形成羰基。更优选R2表示氢原子，或者R2和R4一起和所结合的碳原子形成羰基，特别优选R2为氢原子。
R3表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、也可取代的芳香基、也可取代的杂芳香基或选自下式的基团-CR5=CR6R7,-OR18,

(其中R5、R6和R7分别相同或不同地为氢原子、卤素原子、低级烷基或也可取代的芳香基，R8为氢原子、低级烷基、环烷基、也可取代的芳香基、芳烷基或也可取代的杂芳香基，R9和R10分别相同或不同地为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素原子、硝基或氨基，R18为也可取代的芳香基，X为-(CH2)m-、-CO-、-COCH2-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCO-、-OCH2-、-(CH2)nO-或-CH2S-,Y为卤素原子、环烷基、也可取代的芳香基或也可取代的杂芳香基，m为1～4的整数，n为1～4的整数。)，优选苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2,4-二羟基苯基、2,5-二羟基苯基、3,4-二羟基苯基、3,5-二羟基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-5-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-甲氧基苯基、4-氯-2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基-3-硝基苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、2-甲氧基-5-硝基苯基、3-甲氧基-4-硝基苯基、3-甲氧基-5-硝基苯基、4-甲氧基-2-硝基苯基、4-甲氧基-3-硝基苯基、2-乙酰基-3-甲氧基苯基、2-乙酰基-4-甲氧基苯基、5-乙酰基-2-甲氧基苯基、3-乙酰基-4-甲氧基苯基、3-乙酰基-5-甲氧基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2-氯-4,5-亚甲基二氧基苯基、3-氯-4,5-亚甲基二氧基苯基、2-苄氧基苯基、3-苄氧基苯基、4-苄氧基苯基、3,4-二苄氧基苯基、3,5-二苄氧基苯基、2-甲酰胺基苯基、3-甲酰胺基苯基、4-甲酰胺基苯基、2-乙酰胺基苯基、3-乙酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、2-甲磺酰基苯基、3-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、2-甲磺酰基氨基苯基、3-甲磺酰基氨基苯基、4-甲磺酰基氨基苯基、2-二(甲磺酰基)氨基苯基、3-二(甲磺酰基)氨基苯基、4-二(甲磺酰基)氨基苯基、2-(1H-四唑-5-基)苯基、3-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶-1-氧化物基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、2-羟基吡啶基、3-羟基吡啶基、4-羟基吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基、2-氯吡啶基、3-氯吡啶基、4-氯吡啶基、2,5-二氯吡啶基、2,6-二氯吡啶基、3,5-二氯吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、4-三氟甲氧基吡啶基、2-硝基吡啶基、3-硝基吡啶基、4-硝基吡啶基、2-氰基吡啶基、3-氰基吡啶基、4-氰基吡啶基、4-氨基吡啶基、4-二甲基氨基吡啶基、4-甲酰胺基吡啶基、4-乙酰胺基吡啶基、4-甲磺酰基氨基吡啶基、4-二甲磺酰基氨基吡啶基、噻吩基、2-甲基噻吩基、3-甲基噻吩基、2,3-二甲基噻吩基、3,4-二甲基噻吩基、2-氯噻吩基、3-氯噻吩基、2,3-二氯噻吩基、3,4-二氯噻吩基、异噁唑基、3-甲基异噁唑基、4-甲基异噁唑基、5-甲基异噁唑基、3,4-二甲基异噁唑基、3,5-二甲基异噁唑基、4,5-二甲基异噁唑基、3-氯异噁唑基、4-氯异噁唑基、5-氯异噁唑基、3,4-二氯异噁唑基、3,5-二氯异噁唑基、4,5-二氯异噁唑基、噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基、2,4-二甲基噻唑基、2,5-二甲基噻唑基、4,5-二甲基噻唑基、2-氯噻唑基、4-氯噻唑基、5-氯噻唑基、2,4-二氯噻唑基、2,5-二氯噻唑基、4,5-二氯噻唑基、乙烯基、1-甲基乙烯基、丙烯基、2-苯基乙烯基、1-氯乙烯基、2-氯乙烯基、1,2-二氯乙烯基、2,2-二氯乙烯基、1,2,2-三氯乙烯基、1-溴乙烯基、2-溴乙烯基、苯基羟基甲基、2-苯基-1-羟基乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-羟基乙基、2-(3-甲氧基苯基)-1-羟基乙基、2-(4-甲氧基苯基)-1-羟基乙基、苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2,3-二甲氧基苯甲酰基、2,4-二甲氧基苯甲酰基、2,5-二甲氧基苯甲酰基、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-苯基-1-氧代乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(3-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,3-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,4-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,5-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、(2-甲氧基苯基)(2-四氢吡喃基氧)甲基、(3-甲氧基苯基)(2-四氢吡喃基氧)甲基、(4-甲氧基苯基)(2-四氢吡喃基氧)甲基、2-苯基-1-(2-四氢吡喃基氧)乙基、2,2-二苯基乙基、2,2-二(2-甲基苯基)乙基、2,2-二(3-甲基苯基)乙基、2,2-二(4-甲基苯基)乙基、2,2-二(2-甲氧基苯基)乙基、2,2-二(3-甲氧基苯基)乙基、2,2-二(4-甲氧基苯基)乙基、3-吲哚基甲基、4-甲氧基吲哚-3-基甲基、5-甲氧基吲哚-3-基甲基、6-甲氧基吲哚-3-基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苄基、苯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、苄氧基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氨基羰基、2-甲基苯基氨基羰基、3-甲基苯基氨基羰基、4-甲基苯基氨基羰基、2-甲氧基苯基氨基羰基、3-甲氧基苯基氨基羰基、4-甲氧基苯基氨基羰基、2,3-二甲氧基苯基氨基羰基、2,4-二甲氧基苯基氨基羰基、2,5-二甲氧基苯基氨基羰基、3,4,5-三甲氧基苯基氨基羰基、1-萘基氨基羰基、2-萘基氨基羰基、2-吡啶基氨基羰基、3-吡啶基氨基羰基、4-吡啶基氨基羰基、环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、环戊基氨基羰基、环己基氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基、苄基氨基、苯基氨基甲基、2-甲基苯基氨基甲基、3-甲基苯基氨基甲基、4-甲基苯基氨基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、3-甲氧基苯基氨基甲基、4-甲氧基苯基氨基甲基、2,3-二甲氧基苯基氨基甲基、2,4-二甲氧基苯基氨基甲基、2,5-二甲氧基苯基氨基甲基、2-氟苯基氨基甲基、3-氟苯基氨基甲基、4-氟苯基氨基甲基、2-氯苯基氨基甲基、3-氯苯基氨基甲基、4-氯苯基氨基甲基、2-溴苯基氨基甲基、3-溴苯基氨基甲基、4-溴苯基氨基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基乙基、4-苯氧基乙基或苯基硫甲基，更优选苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-硝基苯基、4-甲氧基-3-硝基苯基、5-乙酰基-2-甲氧基苯基、3,4-亚甲基二氧基苯基、2-氯-4,5-亚甲基二氧基苯基、4-苄氧基苯基、3,4-二苄氧基苯基、4-甲酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基氨基苯基、4-二(甲磺酰基)氨基苯基、2-(1H-四唑-5-基)苯基、3-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、4-苯基苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶-1-氧化物基、2,6-二氯吡啶-4-基、3,5-二甲基异噁唑啉-3-基、2-甲基-1,3-噻唑啉-3-基、2-氯-4-噻吩基、乙烯基、1-甲基乙烯基、2-苯基乙烯基、1-氯乙烯基、1,2-二氯乙烯基、2,2-二氯乙烯基、1-溴乙烯基、苯基羟基甲基、2-苯基-1-羟基乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-羟基乙基、苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、2,5-二甲氧基苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-苯基-1-氧代乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,5-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、(2-甲氧基苯基)(2-四氢吡喃基氧)甲基、2-苯基-1-(2-四氢吡喃基氧)乙基、2,2-二苯基乙基、3-吲哚基甲基、环丙基、环己基、环己基甲基、苄基、苯乙基、乙氧基、4-氯苯氧基、苄氧基、溴甲基、羧基、乙氧基羰基、苯基氨基羰基、4-甲基苯基氨基羰基、2-甲氧基苯基氨基羰基、2,5-二甲氧基苯基氨基羰基、3,4,5-三甲氧基苯基氨基羰基、1-萘基氨基羰基、3-吡啶基氨基羰基、环己基氨基羰基、丙基氨基羰基、苯基氨基、苄基氨基、苯基氨基甲基、4-甲基苯基氨基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2,5-二甲氧基苯基氨基甲基、3-氟苯基氨基甲基、2-苯氧基乙基或苯基硫甲基，特别优选苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲磺酰基氨基苯基、4-二(甲磺酰基)氨基苯基、2-(1H-四唑-5-基)苯基、3-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶-1-氧化物基、2,6-二氯吡啶-4-基、乙烯基、1-甲基乙烯基、2-苯基乙烯基、1-氯乙烯基、1-溴乙烯基、1,2-二氯乙烯基、2,2-二氯乙烯基、苯基羟基甲基、2-苯基-1-羟基乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-羟基乙基、苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、2,5-二甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-苯基-1-氧代乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,5-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2,2-二苯基乙基、3-吲哚基甲基、环丙基、环己基、环己基甲基、苄基、苯乙基、乙氧基、4-氯苯氧基、苄氧基、溴甲基、羧基、乙氧基羰基、苯基氨基羰基、4-甲基苯基氨基羰基、2-甲氧基苯基氨基羰基、2,5-二甲氧基苯基氨基羰基、3,4,5-三甲氧基苯基氨基羰基、苯基氨基、苄基氨基、苯基氨基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2,5-二甲氧基苯基氨基甲基、3-氟苯基氨基甲基或苯基硫甲基。
R4表示氢原子或卤素原子，优选氢原子。
环A表示从下述式中选出的环
，优选




更优选


特别优选


或


是

或-N=N-(此处R15表示低级烷基，R19表示氢原子或低级烷基。)，优选

(R15和R19表示和上述相同)，特别优选

(R15表示和上述相同)。作为R51和R52，优选R51表示氢原子、也可取代的芳香基、也可取代的杂芳香基、芳烷基、杂芳香基烷基或选自下式的基团

-(CH2)bN(R55)CORa56(4)-(CH2)bN(R55)COOR59(6)-(CH2)bCON(R61)(R62) (9)(b、Z、R55、R56、Ra56、R57、R59、R61和R62和上述相同。)R52表示氢原子或-COOR53(R53和上述相同。)，或者R51和R52一起和它们所结合的碳原子形成下式所示的螺环基团

(b’、R55和R57和上述相同)。
接着就本发明的一般式[Ⅰ’]所示的三氮化合物的制造方法进行说明。制造方法1下述是在一般式[Ⅰ’]所示的化合物中，

(R15表示与上述相同的意义。)，R2和R4都为氢原子的目的化合物[Ⅰ’-1]的制造方法。t-BuOCONHNH2(ⅴ) 第1’步或+CHO-R3→ NH2NHCH2-R3NH2NH2·H2O(ⅴ’)(ⅵ)(ⅶ)


第1步将按已知方法或特开平2-256681号公报、美国专利第4144233号说明书、Journal of Organometalic Chemistry,215,139-150(1981),J.Org.Chem.,56,3750(1991),Synthesis,677(1980)及其引用文献、特开昭53-121791号公报、Heterocycles,31,1241(1990)、特开昭64-85978号公报记载的方法所得的酮化合物(ⅷ)(R1、A分别表示和上述相同的意义。)在二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯、水等溶剂或它们的混合溶剂中与氯硫化碳、硫代羰基二咪唑、二-2-吡啶基硫代碳酸酯、二乙基硫代氨基甲酰氯或二硫化碳进行反应，得到化合物(ⅸ)(R1、A分别表示和上述相同的意义。)。在此反应中除上述外可采用一般所用的异硫氰酸盐的合成方法。第1’步此步骤是为了制造第2步所用的肼化合物(ⅶ)。
将肼基甲酸叔丁酯(叔丁氧基羰基肼)和醛类化合物(ⅵ)(R3表示和上述相同意义。)反应所得的席夫碱用钯碳、钯黑、氢氧化钯碳或阮内镍等催化剂进行接触还原。接着用盐酸等酸将叔丁氧基羰基脱保护，得到所希望的肼化合物(ⅶ)(R3表示和上述相同意义。)或其盐。作为此反应所用的溶剂，只要是不参于反应的皆可，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水、乙酸等或它们的混合溶剂。此外，作为保护基团，除叔丁氧基羰基外还可使用其它任何通常作为氨基保护基团使用的基团，脱保护的方法也可按该保护基通常所用的脱保护方法。还有，可以用肼一水合物(ⅴ’)代替如叔丁氧基羰基肼样被保护肼。此时也可以不用进行脱保护的操作。第2步将第1步所得的化合物(ⅸ)在二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、水等溶剂或它们的混合溶剂中，与第1’步所得的肼化合物(ⅶ)或其盐在冰冷却至加热下、优选冰冷却至室温下进行反应，得到化合物(ⅹ)(R1、R3、A分别表示和上述相同的意义。)。在使用肼化合物的盐时，最好加入三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等有机碱，碳酸氢钠等无机碱。第3步将第2步所得的化合物(ⅹ)在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯等溶剂或它们的混合溶剂中，在盐酸、硫酸或氢溴酸等无机酸或者对甲苯磺酸或三氟乙酸等有机酸的存在下进行加热，得到化合物[Ⅱ](R1、R3、A分别表示和上述相同的意义。)或其盐。
此外，第2步所得的化合物可以不用分离直接进行第3步。第4步将第3步所得的化合物[Ⅱ]在四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等溶剂或它们的混合溶剂中，和肼或其水合物在室温至加热下进行反应，得到化合物(ⅹⅰ)(R1、R3、A分别表示和上述相同的意义。)。第5步将第4步所得的化合物(ⅹⅰ)在苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂或它们的混合溶剂中，和R15-C(OEt)3(R15表示和上述相同的意义。)所示的原酸酯在加热下、优选加热回流下进行反应，得到目的化合物[Ⅰ’-1](R1、R3、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。在此反应中，某些时候优选加入乙酸、对甲苯磺酸或硅胶等酸。第6步本步骤和接着的步骤是经过其它路径从化合物[Ⅱ]得到目的化合物[Ⅰ’-1]的步骤。
将第3步所得的化合物[Ⅱ]溶解或悬浊于N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等溶剂，加入氢化钠。接着和R16-Hal(R16表示低级烷基，Hal表示卤素原子。)所示的卤代烷基反应，得到化合物[Ⅲ](R1、R3、R16、A分别表示和上述相同的意义。)。或者也可以将化合物[Ⅱ]在丙酮、甲基乙基酮、甲苯等溶剂中，或甲醇、乙醇、或它们和水的混合溶剂中，在碳酸钠或碳酸钾、氢氧化钠水溶液等的碱存在下和R16-Hal或

(R16、Hal分别表示和上述相同的意义。)进行反应。第7步将第6步所得的化合物[Ⅲ]溶解或悬浊于甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯等溶剂或它们的混合溶剂中，加入

(R15表示和上述相同的意义。)，加热，优选加热回流，得到化合物[Ⅳ](R1、R3、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。在这种情况有时优选加入乙酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等酸。第7’步将第6步所得的化合物[Ⅲ]溶解或悬浊于乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯等溶剂中，加入

(R15表示和上述相同的意义。)，在加热下，优选在90～110℃或在这以上的温度下进行反应，得到目的化合物[Ⅰ’-1](R1、R3、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。此时也优选加入乙酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等酸。此外，加入对化合物[Ⅲ]一当量以上的这些酸，可以直接得到[Ⅰ’-1]的盐。第7”步此步骤是得到化合物(ⅹⅰ)的其它方法。
将合物[Ⅲ]溶解或悬浊于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等溶剂或它们的混合溶剂中，用肼代替第7步中的

进行反应，得到化合物(ⅹⅰ)。第8步将第7步所得的化合物[Ⅳ]在苯或甲苯等溶剂中，加热，优选加热回流，得到目的化合物[Ⅰ’-1]。在此反应中，有时优选加入乙酸、对甲苯磺酸或盐酸等酸。第9步本步骤和下面的步骤是R2、R4为氢原子，R3为4-甲氧基苯基或3,4-二甲氧基苯基的化合物的

部分取代的步骤。
将化合物[Ⅰ’-1]中R2、R4为氢原子，R3为4-甲氧基苯基或3,4-二甲氧基苯基的化合物[Ⅰ’-1a](在反应流程图中R’表示氢原子或甲氧基，R1、R15、A表示和上述相同的意义。)在氯仿、1,4-二噁烷、乙酸、三氟乙酸等溶剂或它们的混合溶剂中，在甲磺酸、硫酸、盐酸或氢溴酸等强酸的存在下进行反应，得到化合物(ⅹⅱ)(R1、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。此外，在此反应中有时优选加入苯酚、茴香醚或茴香硫醚等苄基阳离子捕捉剂。在此步骤中可以同时除去对酸不稳定的保护基。例如可以将羧酸叔丁酯化合物(R1所示的芳香基上的取代基为叔丁基羰基的化合物)转化成羧酸化合物(R1所示的芳香基上的取代基为羧基的化合物)。更进一步，在此步骤中可以加入醇，将所得的羧酸化合物转化成和反应所用的醇形成的酯。第10步-1将第9步所得的化合物(ⅹⅱ)在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、水等溶剂或它们的混合溶剂中，在氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二(三甲基硅烷基)酰胺锂、二异丙基酰胺锂、酰胺钠等碱的存在下，冰冷却至加热下，优选冰冷却至室温下，和

(Hal表示卤素原子，R2、R3、R4分别表示和上述相同的意义。)进行反应，得到目的化合物[Ⅰ’-1b](R1、R2、R2、R4、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。在此反应中，根据反应的

的反应性和稳定性适当选择所用的碱，且可以根据情况将这些碱进行适当组合而使用。第10步-2使用第10步-1中所示的R2和R4为氢原子的

进行反应时，使用和第10步-1相同的溶剂和碱，在空气(氧)存在下进行反应，制得R2为羟基、R4为氢原子的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-3按Edward等的方法[四面体通讯(Tetrahedron Lett.)，第31卷，3417页(1990年)]，将化合物(ⅹⅱ)在四氢呋喃、乙醚、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中和R3R4CHOH(R3、R4分别表示和上述相同的意义。)所示的醇化合物及三苯基膦进行反应。接着在此反应体系中加入二烷基偶氮二羧酸酯，在冰冷却至40℃、优选室温或25℃下进行反应，得到R2表示氢原子的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-4使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等溶剂，将化合物(ⅹⅱ)和甲醛水溶液与所用的溶剂(R3”CH2OH)(R3”表示低级烷基。)，或者甲醛水溶液及Y’NH2(Y’表示也可取代的芳香基或也可取代的杂芳香基。)，在室温至加热回流下进行反应，得到R2和R4皆为氢原子、R3为低级烷基或-NHY’(Y’表示和上述相同的意义。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-5在二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃、无水乙腈等溶剂中，根据需要在氢氧化钠或氢氧化钾等无机碱、三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等有机碱存在下，将化合物(ⅹⅱ)和Y’NCO(Y’表示和上述相同的意义。)所示的异氰酸酯化合物进行反应，得到R2、R4一起和它们所结合的碳原子形成羰基、R3为-NHY’(Y’表示和上述相同的意义。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-6在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或四氢呋喃等溶剂中，在氢化钠或氢化钾等碱的存在下，将化合物(ⅹⅱ)和

(R8表示和上述相同的意义。)所示的环氧乙烷化合物进行反应，得到R2和R4都为氢原子、R3为

(R8表示和上述相同的意义。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-7除去在第10步-1中所得的物质中R3为

(R17表示羟基的保护基，Y表示和上述相同的意义。)的化合物的保护基，得到R3为

(Y表示和上述相同的意义。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。作为羟基的保护基团，可以是任何通常所用的基团，例如使用四氢吡喃基时，溶剂可以用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿等任一种不参与反应的物质，试剂可以用对甲苯磺酸、吡啶鎓-对甲苯磺酸或三氟乙酸等有机酸，或者盐酸、硫酸或氢溴酸等无机酸。第10步-8在吡啶、二氯甲烷、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第10步的6或7所得的R3表示

的化合物，用三氧化铬、氯铬酸吡啶鎓、铬酸吡啶鎓、Jones试剂(三氧化铬、硫酸的混合物)或二甲基亚砜和草酰氯调制而成的氧化剂等进行氧化反应，得到R3表示

(Y表示上述相同的意义。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-9在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第10步-1所得的物质中R3为-CO2Et基的化合物和氢氧化钠或氢氧化钾等碱进行反应，得到R3为-CO2H基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-10在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷等溶剂或它们的混合溶剂中，将第10步-9所得的R3为-CO2H基的化合物在三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺等碱的存在下和氯碳酸乙酯或氯碳酸异丁酯等卤代碳酸酯与R8NH2(R8表示和上述相同意义。)进行反应，得到R3为-CONHR8(R8表示和上述相同意义。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。或者按照通常的肽键形成方法，得到R3为-CONHR8的目的化合物[Ⅰ’-1b](《肽合成的基础和实验》、泉屋信夫、丸善公司、1985年)。第10步-11在乙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第10步-1所得的物质中R3为-CH2-Hal基(Hal表示卤素原子。)的化合物在氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、三乙基胺或N,N-二异丙基乙基胺、茴香胺、吡啶等碱的存在或不存在下和Y’NH2(Y’表示和上述相同的意义。)或Y’SH(Y’表示和上述相同的意义。)进行反应，得到R3为-CH2NHY’基(Y’表示和上述相同意义。)或-CH2SY’基(Y’表示和上述相同意义。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-12在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1,4-二噁烷、乙酸、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第10步-1所得的物质中R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为硝基的化合物在钯碳、氢氧化钯碳、钯黑或阮内镍等催化剂的存在下用氢或甲酸、甲酸铵、环己烯、环己二烯等进行催化还原。或者在上述溶剂中用硼氢化钠或硼氢化锂等还原剂进行还原，得到R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]或该取代基为甲酰胺基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。此外，有时得到它们的混合物，这时可按通常的方法进行分离。第10步-13在二氯甲烷、氯仿、吡啶、乙醇、丙酮、四氢呋喃等溶剂中，将第10步-12所得的R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为氨基的化合物和乙酸酐、乙酸酐及甲酸、乙酰氯等酰化剂，或甲磺酰氯等卤代烷基磺酰基进行反应，得到R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为酰胺基、烷基磺酰基氨基或二(烷基磺酰基)氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。此外，有时优选加入三乙基胺、N,N-二异丙基乙基胺等碱。第10步-14在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第10步-12所得的R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为氨基的化合物在甲醛水溶液存在下，以钯碳、氢氧化钯碳或钯黑等作为催化剂，在氢气环境下进行还原反应，得到R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为甲基氨基或二甲基氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。此外，有时得到它们的混合物，这时可按通常的方法进行分离。第10步-15在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1,4-二噁烷、乙酸等溶剂或它们的混合溶剂中，将第10步-1所得的物质中R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为苄氧基的化合物在氢气环境下以钯碳、氢氧化钯碳或钯黑等作为催化剂进行还原反应，或者在钯碳、氢氧化钯碳、钯黑或阮内镍等催化剂的存在下用甲酸、甲酸铵、环己烯或环己二烯进行催化还原，得到R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为羟基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。该取代基为苄氧基时按上述反应得到对应的儿茶酚化合物。第10步-16在四氢呋喃、乙醚或1,4-二噁烷等溶剂中，将第10步-15所得的R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为羟基的化合物和重氮甲烷和重氮乙烷等重氮烷烃进行反应，得到R3为取代芳香基或取代杂芳香基、该取代基为低级烷氧基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-17在二氯甲烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、二噁烷等溶剂或它们的混合溶剂中，将第10步-1所得的物质中R3为吡啶基的化合物用m-氯过苯甲酸、过乙酸等过酸或过氧化氢等进行氧化，得到R3为吡啶-1-氧化物基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-18按Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护基团》(John Wiley＆Sons Inc.(1991))中记载的方法，在1,4-二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等溶剂中，将第10步-1所得的物质中R1为取代芳香基、该取代基为低级烷氧基羰基的化合物在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱的存在下，在0℃～100℃的温度范围、优选0℃至室温的范围进行反应，脱去保护，将低级烷氧基羰基转化成羧基，得到R1为取代芳香基、该取代基为羧基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。
或者可以将上述反应按上述文献在上述溶剂中用盐酸、硫酸等无机酸进行脱保护。第10步-19按T.Shioiri等的方法[Journal of American ChemicalSociety,94,6203(1972)]，在甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇等溶剂中，将第10步-18所得的R1为取代芳香基、该取代基为羧基的化合物在三乙腈胺等有机碱的存在下，用二苯基磷酸叠氮化物进行改良Curtius反应，得到R1为取代芳香基、该取代基为烷氧基羰基氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-20按Protective Groups in Organic Synthesis《有机合成中的保护基团》(John Wiley＆Sons Inc.(1991))中记载的方法，在甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、1,4-二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等溶剂或它们和水的混合溶剂中，将第10步-19所得的物质中R1为取代芳香基、该取代基为烷氧基羰基氨基的化合物在盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸等酸的存在下，在室温至加温下进行脱保护，得到R1为取代芳香基、该取代基为氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-21按Oxidations in Organic Chemistry《有机化学中的氧化》(American Chemical Society美国化学会(1990))中记载的方法，在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸等溶剂中，将第10步-20所得的物质中R1为取代芳香基、该取代基为氨基的化合物用过硼酸钠等氧化剂进行氧化，得到R1为取代芳香基、该取代基为硝基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-22按Journal of Medicinal Chemistry药物化学杂志，27.1565(1984)中记载的方法或K.Raman等的方法[J.Heterocycl.Chem.17,1137(1980)]，在1,4-二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等溶剂中，将第10步-1所得的物质中R2、R4为氢原子、R3为取代苯基、该取代基为氰基的化合物在氯化铵、盐酸、乙酸等酸的存在下，和叠氮钠进行反应，得到R3为取代苯基、该取代基为四唑基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-23在乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇等溶剂中，将第10步-22所得的R3为取代苯基、该取代基为四唑基的化合物和重氮甲烷等的重氮烷烃进行反应，得到R3为取代苯基、该取代基为烷基四唑基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-24在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第10步-1所得的物质中R2和R4为氢原子、R3为低级烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)取代苯基的化合物和氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱进行反应，得到R2和R4为氢原子、R3为羧基取代苯基目的化合物[Ⅰ’-1b]。制造方法2这里显示不同于制造方法1的制造目的化合物[Ⅰ’-2]的方法。

第11步在二甘醇、乙二醇单甲基醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，将化合物(ⅷ)和肼在加热下、优选在150℃以上进行反应，得到化合物(ⅹⅲ)(R1、A分别表示和上述相同的意义。)。第12步在二甘醇、乙二醇单甲基醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，将第11步所得的化合物(ⅹⅲ)在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱的存在下，在加热下、优选在80℃～150℃下进行反应，得到化合物(ⅹⅳ)(R1、A分别表示和上述相同的意义。)。第13步将第12步所得的化合物(ⅹⅳ)和原甲酸三乙酯等三低级烷基原甲酸酯在加热下、优选在100～150℃下进行反应。接着，在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等溶剂中，将反应混合物和R15CONHNH2(R15表示和上述相同的意义。)所示的酰肼化合物优选在室温下进行反应，得到化合物(ⅹⅴ)(R1、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。第14步在二甘醇二甲基醚、乙二醇单甲基醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第13步所得的化合物(ⅹⅴ)在加热下、优选在加热回流下进行反应，得到化合物(ⅹⅵ)(R1、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。第15步在乙酸、吡啶、二氯甲烷、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第14步所得的化合物(ⅹⅵ)用三氧化铬、氯铬酸吡啶鎓Jones试剂等氧化剂进行氧化反应，得到化合物(ⅹⅶ)(R1、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。第16步在四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等溶剂中，将化合物(ⅹⅶ)在加热下、优选在加热回流下用N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、四溴化碳等卤化剂进行卤化，得到化合物(ⅹⅷ)(R1、R15、A分别表示和上述相同的意义，Hal表示卤素原子。)。第17步在甲醇、乙醇、正丙醇、并丙醇等溶剂或它们的混合溶剂中，将化合物(ⅹⅷ)在乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂等弱碱的存在下，在加热下、优选加热回流下，和硫酸肼进行反应，得到化合物(ⅹⅱ)(R1、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。使用第10步所示的方法，可以将此化合物转化成目的化合物[Ⅰ’-2](R1、R2、R3、R4、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。制造方法3这里显示制造方法1和制造方法2之外其它的制造目的化合物[Ⅰ’-3]的新制造方法。


第18步在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等溶剂或它们的混合溶剂中，将化合物(ⅷ)在对甲苯磺酸存在下，在加热下、优选加热回流下和肼基甲酸甲酯进行反应，得到化合物(ⅹⅸ)(R1、A分别表示和上述相同的意义。)。第19步在二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，将第18步所得的化合物(ⅹⅸ)在加热下、优选加热回流下进行反应，得到化合物(ⅹⅹ)(R1、A分别表示和上述相同的意义。)。第18’步此步骤时一步进行第18步和第19步的步骤。
在二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，将化合物(ⅷ)在加热下、优选加热回流下和肼基甲酸甲酯进行反应，得到化合物(ⅹⅹ)。第20步此步骤是将化合物(ⅹⅹ)三氮环的1位氮原子进行选择性保护的步骤，可以使用任何能够选择性保护的保护基团，例如使用甲氧基甲基进行保护。
在N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等溶剂中，将第19步或第18’步所得化合物(ⅹⅹ)在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等碱的存在下和氯甲基甲基醚进行反应，得到化合物(ⅹⅹⅰ)(R1、A分别表示和上述相同的意义。)。第21步按第10步-1所示的方法，将第20步所得的化合物(ⅹⅹⅰ)和

(R2、R3、R4、Hal分别表示和上述相同的意义。)进行反应，得到化合物(ⅹⅹⅱ)(R1、R2、R3、R4、 A分别表示和上述相同的意义。)。第22步此步骤是除去化合物(ⅹⅹⅱ)三氮环的1位氮原子上保护基团的步骤，为除去该保护基可以用通常所用的方法，例如有甲氧基甲基的脱保护方法。
在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第21步所得的化合物(ⅹⅹⅱ)在盐酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等酸的存在下进行反应，得到化合物(ⅹⅹⅲ)(R1、R2、R3、R4、A分别表示和上述相同的意义。)。第23步在二甘醇、二甘醇二甲基醚、乙二醇单甲基醚、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶剂或它们的混合溶剂中，将第22步所得的化合物(ⅹⅹⅲ)在碳酸钠、碳酸氢钾的存在或不存在下和五硫化二磷、Lawesson’s试剂等硫化剂进行反应，得到化合物[Ⅱ](R1、R2、R3、R4、A分别表示和上述相同的意义。)。使用第4步和第5步、或第6步、第7步和第8步所示的方法，更可根据需要使用第9步和第10步所示的方法，从化合物[Ⅱ]得到目的化合物[Ⅰ’-3](R1、R2、R3、R4、R15、A分别表示和上述相同的意义。)。制造方法4此处表示一般式[Ⅰ’]所示的化合物中，

为-N=N-的目的化合物[Ⅰ’-4]的制造方法。

第24步在甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等溶剂中，将第6步所得化合物[Ⅲ]在室温至加热回流下和肼或其水合物进行反应，得到化合物(ⅹⅹⅳ)(R1、R2、R3、R4、A分别表示和上述相同的意义。)。第25步在水等的溶剂中，将第24步所得的化合物(ⅹⅹⅳ)或其盐在冰冷却至室温下、优选0℃～10℃下，在盐酸或乙酸等酸的存在下和亚硝酸钠进行反应，得到目的化合物[Ⅰ’-4](R1、R2、R3、R4、A分别表示和上述相同的意义。)。制造方法5此处表示一般式[Ⅰ’]所示的化合物中

(R19表示和上述相同的意义。)的目的化合物[Ⅰ’-5]的制造方法。

第26步在二甘醇、乙二醇单甲基醚、2-乙氧基乙醇等的溶剂中，将第6步所得的化合物[Ⅲ]或其盐在加热下、优选在加热回流下，和氨基乙醛二甲基缩醛等氨基酮二烷基缩醛进行反应，得到化合物(ⅹⅹⅴ)(R21表示低级烷基，R1、R2、R3、R4、R19、A分别表示和上述相同的意义。)。在此反应中有时优选加入乙酸、盐酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸等酸。第27步在1,4-二噁烷、乙酸、水等溶剂或它们的混合溶剂中，将第26步所得的化合物(ⅹⅹⅴ)在加热下、优选在加热回流下和盐酸、硫酸、氢溴酸等强酸进行反应，得到目的化合物[Ⅰ’-5](R1、R2、R3、R4、R19、A分别表示和上述相同的意义。)。
本发明中的一般式[Ⅰ”]所示的二氮化合物可按国际公开号WO93/07129中记载的方法制造。
如此所得的一般式[Ⅰ]所示的本发明化合物具有优良细胞因子生成抑制作用，作为细胞因子生成抑制剂、特别是IL-6、TNF-α、IL-8、IFNγ、IL-2、GM-CSF的生成抑制剂很有用。特别是一般式[Ⅰ]所示的本发明化合物具有优良的抗炎作用，作为抗炎药很有用。将本发明化合物作为细胞因子生成抑制剂、抗炎药使用时通常可以全身或局部地以口服或非口服方式给药。
在本发明中，细胞因子包括IL-6、TNF-α、IL-8、IFNγ、IL-2、GM-CSF等。作为细胞因子生成异常所致的疾病，有慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、癌症等。具体地说有慢性风湿性关节炎和SLE等自身免疫疾病，心房粘液瘤，Castleman’s病，骨髓瘤，Lennert’sT淋巴瘤，肾小球膜增殖性肾炎，晚期癌症和AIDS所致的恶病质，成年人呼吸窘迫综合症(ARDS)，病毒性肝炎等病毒感染症，急性心肌梗塞，痛风，牛皮藓，哮喘，暴发性肝炎，恶性肿瘤等。本发明的细胞因子生成抑制剂可以用于预防和/或治疗上述细胞因子生成异常所致的疾病。
给药量因年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处置时间等的不同而不同，通常为每个成人0.01mg～100mg，每天1次至数次，口服或非口服给予。
将本发明化合物作成固体组合物用于口服时，可以制成片剂、丸剂、散剂、颗粒剂等剂型。在此固体组合物中，一种或一种以上的活性物质和至少一种的无活性稀释剂、分散剂或粘着剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁或硅酸酐等混合。此外，此组合物可按通常的方法混合稀释剂以外的添加剂。
制成片剂或丸剂时，可根据需要用白糖、明胶、羟丙基纤维素或羟甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性膜进行包衣，也可形成2层以上的包衣。更进一步可用明胶或乙基纤维素等物质制成胶囊。
作成用于口服的液体组合物时，可以制成制药上允许的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或西也剂等。作为稀释剂，例如有精制水、乙醇、植物油或乳化剂等。此外该组合物还可混合稀释剂以外的润湿剂、混悬化剂、甜味剂、风味剂、芳香剂或防腐剂等辅助剂。
制成非口服的注射剂时，使用无菌的水性或非水溶剂、助溶剂、混悬化剂或者乳化剂。作为水性溶剂、助溶剂、混悬化剂，例如有注射用蒸馏水、生理盐水、环糊精及其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、单乙醇胺、三乙基胺等有机胺或无机碱溶液。作为非水溶剂，例如可以用丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油或乙醇等醇类。此外，作为助溶剂，例如可用聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等表面活性剂(形成混合胶团)、卵磷脂或氢化卵磷脂(形成脂质体)等。此外，可以制成由植物油等非水溶剂和卵磷脂、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙二醇等组成的乳剂。
作为非口服的其它组合物，可以含有一种或一种以上的活性物质、按已知方法处方的外用液体剂、软膏等涂布剂、栓剂或阴道栓剂等。
实施例下面就参考例、合成例、实施例对本发明中一般式[Ⅰ]所示的化合物及其制造方法进行详细的说明。还有，参考例、合成例、实施例和表中所用的缩写符号表示下述的意义。
Me 甲基Et 乙基Pr 丙基t-Bu 叔丁基Ac 乙酰基参考例1(第1’步)3,4-二甲氧基苄基肼 盐酸盐

将肼基甲酸叔丁酯(59.65g)和3,4-二甲氧基苯甲醛(75g)溶于乙醇(1.3L)，加入乙酸(77ml)和10％钯碳(1.5g)，在1个大气压的氢气环境下一边激烈搅拌一边催化还原2天。滤过催化剂后，往滤液减压浓缩所得的油状物中加入茴香醚(54ml)和1,4-二噁烷(100ml)。将此化合物用冰浴冷却，加入4N氯化氢二噁烷溶液(360ml)后，在冰冷却下搅拌1小时，在室温下搅拌4小时。反应结束后，缓慢加入乙醚(800ml)，滤取析出的粘稠固体。将此固体用加温至50℃的甲醇(1.5L)溶解后，浓缩至半量使之析出结晶。将此结晶滤取，依次用冷甲醇、乙醚清洗后，干燥，得到无色针状结晶的标题化合物(57.8g)。熔点178～180℃参考例2(第1’步)3-吡啶基甲基肼二盐酸盐

将肼基甲酸叔丁酯(13.22g)、3-吡啶醛(9.44ml)和乙酸(11.5ml)在冰冷却下溶于甲醇(230ml)，在室温下搅拌1小时。反应容器内气体用氩气取代后，在同样的氩气环境下加入适量甲醇混悬的10％钯碳(1.0g)。反应容器内气体用氢气取代后，一边激烈搅拌一边催化还原2天。将滤去催化剂所得的滤液(1.7L)(约含0.93mol)和101ml茴香醚(0.93mol)混合，用冰冷却。在冰冷却和搅拌下，往此混合物中加入4N-盐酸/二噁烷溶液(0.93L)，然后在50℃下搅拌1小时，在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，滤取析出的结晶，用乙醇清洗后，减压干燥，得到淡黄色针状结晶的标题化合物(8.68g)。
熔点189～191℃1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)4.27(2H,s),8.03(1H,dd,J=7.8 and 5.7Hz),8.55(1H,d,J=7.8Hz),8.86(1H,d,J=5.7Hz),8.91(1H,s)参考例3、4(第1’步)和参考例1一样，由肼基甲酸叔丁酯和4-甲氧基苯甲醛得到参考例3的化合物，和参考例2一样，由肼基甲酸叔丁酯和4-吡啶醛得到参考例4的化合物。这些化合物如表1所示。
表1

参考例5(第1步)2-(4-氯苯甲酰基)苯基异硫氰酸酯

按美国专利第4144233号说明书记载的方法，由氯硫化碳(22.6ml)和2-氨基苯基4-氯苯基酮(62.6g)(东京化成公司制造)得到黄色结晶的标题化合物(74.1g)。
熔点80～82℃质谱(低分辨率)274.1参考例6～15和参考例5一样，由2-氨基苯基苯基酮得到参考例6的化合物，由2-氨基-5-氯苯基苯基酮得到参考例7的化合物，由2-氨基-4-甲基苯基苯基酮得到参考例8的化合物，由2-氨基-5-硝基苯基苯基酮得到参考例9的化合物，由2-氨基苯基4-甲基苯基酮得到参考例10的化合物，由2-氨基-5-氯苯基2-氯苯基酮得到参考例11的化合物，由2-氨基-4-甲基苯基4-氯苯基酮得到参考例12的化合物，由2-氨基苯基4-溴苯基酮得到参考例13的化合物，由4-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸叔丁酯得到参考例14的化合物，由2-氨基吡啶-3-基4-氯苯基酮得到参考例15的化合物。这些化合物如表2、3所示。
表2

表3

参考例16(第1步)3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-异硫氰酸酯

和参考例5一样，由按特开平2-256681号公报记载的方法所得的2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩(1g)和氯硫化碳(316μl)得到粗油状物的标题化合物(1.16g)。参考例17～22和参考例16一样，由2-氨基-3-(4-氯苯甲酰基)-5-乙基噻吩得到参考例17的化合物，由2-氨基-3-苯甲酰基-5-甲基噻吩得到参考例18的化合物，由2-氨基-3-苯甲酰基-4,5-二甲基噻吩得到参考例19的化合物，由2-氨基-3-苯甲酰基-5-乙基噻吩得到参考例20的化合物，由2-氨基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩得到参考例21的化合物，由2-氨基-3-(2-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩得到参考例22的化合物。这些化合物如表4、5所示。
表4

表5

参考例23(第2步)N-[2-(4-氯苯甲酰基)苯基]-1-(3,4-二甲氧基苄基)肼硫代酰胺

将参考例1所得的3,4-二甲氧基苄基肼盐酸盐(22.99g)溶于甲醇(460ml)，用冰冷却后花5分钟滴入三乙基胺(14.8ml)。在冰冷却下往此反应混合物中加入参考例5所得2-(4-氯苯甲酰基)苯基异硫氰酸酯(24.2g)的四氢呋喃(240ml)溶液，在冰冷却下搅拌15分钟，在室温下搅拌40分钟。反应结束后，将减压馏去溶剂所得的残渣溶于二氯甲烷(500ml)，用水清洗2次。有机层用无水硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得的残渣用乙醚结晶，得到淡黄色针状结晶的标题化合物(34.7g)。
熔点162～166℃参考例24～33(第2步)和参考例23一样，由参考例3的化合物和参考例6的化合物得到参考例24的化合物，由参考例3的化合物和参考例5的化合物得到参考例25的化合物，由参考例3的化合物和参考例7的化合物得到参考例26的化合物，由参考例3的化合物和参考例9的化合物得到参考例27的化合物，由参考例3的化合物和参考例10的化合物得到参考例28的化合物，由参考例3的化合物和参考例11的化合物得到参考例29的化合物，由参考例3的化合物和参考例12的化合物得到参考例30的化合物，由参考例3的化合物和参考例13的化合物得到参考例31的化合物，由参考例3的化合物和参考例14的化合物得到参考例32的化合物，由参考例3的化合物和参考例15的化合物得到参考例33的化合物。这些化合物如表6～9所示。
表6

表7

表8

(7)根据(5)记载的细胞因子生成抑制剂，含有选自2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-苯基-乙酰胺、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-[3’-(2,5-二甲氧基苯基)-2’,4’-二氧代咪唑烷]、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-(3’-苯基-2’,4’-二氧代咪唑烷)、1-(3-甲基苯基)-3-[1-甲基-6-(噻吩-2-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4基]脲、1-[6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-氨基甲酸苄酯、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]甲基-3-(3-甲基苯基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(3-吡啶基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-环己基脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[ 4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3参考例34(第2步)N-[2-(氯苯甲酰基)苯基]-1-(吡啶-3-基甲基)肼硫代酰胺

将参考例2所得的3-吡啶基甲基肼二盐酸盐(11.8g)溶于水(25ml)，加入碳酸氢钠(10.08g)后，用冰冷却。在冰冷却下往此溶液中加入参考例5所得2-(4-氯苯甲酰基)苯基异硫氰酸酯(16.4g)的四氢呋喃(30ml)溶液，在冰冷却下搅拌30分钟。使反应液温度升至室温，加入乙醇(30ml)，滤取析出的结晶，用乙醇∶水=80∶20的混合溶剂清洗后，减压干燥，得到无色结晶的标题化合物(19.9g)。
熔点165～166℃参考例35(第2步)N-[3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]-1-(4-甲氧基苄基)肼硫代酰胺

将参考例3所得的4-甲氧基苄基肼盐酸盐(745mg)溶于甲醇(10ml)，用冰冷却后，滴入三乙基胺(550μl)。在冰冷却下往此反应混合物中加入参考例16所得3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-异硫氰酸酯(1.16g)的四氢呋喃(10ml)溶液，在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟。反应结束后，将减压馏去溶剂所得的残渣进行硅胶柱层析，将己烷∶乙酸乙酯=3∶1洗脱的部分浓缩所得的固体用乙醚结晶，得到黄色结晶的标题化合物(830mg)。
熔点157～160℃参考例36-41(第2步)和参考例35一样，由参考例3的化合物和参考例17的化合物得到参考例36的化合物，由参考例3的化合物和参考例18的化合物得到参考例37的化合物，由参考例3的化合物和参考例19的化合物得到参考例38的化合物，由参考例3的化合物和参考例20的化合物得到参考例39的化合物，由参考例3的化合物和参考例21的化合物得到参考例40的化合物，由参考例3的化合物和参考例22的化合物得到参考例41的化合物。这些化合物如表10、11所示。
表10

表11

参考例42(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮

将参考例23所得N-[2-(4-氯苯甲酰基)苯基]-1-(3,4-二甲氧基苄基)肼硫代酰胺(35.75g)混悬于乙醇(360ml)，加入对甲苯磺酸-水合物(0.45g)，加热回流1小时。反应结束后，将减压浓缩所得的残渣溶于乙醚(500ml)，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗。将有机层干燥、滤过后，浓缩，滤取析出的结晶，得到黄色结晶的标题化合物(28.6g)。
熔点136～137℃参考例43(第3步)3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮参考例44(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮参考例45(第3步)7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮参考例46(第3步)3-(4-甲氧基苄基)-7-硝基-5-苯基-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮参考例47(第3步)
3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮参考例48(第3步)7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮参考例49(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮参考例50(第3步)5-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮参考例51(第3步)4-[3-(4-甲氧基苄基)-2,3-二氢-1H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮-5-基]苯甲酸叔丁酯参考例52(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮-2-硫酮和参考例42一样，分别由参考例24、25、26、27、28、29、30、31、32、33的化合物得到参考例43、44、45、46、47、48、49、50、51、52的化合物。这些化合物如表12～表14所示。
表12

表13

表14

参考例53(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮盐酸盐

将参考例34所得的N-[2-(4-氯苯甲酰基)苯基]-1-(吡啶-3-基甲基)肼硫代酰胺(1.0g)混悬于2-丙醇，加入4N盐酸/1,4-二噁烷(0.63ml)，在60℃下搅拌1小时。使反应液温度升至室温，加入乙醚(20ml)，静置2小时。滤取生成的结晶，用乙醚清洗，得到黄色结晶的标题化合物(985mg)。
熔点136～137℃参考例54(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮对甲苯磺酸盐和参考例53一样得到标题化合物。此化合物如表15所示。
表15

参考例55(第3步)4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基-6,8-二氢-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁-7-硫酮

将参考例35所得的N-[3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]-1-(4-甲氧基苄基)肼硫代酰胺(750mg)混悬于乙醇(15ml)，加入对甲苯磺酸-水合物(31mg)，加热回流1小时。反应结束后，将减压浓缩所得的残渣溶于氯仿，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤过后，将减压浓缩所得的残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)进行精制，得到黄色结晶的标题化合物(530mg)。
熔点108～110℃参考例56(第3步)4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-6,8-二氢-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁-7-硫酮参考例57(第3步)6-(4-甲氧基苄基)-2,-甲基-4-苯基-6,8-二氢-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁-7-硫酮参考例58(第3步)6-(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基-4-苯基-6,8-二氢-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁-7-硫酮参考例59(第3步)2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-4-苯基-6,8-二氢-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁-7-硫酮参考例60(第3步)6-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二甲基-6,8-二氢-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁-7-硫酮参考例61(第3步)4-(2-氯苯基)-2,3-二甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6,8-二氢-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁-7-硫酮和参考例55一样，分别由参考例36、37、38、39、40、41的化合物得到参考例56、57、58、59、60、61的化合物。这些化合物如表16、17所示。
表16

表17

参考例62(第2步、第3步)3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-苯基-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮

按照参考例23相同的方法，将参考例8所得的2-苯甲酰基-5-甲基苯基异硫氰酸酯(4.2g)、参考例3所得的4-甲氧基苄基肼盐酸盐(3.3g)和三乙基胺(2.44ml)反应。馏去反应液的溶剂，所得残渣(油状物)在50℃下加温2小时。对其进行如参考例1记载的提取操作，以氯仿-乙醚结晶，得到黄色结晶的标题化合物(1.78g)。
熔点190～191℃参考例63(第4步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼

将参考例44所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮(41mg)溶于四氢呋喃(0.4ml)，加入肼单水合物(49μl)，在室温下搅拌18小时。反应结束后，将减压浓缩所得的残渣溶于乙酸乙酯，用水清洗3次。有机层干燥、滤过后，减压浓缩所得的残渣以制备性薄层层析(氯仿∶甲醇=20∶1)进行精制，得到淡黄色粉末的标题化合物(27mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)3.78(3H,s),4.71(2H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.00(3H,m),7.15-7.28(6H,m),7.41((1H,m)参考例64(第6步)5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

将参考例42所得的5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮(41g)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(200ml)，加入氢化钠(60％油溶)(3.51g)，在氩气环境、室温下搅拌30分钟。将其用冰冷却后，加入碘甲烷(5.47ml)，在冰冷却下搅拌30分钟、在室温下搅拌1小时。反应结束后，用冰冷却，加入乙酸(1.67ml)，减压浓缩。所得残渣用乙酸乙酯溶解，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗。乙酸乙酯层干燥、滤过后，减压浓缩所得的油状物用乙醚-正己烷结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(30.43g)。
熔点136～137℃参考例65(第6步)3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮参考例66(第6步)
7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮参考例67(第6步)3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-甲基硫-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮参考例68(第6步)3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-7-硝基-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮参考例69(第6步)3-(4-甲氧基苄基)-5-(4-甲基苯基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮参考例70(第6步)7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮参考例71(第6步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮参考例72(第6步)5-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮参考例73(第6步)4-[3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-5-基]苯甲酸叔丁酯参考例74(第6步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-3H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮和参考例64一样，由参考例43、45、62、46、47、48、49、50、51、52的化合物得到参考例65、66、67、68、69、70、71、72、73、74的化合物。这些化合物如表18～20所示。
表18

表19

表20

参考例75(第6步)5-(4-氯苯基)-2-甲基硫-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

将参考例53所得的5-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮盐酸盐(1.97g)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，在冰冷却搅拌下加入氢化钠(380mg)，反应液升至室温，搅拌30分钟。再次用冰冷却，加入碘甲烷(296μl)，反应液升至室温搅拌30分钟后，将反应液注入水中，用柠檬酸中和。反应化合物用乙酸乙酯(50ml)提取，用水清洗5次后，用无水硫酸钠干燥，将滤过的滤液减压浓缩，得到黄色油状物的标题化合物(1.79g)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.56(3H,s),4.77(2H,s),6.92-7.02(2H,m),7.15-7.32(6H,m),7.43(1H,m),7.61(1H,m),8.50(1H,dd,J=4.8 and 1.7Hz),8.59(1H,d,J=1.7Hz)参考例76(第6步)5-(4-氯苯基)-2-甲基硫-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

和参考例75一样，由参考例54所得的5-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮对甲苯磺酸盐得到非晶体的标题化合物。此化合物的NMR和参考例75的NMR一致。参考例77(第6步)4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-6H-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁

将参考例55所得的4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基-6,8-二氢-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁-7-硫酮(442mg)溶于丙酮(5ml)，加入无水碳酸钾(1.38g)和碘甲烷(74.7μl)，在室温下搅拌1小时。滤去碳酸钾后，将滤液减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析(己烷:乙酸乙酯=4∶1)进行精制，得到非晶体的标题化合物(430mg)。参考例78(第6步)4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-7-甲基硫-6H-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁参考例79(第6步)6-(4-甲氧基苄基)-2-甲基-7-甲基硫-4-苯基-6H-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁参考例80(第6步)6-(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-4-苯基-6H-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁参考例81(第6步)2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-7-甲基硫-4-苯基-6H-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁参考例82(第6步)6-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-6H-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁参考例83(第6步)4-(2-氯苯基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁和参考例77一样，分别由参考例56、57、58、59、60、61的化合物得到参考例78、79、80、81、82、83的化合物。这些化合物如表21、22所示。表21

表22

参考例84(第6步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

将参考例44所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮(100mg)溶于丙酮(1ml)，加入无水碳酸钾(339mg)和碘甲烷(18μl)，在室温下搅拌2小时。滤去碳酸钾后，将滤液减压浓缩所得的残渣溶于乙醚，依次用水、5％柠檬酸水溶液、水清洗。将有机层干燥、滤过后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析(正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)进行精制，得到标题化合物(97mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.53(3H,s),3.78(3H,s),4.70(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),6.96(2H,m),7.15(1H,d,J=7.9Hz),7.21-7.28(6H,m),7.40(1H,m)参考例85(第7”步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼

将参考例84所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(42.2mg)和肼单水合物(10μl)溶于乙醇(0.4ml)，在70℃下加热搅拌24小时。反应结束后，将减压浓缩所得残渣溶于乙酸乙酯，用水清洗3次。有机层干燥、滤过后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析(氯仿∶甲醇=20∶1)进行精制，得到标题化合物(10.8mg)。此化合物的波谱数据和参考例63的化合物一致。参考例86(第7步)乙酸N’-[5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基]酰肼

将参考例64所得的5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(51.5g)溶于正丁醇(110ml)，加入乙酰肼(16.89g)，在110℃下搅拌3小时。将反应液冷却，滤取析出的固体，依次用乙醚、水清洗。将此固体溶于二氯甲烷(1L)，再用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，将滤液浓缩至浓溶液时加入乙醚，得到结晶的标题化合物(48.1g)。
熔点145～146℃参考例87(第7步)乙酸N’-[3-(4-甲氧基苄基)-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基]酰肼参考例88(第7步)乙酸N’-[3-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基]酰肼和参考例86一样，分别由参考例65、67的化合物得到参考例87、88的化合物。这些化合物如表23所示。
表23

合成例1(第5步)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例63或参考例85所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼(23mg)、原乙酸三甲酯(15μl)和对甲苯磺酸单水合物(2.4mg)混悬于甲苯(0.5ml)，加热回流3小时。冷却后加入乙酸乙酯，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水清洗。有机层干燥、滤过后，减压浓缩所得残渣用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到无色针状结晶的标题化合物(16mg)。
熔点192～193℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.60(3H,s),3.79(3H,s),4.89-5.04(2H,m),6.83-6.85(2H,m),6.96(2H,m),7.18-7.37(9H,m),7.59-7.64(1H,m)合成例2(第8步)6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例86所得的乙酸N’-[5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基]酰肼(48g)和对甲苯磺酸单水合物(2.1g)混悬于甲苯，在110℃下加热搅拌30分钟。反应结束后，将减压馏去溶剂所得的残渣溶于二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗。将二氯甲烷层干燥、滤过后，滤液浓缩所得残渣用乙醚结晶，得到无色结晶的标题化合物(42.4g)。
熔点235～237℃合成例3(第8步)4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例4(第8步)4-(4-甲氧基苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁和合成例2一样，分别由参考例87、88的化合物得到合成例3、4的化合物。这些化合物如表24所示。
表24

合成例5(第7’步)8-氯-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例66所得的7-氯-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(600mg)、乙酰肼(220mg)和对甲苯磺酸单水合物(80mg)溶于正丁醇(6ml)，在90℃下加热搅拌2小时，在110℃下加热搅拌1.5小时。反应结束后，将减压馏去溶剂所得的残渣溶于乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗。有机层干燥、滤过后，滤液浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，氯仿∶丙酮=5∶1洗脱的部分用乙醚结晶，得到结晶的标题化合物(100.7mg)。
熔点116～118℃合成例6(第7’步)4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-8-硝基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例7(第7’步)4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例8(第7’步)8-氯-6-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例9(第7’步)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例10(第7’步)6-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例11(第7’步)4-[4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯合成例12(第7’步)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁和合成例5一样，分别由参考例68、69、70、71、72、73、74的化合物得到合成例6、7、8、9、10、11、12的化合物。这些化合物如表25、26所示。
表25

表26

合成例13(第7’步)4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁

将参考例77所得的4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-6H-1-硫杂-5,6,8-三氮杂薁(350mg)、乙酰肼(114mg)和对甲苯磺酸单水合物(14.6mg)溶于正丁醇(13.5ml)，在110℃下加热搅拌12小时。反应结束后，将减压馏去溶剂所得的残渣溶于乙酸乙酯，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗。有机层干燥、滤过后，滤液减压浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，氯仿∶丙酮=5∶1洗脱的部分用乙酸乙酯∶乙醚=1∶3的混合溶剂结晶，得到无色结晶的标题化合物(160mg)。
熔点214～216℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.26(3H,s),2.36(3H,s),2.65(3H,s),3.81(3H,s),4.95(2H,m),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.23-7.31(4H,m),7.35(2H,d,J=8.7Hz)合成例14(第7’步)4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例15(第7’步)6-(4-甲氧基苄基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例16(第7’步)6-(4-甲氧基苄基)-2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例17(第7’步)2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例18(第7’步)6-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁和合成例13一样，分别由参考例78、79、80、81、82的化合物得到合成例14、15、16、17、18的化合物。这些化合物如表27、28所示。
表27

表28

合成例19(第7’步)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例75所得的5-(4-氯苯基)-2-甲基硫-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(800mg)、溶于1-丁醇(4ml)，加入乙酰肼(151mg)和对甲苯磺酸单水合物(19.4mg)，在水浴上100℃下搅拌3小时。反应液温度冷却至室温后，缓慢加入乙醚(10ml)，静置1小时。滤取析出的结晶，用乙醚清洗，得到无色结晶的标题化合物(488mg)。
熔点240～243℃1H NMR(300MH2,δppm,CDCl3)2.62(3H,s),4.98(1H,m),5.11(1H,m),7.18-7.40(8H,m),7.64(1H,dt,J=7.8 and 1.4Hz),7.72(1H,dt,J=7.8 and 1.9Hz),8.51(1H,dd,J=4.8 and 1.6Hz),8.65(1H,d,J=1.6Hz)此外，标题化合物可按与合成例21相同的方法合成(参照合成例63)。合成例20(第7’步)4-(2-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁和合成例19一样，由参考例83的化合物得到标题化合物。此化合物如表29所示。
表29

参考例89(第9步)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例2所得6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(2.02g)和茴香醚(1.4ml)溶于三氟乙酸(8ml)，加入浓硫酸(1.3ml)，搅拌10分钟后，加入浓硫酸(3.9ml)搅拌45分钟。再加入浓硫酸(1.3ml)搅拌1.5小时。将反应液注入冰水(300ml)中，用乙酸乙酯提取。有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水清洗，干燥滤过后，浓缩所得残渣用乙醚结晶，得到无色结晶的标题化合物(748mg)。
熔点231～233℃参考例90(第9步)1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例7所得的4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(800mg)溶于25％氢溴酸/乙酸溶液(8ml)，加入茴香醚(0.22ml)，在40℃下加热搅拌3小时。加入二异丙基醚(200ml)，滤取结晶。将此结晶溶于水(10ml)，加入碳酸氢钠中和。滤取析出的结晶，将其溶于二氯甲烷(30ml)，用水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤过后，将滤液浓缩，所得残渣用乙酸乙酯结晶，得到结晶化的标题化合物(345mg)。
熔点259～261℃参考例91(第9步)7-硝基-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁参考例92(第9步)8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁和参考例89一样，分别由合成例6、8的化合物得到参考例91、92的化合物。这些化合物如表30所示。
表30

参考例93(第9步)1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例3所得的4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(94mg)和茴香醚(20μl)溶于25％氢溴酸/乙酸溶液(6.9ml)，在室温下搅拌32小时。将反应溶剂减压浓缩后，往残渣中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层。有机层用水清洗后，干燥滤过，将减压浓缩所得的残渣用制备性薄层层析(氯仿∶甲醇=20∶1)进行精制，再用乙醚结晶，无色针状结晶的标题化合物(48.5mg)。
熔点227～230℃参考例94(第9步)1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁参考例95(第9步)6-(4-氯苯基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁参考例96(第9步)6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁参考例97(第9步)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮杂苯并[e]薁和参考例93一样，由合成例4、9、10、12的化合物得到参考例94、95、96、97的化合物。这些化合物如表31所示。
表31

参考例98(第9步)8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁氢溴酸盐

将合成例5所得的8-氯-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(105mg)按参考例93相同的方法进行反应，减压馏去溶剂得到结晶。将此结晶用乙醚清洗、干燥，得到标题化合物(108.2mg)。
熔点191～192℃参考例99(第9步)8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例98所得的8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁氢溴酸盐(102mg)按参考例98记载的方法进行提取操作，用乙醚进行结晶，得到结晶的标题化合物。
熔点140～142℃参考例100(第9步)4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁

将合成例13所得的4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁(100mg)和茴香醚(24μl)溶于25％氢溴酸/乙酸溶液，在40℃下搅拌5小时。使反应液温度冷却至室温，加入二异丙基醚(30ml)，将反应容器上沉淀的油状物和有机溶剂分离。将油状物溶于氯仿，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗后，用无水硫酸钠干燥。滤过后，将滤液减压浓缩所得的残渣用乙醚结晶，得到黄色结晶的标题化合物(68mg)。
熔点247℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.58(3H,s),2.36(3H,s),2.62(3H,s),7.35(2H,d,J=8.9Hz),7.43(2H,d,J=8.9Hz),7.83(1H,s)参考例101(第9步)4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁参考例102(第9步)2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁参考例103(第9步)2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁参考例104(第9步)
2-乙基-9-甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁参考例105(第9步)4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁和参考例100一样，分别由合成例14、15、16、17、18的化合物得到参考例101、102、103、104、105的化合物。这些化合物如表32、33所示。
表32

表33

合成例21(第10步-1)6-(4-氯苯基)-4-(3-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

在氩气环境下，将参考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(20mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.4ml)，用冰冷却。往其中一次性加入用乳钵研碎的氢氧化钾(13mg)，再加入3-(氯甲基)苄腈(15.2mg)，在冰冷却下搅拌10分钟、在室温下搅拌1小时。反应结束后，用冰冷却，加入5％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，分离有机层后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗。将有机层干燥、滤过后，减压浓缩所得的残渣用乙醚结晶，得到标题化合物(8.4mg)。
熔点140～141℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.62(3H,s),4.92-5.16(2H,m),7.24-7.69(12H,m)合成例22～85(第10步-1)和合成例21一样，由参考例89的化合物得到合成例22～85的化合物。这些化合物如表34～表38所示。合成例226-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例236-(4-氯苯基)-4-(3-氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例246-(4-氯苯基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例256-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例266-(4 -氯苯基)-4-(2,5-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例276-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例286-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例296-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-三氟甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例306-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例316-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-三氟甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例326-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例336-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例344-(2-氯苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例354-(3-氯苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例364-(4-氯苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例376-(4-氯苯基)-4-(2-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例38
6-(4-氯苯基)-4-(3-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例396-(4-氯苯基)-4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例406-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例416-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例426-(4-氯苯基)-4-(4甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例436-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例446-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例454-(5-乙酰基-2-甲氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例466-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4-亚甲基二氧基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例474-(2-氯-4,5-亚甲基二氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例486-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基-5-硝基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例496-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-硝基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例504-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例516-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氯-4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例526-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例536-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例546-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例554-(4-叔丁基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例566-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例576-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例584-(4-苄氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例594-苄基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例606-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-苯基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例614-(4-氯苯氧基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例626-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例636-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例646-(4-氯苯基)-4-[2-(吲哚-3-基)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b五氮杂苯并[e]薁合成例656-(4-氯苯基)-4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例666-(4-氯苯基)-4-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例676-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例686-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯乙基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例696-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例70
6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例716-(4-氯苯基)-4-环丙基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例726-(4-氯苯基)-4-环己基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例736-(4-氯苯基)-4-(2-环己基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例746-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例754-烯丙基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例766-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例776-(4-氯苯基)-4-(2-氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例784-(2-溴-2-丙烯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例796-(4-氯苯基)-4-(2,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例806-(4-氯苯基)-4-(3,4-二苄氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例814-苄氧基甲基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例826-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例836-(4-氯苯基)-4-(3,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例846-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例856-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁表34


表35


表36


表37


表38


合成例86(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

在氩气环境下,将参考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(783mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(8ml)，用冰冷却后，加入氢化钠(60％油溶液)(120mg)，在冰冷却下搅拌5分钟、在室温下搅拌10分钟。将反应混合物再用冰冷却，加入4-吡啶甲基氯盐酸盐(415mg)固体，在冰冷却下搅拌25分钟。反应结束后，加入冰水(50ml)和乙酸乙酯(40ml)，分离有机层。有机层用水清洗3次后，用无水硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得的油状物用乙醚结晶，得到标题化合物(760mg)。
熔点223～225℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.63(3H,s),4.98-5.14(2H,m),7.25-7.70(10H,m),8.54(2H,dd,J=4.5 and 3.0Hz)合成例87～108(第10步-1)和合成例86一样，分别由参考例89的化合物得到合成例87～91、107的化合物，参考例99的化合物得到合成例92、93的化合物，参考例93的化合物得到合成例94、95的化合物，参考例94的化合物得到合成例96、97、98、99、100的化合物，参考例91的化合物得到合成例101、102的化合物，参考例90的化合物得到合成例103、104的化合物，参考例92的化合物得到合成例105、106的化合物，参考例95的化合物得到合成例108的化合物。这些化合物如表39～表43所示。合成例876-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲磺酰基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例886-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例896-(4-氯苯基)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例906-(4-氯苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例916-(4-氯苯基)-4-(3,5-二硝基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例928-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例938-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例941-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例951-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例961,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例971,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例984-(3-氰基苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例994-(4-氰基苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1004-(3,4-二氯苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1011-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1021-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1031-甲基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1044-(3-氰基苄基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1058-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1068-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例107
4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸甲酯合成例1086-(4-氯苯基)-4-(4-氰基苄基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁


表40


表41


表42


表43


合成例109(第10步-1)4-(4-溴苄基)-6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

在氩气环境下，将参考例96所得的6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(2.13g)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(37ml)，用冰冷却。往此混合物中加入氢化钠(60％油溶液)(258mg)，在冰冷却下搅拌5分钟、在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再用冰冷却，加入4-溴苄基溴(1.57g)固体，在冰冷却下搅拌15分钟。反应结束后，加入冰水和氯仿，分离有机层。将此有机层用水清洗4次后，用无水硫酸钠干燥。滤过后，浓缩滤液使之析出结晶(2.96g)。将此结晶用氯仿∶甲醇=10∶1的混合溶剂重结晶，得到无色结晶的标题化合物(2.62g)。
熔点248.5～249.5℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.60(3H,s),4.89(1H,m),5.05(1H,m),7.20-7.48(11H,m),7.61-7.66(1H,m)合成例111(第10-1)4-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

在氩气环境下，将参考例93所得的1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(200mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3.4ml)，用冰冷却。往此溶液中加入氢化钠(60％油溶液)(47mg)，在冰冷却下搅拌5分钟、在室温下搅拌1小时。将反应混合物再用冰冷却，加入α-溴对甲苯基腈(228mg)固体。然后在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯和冰水，分离有机层。有机层用水清洗3次后，用无水硫酸钠干燥。滤过后，减压浓缩滤液所得残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=97∶3)进行精制。收集纯的组分并浓缩，所得残渣用氯仿/乙醚混合溶剂结晶，得到无色结晶的标题化合物(145mg)。
熔点215～216.5℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.62(3H,s),5.02(1H,m),5.17(1H,m),7.26-7.68(13H,m)合成例112(第10步-24)4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲

往合成例107所得4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸甲酯(171mg)的乙醇溶液(1ml)中加入1N氢氧化钠水溶液(0.37ml)，在室温下搅拌5小时，再在45℃下搅拌4小时。反应结束后，减压馏去溶剂，往残渣中加入乙酸乙酯和水。分离水层，在冰冷却下用1N盐酸调pH至3。析出的残渣用乙酸乙酯提取，将有机层用水清洗3次。将此有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得残渣用氯仿-乙酸乙酯的混合物结晶，得到无色结晶的标题化合物(105.6g)。
熔点190～193℃合成例113(第10步-1)4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁

在氩气环境下，将参考例100所得的4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁(1g)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，用冰冷却后，加入氢化钠(60％油溶液)(244mg)，在冰冷却下搅拌5分钟、在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再用冰冷却，加入3-吡啶甲基氯盐酸盐(525mg)，在冰冷却下搅拌4小时。反应结束后，加入1％柠檬酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分离有机层。将此有机层用水清洗后，用无水硫酸钠干燥，滤过后，滤液减压浓缩所得的残渣进行硅胶柱层析，乙酸乙酯∶甲醇=95∶5洗脱组分浓缩所得的固体用乙酸乙酯∶乙醚=1∶3进行结晶，得到无色结晶的标题化合物(936mg)。
熔点195～196℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.53(3H,s),2.37(3H,s),2.62(3H,s),5.03(2H,s),7.23-7.32(5H,m),7.77(1H,m),8.54(1H,dd,J=5.0 and 1.7Hz),8.70(1H,d,J=2.OHz)合成例114～121、123～130(第10-1)和合成例113一样,分别由参考例100的化合物得到合成例114、115、116的化合物,参考例101的化合物得到合成例117、118、119的化合物，参考例102的化合物得到合成例120、121、123的化合物，参考例103的化合物得到合成例124、125的化合物，参考例104的化合物得到合成例126、127的化合物，参考例105的化合物得到合成例128、129、130的化合物。这些化合物如表44～表46所示。合成例1144-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1154-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1164-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氟苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1174-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1184-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1194-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苄基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1202,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1212,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1236-(4-氯苄基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1242,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1252,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1262-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1272-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1284-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1294-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1306-(4-氰基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁表44


表45


表46


合成例122(第10步-1)6-(4-氰基苄基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁

在氩气环境下，将参考例102所得的2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁(1.26g)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，用冰冷却。往此溶液中加入氢化钠(60％油溶液)(176mg)，在冰冷却下搅拌15分钟、在室温下搅拌30分钟。将反应混合物再用冰冷却。往其中加入α-溴对甲苯基腈(823mg)，在相同温度下搅拌30分钟。再加入氢化钠(14mg)、α-溴-p-甲苯基腈(30mg)，在相同温度下搅拌15分钟。加入乙酸乙酯和冰水，分离有机层。有机层用水清洗4次后，用无水硫酸钠干燥。滤过后，滤液减压浓缩，得到浓溶液。往其中加入乙醚，得到黄色结晶的标题化合物(1.28g)。
熔点192～195℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.49(3H,s),2.62(3H,s),5.09(2H,s),6.45(1H,m),7.31-7.46(5H,m),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.62(2H,d,J=8.3Hz)合成例131(第10步-1)4-(4-氯苯基)-6-(4-氟苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁

在氩气环境下，往参考例100所得4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁(68.8mg)的无水N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入用研钵粉碎的氢氧化钾粉末(34mg)。生成的红色混合物用冰冷却，往其中加入4-氟苄基溴(20μl)，在相同条件下搅拌20分钟。往此混合物中加入乙酸乙酯和水，有机层用水清洗5次。将此有机层干燥后，浓缩所得的残渣用醚结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(78mg)。
熔点242～243℃合成例132～134(第10步-1)和合成例131一样，分别由参考例100的化合物得到合成例132、133的化合物，参考例101的化合物得到合成例134的化合物。这些化合物如表47所示。合成例1326-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1334-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁合成例1344-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯苄基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁表47


合成例1356-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁一盐酸盐单水合物

将合成例19或63所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(501mg)混悬于乙醇(10ml)，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.4ml)。将此溶液浓缩至3ml，滤取析出的结晶。将此结晶混悬于乙醇(10ml)并加热，然后在室温下放置，得到无色针状结晶的标题化合物(395mg)。
熔点238～240℃1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.49(3H,s),4.98(1H,m),5.08(1H,m),7.15(1H,d,J=7.2Hz),7.33-7.47(5H,m),7.69(2H,m),7.84(1H,dd,J=7.2 and 4.8Hz),8.38(1H,d,J=7.5Hz),8.72(1H,d,J=4.8Hz),8.87(1H,s)合成例136～141和合成例135一样，分别由合成例19或63的化合物和对甲苯磺酸单水合物得到合成例136的化合物，合成例19或63的化合物和甲磺酸得到合成例137的化合物，合成例19或63的化合物和苯磺酸得到合成例138的化合物，合成例92的化合物和4N盐酸/乙酸乙酯溶液得到合成例139的化合物，合成例120的化合物和对甲苯磺酸单水合物得到合成例140的化合物，合成例92的化合物和对甲苯磺酸单水合物得到合成例141的化合物。这些化合物如表48、49所示。合成例1366-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁对甲苯磺酸盐合成例1376-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁二甲磺酸盐合成例1386-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁1.5苯磺酸盐合成例1398-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁盐酸盐合成例1402,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁对甲苯磺酸盐合成例1418-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁对甲苯磺酸盐表48

表49

合成例1426-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁柠檬酸盐

将合成例19或63所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(401mg)混悬于乙醇(20ml)，加入柠檬酸酐(192mg)加热。将此溶液浓缩至10ml，加入7ml乙醚，在室温下放置。滤取析出的结晶，将此结晶混悬于乙醇(20ml)并加热，然后在室温下放置，得到无色针状结晶的标题化合物(395mg)。
熔点208～209℃1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.53(3H,s),2.66(2H,d,J=15.3Hz),2.75(2H,d,J=15.3Hz),4.86(1H,m),5.01(1H,m),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.35-7.53(6H,m),7.69-7.81(3H,m),8.48(1H,dd,J=4.7 and 1.4Hz),8.60(1H,d,J=1.4Hz)合成例143(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

在氩气环境下，将参考例89所得6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(217mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入2-硝基苄基溴(756mg)和碳酸钾(967mg)，在室温下搅拌3小时。反应结束后，滤去不溶物，往滤液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(40ml)，分离有机层。有机层依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗，干燥滤过后，减压浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，氯仿∶丙酮=10∶1洗脱组分浓缩所得的残渣用乙醚结晶，得到黄色结晶的标题化合物(46mg)。
熔点204～205℃合成例144(第10步-1)6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁和合成例143一样，由参考例89的化合物得到合成例144的化合物。此化合物如表50所示。
表50

合成例145(第10步-9)[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基]乙酸

将合成例144所得的6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(151mg)溶于乙醇(1.5ml)，用冰冷却后，加入1N氢氧化钠水溶液(0.37ml)，在冰冷却下搅拌1小时、在室温下搅拌2小时。反应液再用冰冷却，加入1N盐酸(0.2ml)，搅拌一段时间。往其中加入乙酸乙酯(10ml)和饱和氯化钠水溶液(5ml)，分离有机层。有机层再用饱和碳酸钠水溶液清洗3次后，干燥、滤过。滤液减压浓缩所得残渣用乙醚结晶，得到结晶的标题化合物(129mg)。
熔点274～275℃合成例146(第10步-10)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基甲酰基甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例145所得的[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基]乙酸(114mg)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(2.2ml)，加入三乙基胺(0.05ml)后，用干冰-丙酮浴冷却至-15℃，花1分钟时间加入氯碳酸异丁酯(0.4ml)。保持内部温度在-15℃～-10℃搅拌40分钟后，加入苯胺(0.34ml)。用30分钟时间使反应液内部温度升至0℃，再搅拌30分钟。往反应液中加入乙酸乙酯(15ml)和水(10ml)，分离有机层。将此有机层再用水清洗后，干燥滤过，减压浓缩所得的残渣溶于少量氯仿，加入乙醚使之结晶，得到结晶的标题化合物(111mg)。
熔点249-252℃合成例147～154(第10步-10)按合成例146相同的方法，由合成例145的化合物得到合成例147～154的化合物。这些化合物如表51所示。合成例1476-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1486-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1496-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1504-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1516-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1526-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例153
6-(4-氯苯基)-4-(环己基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1546-(4-氯苯基)-1-甲基-4-正丙基氨基甲酰基甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁表51


合成例155(第10步-1)4-溴乙酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(100mg)溶于无水二氯甲烷(1ml)，加入无水吡啶(52μl)后，用冰冷却，加入溴乙酰基溴(42μl)。在冰冷却下搅拌30分钟、在室温下搅拌1小时后，将反应液注入水中，用乙酸乙酯提取。有机层依次用5％柠檬酸水溶液、水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，得到白色结晶的标题化合物(70mg)。
熔点249～252℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.70(3H,s),4.23-4.42(2H,m),7.36-7.52(5H,m),7.62-7.65(2H,m),7.72-7.78(1H,m)合成例156(第10步-11)6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例155所得的4-溴乙酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(8mg)混悬于乙醇，加入2-茴香胺(12.5μl)，在80℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温，往减压浓缩所得残渣中加入水(20ml)用乙酸乙酯提取(20ml)。有机层用水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析进行精制，得到油状物的标题化合物(2.4mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.67(3H,s),3.82(3H,s),4.35(2H,m),6.37(1H,m),6.60-6.72(3H,m),7.29-7.43(6H,m),7.61-7.64(3H,m)合成例157～160(第10步-11)和合成例一样，由合成例155的化合物得到合成例157-160的化合物。这些化合物如表52所示。合成例1576-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1586-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基乙酰基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1596-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例160
6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁表52


合成例161(第10步-11)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基硫乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例155所得4-溴乙酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(8mg)溶于无水二氯甲烷(0.8ml)，加入苯硫酚(2μl)和三乙基胺(2.8μl)，在室温下搅拌2小时。反应结束后，往反应液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml)提取。有机层依次用5％柠檬酸水溶液、水清洗，用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析进行精制，得到无定形固体的标题化合物(2.1mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.69(3H,s),3.96-4.12(2H,m),7.03-7.76(13H,m)合成例162(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(20mg)溶于无水二氯甲烷(0.2ml)，加入吡啶(21μl)、4-二甲基氨基吡啶(1.5mg)和苯基乙酰基氯(25.6μl)，在冰冷却下搅拌30分钟、在室温下搅拌16小时。反应结束后，加入水(30ml)，用二氯甲烷(30ml)提取。有机层依次用5％柠檬酸水溶液、水清洗后，用无水硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析进行精制，用乙醚结晶，得到无色结晶的标题化合物(6mg)。
熔点89～90℃合成例163(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基乙二酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁按合成例162相同的方法，由参考例89的化合物得到合成例163的化合物。此化合物如表53所示。
表53

合成例164(第10步-4)6-(4-氯苯基)-4-乙氧基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(84mg)溶于乙醇(1ml)，加入37％甲醛水溶液(0.12ml)，加热回流3天。减压馏去反应溶剂，残渣用制备性薄层层析进行精制，再用乙酸乙酯-乙醚进行结晶，得到无色结晶的标题化合物(70mg)。
熔点98～100℃合成例165(第10步-4)N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-N-苯基-胺

将参考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(20mg)溶于乙醇(0.1ml)，加入37％甲醛水溶液(6μl)和苯胺(7.6μl)，加热搅拌2小时。滤取反应液冷却析出的结晶，得到无色结晶的标题化合物(13.8mg)。
熔点223～224℃合成例166(第10步-5)4-苄基氨基甲酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(206mg)混悬于无水乙腈，加入研钵粉碎的氢氧化钠(52mg)和异氰酸苯酯(100μl)，在室温下搅拌2小时、在50℃下搅拌2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，往所得残渣中加入水，用乙酸乙酯提取。有机层用无水硫酸镁干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用硅胶柱层析进行精制，再用乙酸乙酯-乙醚进行结晶，得到标题化合物(80mg)。
熔点146～149℃合成例167(第10步-5)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基苯基氨基甲酰基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁和合成例166一样，由参考例89的化合物得到合成例167的化合物。此化合物如表54所示。
表54

合成例168(第10步-15)6-(4-氯苯基)-4-(4-羟基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例58所得的4-(4-苄氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(80mg)溶于乙醇(1ml)，加入钯黑(4mg)，在3个大气压的氢气环境下搅拌2天。滤去催化剂后，滤液减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析(氯仿∶甲醇=20∶1)进行精制，再用乙酸乙酯-乙醚进行结晶，得到标题化合物(29mg)。
熔点254～257℃合成例169(第10步-15)6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二羟基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁和合成例168-样，由合成例80的化合物得到合成例169的化合物。此化合物如表55所示。
表55

合成例170(第10步-16)6-(4-氯苯基)-4-(乙氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例168所得的6-(4-氯苯基)-4-(4-羟基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(15mg)溶于四氢呋喃(2ml)，用冰冷却后，加入重氮乙烷溶液，在0℃下搅拌过夜。反应液减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析进行精制，得到标题化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.60(3H,s),4.02(2H,q,J=7.2Hz),4.88-5.03(2H,m),6.8
熔点245～249℃合成例174(第10步-13)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁和4-[4-二(甲磺酰基)氨基苄基]-6-(4-氯苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁


将合成例172所得的4-(4-氨基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(24.8mg)溶于二氯甲烷(2ml)，加入三乙基胺(30μl)后，用冰冷却，加入甲磺酰氯(7μl)，在冰冷却下搅拌10分钟，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，加入5％柠檬酸水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗。有机层干燥、滤过后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析进行分离、精制。分别用乙酸乙酯-乙醚结晶两种化合物，得到6-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺酰基氨基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(8mg)(熔点273～275℃)和4-[4-二(甲磺酰基)氨基苄基]-6-(4-氯苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(16mg)(熔点220～221℃)。合成例175(第10步-14)6-(4-氯苯基)-4-(4-二甲基氨基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁盐酸盐

将合成例172所得的4-(4-氨基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(124mg)溶于乙醇(5ml)，加入25％甲醛水溶液(0.15ml)和钯黑(10mg)，在氢气环境下搅拌2天。将催化剂滤去，滤液减压浓缩所得的残渣用制备性薄层层析(氯仿∶丙酮=3∶1)进行精制，所得固体溶于乙醚，加入1N氯化氢-乙醚溶液(0.1ml)，生成结晶。将结晶滤取，用乙醚清洗，得到标题化合物(34mg)。
熔点169～175℃合成例176(第10步-6)6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(103mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，在冰冷却下加入氢化钠(60％油溶液)(15.9mg)，在冰冷却下搅拌5分钟、在室温下搅拌10分钟。接着加入苯基环氧乙烷(46μl)，在50℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯提取，用水清洗，以无水硫酸镁干燥，滤过后，用硅胶柱层析进行精制，得到无定形固体的标题化合物(62mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.61(3H,s),4.08(2H,m),5.34(1H,m),7.27-7.72(13H,m)合成例177(第10步-8)
6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例176所得的6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(31mg)溶于无水二氯甲烷(0.3ml)，加入二铬酸吡啶鎓(54.4mg)，在室温下搅拌。反应液用硅藻土滤过，用水清洗，再用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，所得残渣用制备性薄层层析进行精制，得到无定形固体的标题化合物(2.0mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.63(3H,s),5.40(2H,s),7.28-7.67(11H,m),8.03-8.07(2H,m)合成例178(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[3-苯基-2-(四氢吡喃-2-基氧)丙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

按合成例21相同方法，由参考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(100mg)得到标题化合物(156mg)。但是用2-(1-苄基-2-溴乙氧基)四氢吡喃代替3-(氯甲基)苄腈。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)0.96-1.66(7H,m),2.57(3H,s),2.88-3.47(3H,m),3.95-4.78(4H,m),7.13-7.65(13H,m)合成例179(第10步-1)6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁和合成例178-样，由参考例89的化合物得到合成例179的化合物。此化合物如表56所示。
表56

合成例180(第10步-7)6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例178所得6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[3-苯基-2-(四氢吡喃-2-基氧)丙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(146mg)溶于乙醇(0.7ml)，加入吡啶鎓-对甲苯磺酸(218mg)，在55℃下搅拌18小时。冷却至室温后，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml)提取。有机层用水清洗，再用无水硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用硅胶柱层析进行精制，得到无定形固体的标题化合物(112mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.59(3H,s)2.73-2.88(2H,m),3.81-3.98(2H,m),4.44-4.61(1H,m),7.22-7.44(12H,m),7.60-7.65(1H,t,J=7.5Hz)合成例181(第10步-8)6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将合成例180所得的6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(89mg)溶于无水二氯甲烷(1ml)，加入氯铬酸吡啶鎓(130mg)，在室温下搅拌12小时。反应结束后，反应液用硅胶柱层析进行精制，再用乙醚结晶，得到白色结晶的标题化合物(23mg)。
熔点81～84℃合成例182～187(第10步-8)和合成例176～181一样，由参考例89的化合物得到合成例182～187的化合物。这些化合物如表57所示。合成例1826-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1836-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1846-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1856-(4-氯苯基)-4-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1866-(4-氯苯基)-4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁合成例1876-(4-氯苯基)-4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁表57


参考例106(第11步)2-[(4-氯苯基)亚肼基甲基]苯胺

将2-氨基苯基4-氯苯基酮(27.2g)混悬于二甘醇(170ml)，加入100％肼水合物(23ml)，加热回流7小时。将反应液冷却至室温，加入水(400ml)，用乙酸乙酯提取。将有机层用水清洗，再用硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，所得固体用石油醚-乙醚结晶，得到标题化合物(20.25g)。
熔点85～86℃参考例107(第12步)2-(4-氯苄基)苯胺

将氢氧化钾(12.15g)溶于二甘醇(128ml)，蒸馏挥发性物质直至溶液的温度升至200℃。将此溶液冷却至室温，加入参考例106所得的2-[(4-氯苯基)亚肼基甲基]苯胺(20.25g)，缓慢加热到150℃。将混合物在相同温度下加热90分钟直至气体发生停止，然后将溶液冷却至120℃，注入冰水，用乙酸乙酯提取。用水清洗有机层，再用无水硫酸镁干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，得到油状物的标题化合物(17g)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)3.47(2H,s),3.86(2H,s),6.66-7.27(8H,m)参考例108(第13步)乙酸[2-(4-氯苄基)苯基氨基亚甲基]酰肼

将参考例107所得的2-(4-氯苄基)苯胺(17g)和原甲酸三乙酯(27.9g)的混合物加热回流5小时。将反应液冷却至室温，加入无水乙醇(160ml)和乙酰肼(11.6g)，搅拌13小时。滤取析出的结晶，用己烷-乙醇清洗并干燥，得到标题化合物(25g)无色结晶。
熔点163～165℃参考例109(第14步)4-[2-(4-氯苄基)苯基]-3-甲基-4H-[1,2,4]三唑

将参考例108所得的乙酸[2-(4-氯苄基)苯基氨基亚甲基]酰肼(11.6g)溶于二甘醇二甲基醚(250ml)，加热回流14小时。冷却至室温，减压蒸馏馏去溶剂，滤取所得结晶，用乙醚清洗并干燥，得到无色结晶的标题化合物(6g)。
熔点137～139℃参考例110(第15步)4-氯苯基2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)苯基酮

将参考例109所得的4-[2-(4-氯苄基)苯基]-3-甲基-4H-[1,2,4]三唑(290mg)溶于冰醋酸(1ml)，在冰冷却下滴入Jones试剂(1.2ml)，加热回流4小时。再加入Jones试剂(0.2ml)，加热回流2小时。反应结束后，将反应液注入5％氢氧化钠水溶液，用氯仿提取。有机层用无水硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，得到结晶的标题化合物(185mg)。
熔点140～141℃参考例111(第16步)2-(3-溴-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)苯基4-氯苯基酮

将参考例110所得的4-氯苯基2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)苯基酮(165mg)溶于四氯化碳，加入N-溴琥珀酰亚胺(110mg)，在氮气环境下加热回流3小时。反应结束后，冷却至室温，加入氯仿溶解不溶的油状物后，用水清洗。将有机层用无水硫酸镁干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，得到结晶的标题化合物(65mg)。
熔点177～179℃参考例112(第17步)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例111所得的2-(3-溴-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)苯基4-氯苯基酮(1.55g)溶于无水乙醇(30ml)，加入硫酸肼(1.95g)和乙酸钠(2.87g)，在氮气环境下加热回流160小时。反应结束后，将反应液冷却至室温，往减压浓缩所得残渣中加入5％碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，再用无水硫酸镁干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，所得物质用乙醚结晶，得到针状结晶的标题化合物(670mg)。
熔点231～233℃参考例113(第18步)2-[(4-氯苯基)甲酯基亚肼基甲基]苯胺

将2-氨基苯基4-氯苯基酮(25g)溶于乙醇(300m1)，加入肼基甲酸甲酯(19.44g)和对甲苯磺酸盐单水合物(6.16g)，加热回流12小时。将反应液冷却至室温，滤取生成的结晶，用乙醇清洗，得到白色结晶的标题化合物(32g)。
熔点217～218℃参考例114(第19步)5-(4-氯苯基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

将参考例113所得的2-[(4-氯苯基)甲酯基亚肼基甲基]苯胺(32g)溶于二甲基亚砜(100ml)，在180℃下加入1.5小时。将反应液冷却至室温，再注入水(1L)中，滤取生成的结晶，用水清洗，得到黄色结晶的标题化合物(26g)。
熔点257～259℃参考例115(第18’步)5-(4-氯苯基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

将2-氨基苯基4-氯苯基酮(25g)溶于二甲基亚砜(100ml)，加入肼基甲酸甲酯(22.4g)，在180℃下加热搅拌18小时。将反应液冷却至室温，再注入水(3L)中，滤取所生成的结晶，用水清洗，得到黄色结晶的标题化合物(24g)。
此化合物的熔点和参考例95的一样。参考例116(第20步)5-(4-氯苯基)-1-甲氧基甲基-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

将参考例114或参考例115所得的5-(4-氯苯基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮(1g)混悬于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入氢氧化钾(413mg)，在室温下搅拌15分钟。往此反应液中加入氯甲基甲基醚(419μl)，再在室温下搅拌30分钟。将反应液注入水(50ml)中，用乙酸乙酯提取。将有机层用水清洗，再用无水硫酸镁干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用乙酸乙酯-乙醚结晶，得到黄色结晶的标题化合物(350mg)。
熔点177～180℃参考例117(第21步)
3-苄基-5-(4-氯苯基)-1-甲氧基甲基-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

将参考例116所得的5-(4-氯苯基)-1-甲氧基甲基-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮(350mg)溶于二甲基亚砜，加入氢化钠(60％油溶液)(53.2mg)，在室温下搅拌30分钟。加入苄基溴(158μl)，再搅拌1小时。将反应液注入水中，用冰醋酸中和，用乙酸乙酯提取。将有机层用无水硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣进行硅胶柱层析，得到油状物的标题化合物(374mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)3.47(3H,s),4.62-5.17(4H,m),7.04-7.57(13H,m)参考例118(第22步)3-苄基-5-(4-氯苯基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

将参考例117所得的3-苄基-5-(4-氯苯基)-1-甲氧基甲基-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮(370mg)溶于乙醇(1ml)，加入5N盐酸(2ml)，加热回流3小时。将反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯提取。依次用5％碳酸氢钠水溶液、水清洗，再用无水硫酸镁干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用乙醚清洗，得到白色结晶的标题化合物(260mg)。
熔点200～202℃参考例119(第23步)3-苄基-5-(4-氯苯基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮

将参考例118所得的3-苄基-5-(4-氯苯基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮(100mg)混悬于二甘醇二甲基醚(2ml)，加入五硫化二磷(74mg)和碳酸氢钠(74mg)，在100℃下加热搅拌22小时。再加入五硫化二磷(64mg)，在100℃下加热搅拌24小时。将反应液冷却至室温，注入5％碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，再用无水硫酸镁干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析进行精制，得到黄色结晶的标题化合物(60mg)。
熔点159～160℃参考例120(第4步)3-苄基-5-(4-氯苯基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼

将参考例119所得的3-苄基-5-(4-氯苯基)-1,3-二氢苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮(40mg)溶于无水四氢呋喃(0.4ml)，加入100％肼水合物(10μl)，在室温下搅拌4小时。将反应液温度升至40℃，再搅拌4小时后，冷却至室温，注入饱和氯化钠水溶液中。用乙酸乙酯提取，再用无水硫酸镁干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析进行精制，得到黄色粉末的标题化合物(17mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)4.79(2H,s),6.99-7.50(16H,m)合成例188(第5步)4-苄基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁

将参考例120所得的3-苄基-5-(4-氯苯基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼(14mg)溶于甲苯(1ml)，加入原乙酸乙酯(14μl)，加热回流2天。将反应液冷却至室温，注入水(10ml)中，用乙酸乙酯提取。有机层用饱和氯化钠水溶液清洗，再用无水硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析进行精制，得到白色结晶的标题化合物(5mg)。
熔点234～238℃参考例121(第26步)5-(4-氯苯基)-2-(2,2-二甲氧基乙基胺)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

将参考例84所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(300mg)溶于2-乙氧基乙醇(1ml)，加入氨基乙醛二甲基缩醛(85.2μl)和对甲苯磺酸(14mg)。花3小时将反应液从80℃加热到回流温度，再加热回流1小时。反应结束后，冷却至室温，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(30ml)提取。将有机层依次用水、5％碳酸氢钠水溶液、水清洗，用无水硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用正己烷∶乙醚=5∶1的溶剂结晶，得到白色结晶的标题化合物(160mg)。
熔点114～115℃合成例189(第27步)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-3,4,5,10b-四氮杂苯并[e]薁

将参考例121所得的5-(氯苯基)-2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮溶于1N盐酸-乙酸溶液，加热回流7小时。将反应液冷却，往减压浓缩所得残渣中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml)提取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗，用无水硫酸钠干燥，滤过后，减压浓缩所得残渣用制备性薄层层析进行精制，得到无定形固体一的标题化合物(32mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)3.79(3H,s),4.92(2H,s),6.83-6.87(2H,m),6.97(1H,d,J=1.8Hz),7.06-7.41(9H,m),7.51-7.57(1H,m)实施例1(第10步-17)3-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物

将合成例63所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁(20.06g)溶于无水二氯甲烷(300ml)，在冰冷却下加入m-氯过苯甲酸(9.07g)，在室温下搅拌1小时。将反应液用冰冷却后，再分二次(1.5g和0.8g)加入m-氯过苯甲酸，在室温下搅拌1小时。在减压下馏去溶剂，所得残渣用乙酸乙酯提取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和水清洗，用无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂后，将减压馏去溶剂所得的残渣进行硅胶柱层析。将由氯仿∶甲醇=50∶1～20∶1的洗脱液洗脱的组分所得的残渣溶于乙醇(50ml)，分两次(50ml×2)缓慢加入乙醚，进行结晶。，得到无色针状结晶的标题化合物(7.94g)。
熔点239～240℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.62(3H,s),4.91(1H,m),5.11(1H,m),7.20-7.44(9H,m),7.67(1H,m),8.19(1H,d,J=6.3Hz),8.23(1H,s)实施例2～5(第10步-17)和实施例1一样，分别由合成例105、114、118、121的化合物得到实施例2、3、4、5的化合物(实施例2、3、4的化合物从乙酸乙酯/乙醚中结晶)。这些化合物如表58所示。实施例23-[8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物实施例34-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物实施例44-[4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物实施例54-[2,9-二甲基-4-苯基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物表58

参考例122(第9步)4-(1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基)苯甲酸

将合成例11所得4-[4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯(100mg)的甲磺酸(223μl)溶液在室温下搅拌3天，在70℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却，加入水(2ml)，激烈搅拌1小时。滤取析出的物质，用水、乙醚清洗后，减压干燥，得到无色无定形固体的标题化合物(60mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.56(3H,s),7.15(1H,d,J=7.5Hz),7.45(1H,t,J=7.1Hz),7.63(2H,d,J=8.1Hz),7.68-7.72(2H,m),7.90(2H,d,J=8.1Hz),10.1(1H,s)参考例123(第9步)4-(1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基)苯甲酸甲酯

将合成例11所得4-[4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯(300mg)的甲磺酸(0.6ml)溶液在70℃下搅拌1小时。往反应混合物中加入甲醇(1ml)，加热回流1小时。冷却后，往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)和氯仿(25ml)。分离的氯仿层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，干燥。将此溶液减压浓缩所得残渣用氯仿-乙醚结晶，得到无色结晶的标题化合物(134mg)。
熔点245.5～247℃实施例6(第10步-1)4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯

将参考例123所得的4-(1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基)苯甲酸甲酯按合成例86相同的方法进行反应，得到标题化合物。
熔点186～187.5℃实施例7(第10步-1)4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯和实施例6一样，由参考例123的化合物得到标题化合物。此化合物如表59所示。
表59

实施例8(第10步-1)4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯

将参考例123所得的4-(1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基)苯甲酸甲酯(1.20g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，用冰冷却。往其中加入1M二(三甲基硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃溶液(3.78ml)，在氩气环境下、在0℃下搅拌40分钟。接着加入对硝基苄基溴(855mg)，在氢气环境下、在0℃下搅拌2.5小时。将溶液分配于乙酸乙酯和5％硫酸氢钾水溶液中，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、食盐水清洗，然后再干燥并浓缩。残渣用乙酸乙酯/乙醚重结晶，得到淡黄色结晶的标题化合物(1.22g)。
熔点205～206℃
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.64(3H,s),4.98-5.18(1H,m),5.18-5.34(1H,m),7.20-7.24(1H,m),7.35-7.50(4H,m),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.65-7.75(1H,m),8.00(2H,d,J=8.5Hz),8.18(2H,d,J=8.8Hz)合成例190(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮杂苯并[e]薁和实施例8一样，得到参考例97的化合物。此化合物如表60所示。
表60

实施例9(第10步-18)[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸

和《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)(John Wiley & Sons Inc.(1991))中记载的方法一样，往实施例6所得4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯(2.24g)的甲醇(45ml)混悬液中加入1N氢氧化钠水溶液(9.8ml)。将此混合物在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却后，减压馏去溶剂。往残渣中加入乙醚、水，分离水层。所得水层用5％硫酸氢钾水溶液(50ml)调成酸性(pH=2)，析出物质用氯仿提取2次。将此氯仿层用半饱和食盐水清洗3次后，干燥。减压馏去溶剂，所得残渣用氯仿-乙醚结晶。得到无色结晶的标题化合物(2.09g)。
熔点247～248℃实施例10(第10步-18)[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸和实施例9一样，由实施例7所得化合物得到标题化合物。此化合物如表61所示。
表61

实施例11(第10步-18)4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸

和《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)(John Wiley & Sons Inc.(1991))中记载的方法一样，将实施例8所得的4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯(97.1mg)溶于1,4-二噁烷(0.5ml)，往其中加入浓盐酸(0.8ml)，在100℃下加热7小时。减压馏去反应的溶剂，往残渣中加入1N氢氧化钠，作成碱性水溶液后，用乙酸乙酯清洗。将碱性溶液用1N盐酸调成酸性，使之生成不溶性的固体。此物质用甲醇/乙酸乙酯/乙醚重结晶，。得到淡黄色结晶的标题化合物(79.4mg)。
熔点290℃
1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.54(3H,s),4.97(1H,d,J=15.6Hz),5.17(1H,d,J=15.6Hz),7.19(1H,d,J=7.8Hz),7.40-7.60(3H,m),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.70-7.80(2H,m),7.94(2H,d,J=8.1Hz),8.19(2H,d,J=8.7Hz),13.10(1H,s)实施例12(第10步-19)4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯

和T.Shioiri等的方法[Journal of American ChemicalSociety,94,6203(1972)]一样，将实施例9所得的[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸(350mg)、二苯基磷酸叠氮化物(diphenylphosphoryl azide；DPPA)(0.18ml)、三乙基胺(0.12ml)的叔丁醇(7ml)溶液加热回流18小时。将反应液冷却后，减压馏去溶剂。往所得残渣中加入5％硫酸氢钾水溶液和乙酸乙酯，分离有机层。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗后，干燥。将其减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=50∶1)进行精制。将含目的化合物的组分减压浓缩，得到淡黄色无定形固体的标题化合物(395mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.52(9H,s),2.61(3H,s),4,86-5.09(2H,m),6.63(1H,s),7.24-7.38(11H,m),7.59-7.62(1H,m)实施例13、14(第10步-19)和实施例12一样,由实施例10的化合物得到实施例13的化合物，由实施例11的化合物得到实施例14的化合物。这些化合物如表62所示。实施例134-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯实施例144-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯表62

合成例191(第10步-20)4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺盐酸盐

和《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in OrganicSynthesis)(John Wiley & Sons Inc.(1991))中记载的方法一样，将实施例12所得的4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶于4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(1.5ml)中，在室温下搅拌1小时。减压馏去溶剂，所得残渣用乙醇结晶。得到淡黄色结晶的标题化合物(62mg)。
熔点183～185℃合成例192(第10步-20)4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺盐酸盐

将实施例13所得的4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯(73mg)溶于4N盐酸/1,4-二噁烷溶液中，在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂，所得残渣用异丙醇/乙醇混合溶剂结晶。得到淡黄色结晶的标题化合物(55mg)。
熔点180～190℃(分解)1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.61(3H,s),4.86-5.10(2H,m),7.04(2H,d,J=8.7Hz),7.26-7.33(3H,m),7.50-7.55(3H,m),7.74-7.81(4H,m)合成例193(第10步-20)4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺盐酸盐

将实施例14所得的4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯(88.5mg)溶于4N盐酸/1,4-二噁烷溶液(3.0ml)中，在室温下搅拌2.5小时。减压馏去反应溶剂，所得残渣用甲醇/乙醚重结晶。得到黄色结晶的标题化合物(69.6mg)。
熔点236～237℃(分解)
1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.58(3H,s),4.91(1H,d,J=15.0Hz),5.10(1H,d,J=15.0Hz),5.80(2H,m),6.92(2H,d,J=8.1Hz),7.20-7.34(3H,m),7.44-7.56(1H,m),7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.70-7.80(2H,m),8.18(2H,d,J=8.4Hz)合成例194(第10步-21)4-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-硝基苯基)-4H-2,3,4,5,1Ob-五氮杂苯并[e]薁

将合成例191所得的4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺盐酸盐(135mg)分配于饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿中，将有机层用饱和食盐水清洗后，干燥。将溶剂减压浓缩，所得残渣(100mg)溶于乙酸(2ml)。和《有机化学中的氧化》(Oxidations in Organic Chemistry)(AmericanChemical Society(1990))中记载的方法一样，往此溶液中加入过硼酸钠四水化合物(sodium peroxoborate tetrahydrate)(185mg)，在50℃下搅拌7小时。将反应混合物冷却，加入水(20ml)、氯仿(20ml)。分离的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水清洗后，干燥。减压馏去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇=98∶2)进行精制，收集纯的组分，减压浓缩。所得固体用乙酸乙酯结晶，得到淡黄色固体的标题化合物(68mg)。
熔点240～242℃实施例15(第10步-22)2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁

和药物化学杂志(Tournal of Medicinal Chemistry),27,1565(1984)中记载的方法-样，将合成例122所得的6-(4-氰基苄基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁(243mg)、叠氮钠(116mg)、氯化铵(97mg)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.4ml)，在150℃下加热3小时。减压馏去反应溶剂，将残渣溶于四氢呋喃(5ml)。将此有机层用食盐水清洗，干燥，加入乙酸乙酯，得到黄色结晶的标题化合物(242mg)。
熔点264～265℃(分解)1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.47(3H,s),2.55(3H,s),4.99(2H,s),6.57(1H,m),7.35-7.48(5H,m),7.65(2H,d,J=8.3Hz),8.02(2H,d,J=8.3Hz)实施例16、17(第10步-23)2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3,-e]薁(实施例16)和2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁(实施例17)

将实施例15所得的2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁(183mg)溶于四氢呋喃(5ml)和甲醇(1ml)的混合溶剂，用冰冷却。往其中加入重氮甲烷的乙醚溶液，直至反应溶液呈黄色。减压馏去溶剂，残渣用硅胶柱层析(展开剂为氯仿∶丙酮=10∶1)进行精制。收集首先洗脱的成分，将其浓缩干燥，所得残渣用乙酸乙酯/乙醚的混合溶剂结晶，得到淡黄色结晶的2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁(123mg)。
熔点199.5～200.5℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.49(3H,s),2.63(3H,s),4.39(3H,s),5.10(2H,s),6.44(1H,s),7.26-7.42(5H,m),7.58(2H,m),8.10(2H,m)收集其后洗脱的成分，将其浓缩干燥，所得残渣用乙酸乙酯/乙醚的混合溶剂结晶，得到黄色结晶的2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁(17mg)。
熔点180～182℃合成例195-210和国际公开号WO93/07129中记载的方法一样，得到合成例195～210的化合物。这些化合物如表63、64所示。合成例1952-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-苯基-乙酰胺合成例1966-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-[3’-(2,5-二甲氧基苯基)-2’,4’-二氧代咪唑烷]合成例1976-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-(3’-苯基-2’,4’-二氧代咪唑烷)合成例1981-(3-甲基苯基)-3-[1-甲基-6-(噻吩-2-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]脲合成例1991-[6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲合成例200[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1, 4]苯并二氮-4-基]氨基甲酸苄酯合成例2011-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]甲基-3-(3-甲基苯基)脲合成例202
1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(3-吡啶基)脲合成例2031-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-环己基脲合成例2041-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲合成例205N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]吲哚-2-甲酰胺合成例2066-(4-氯苯基)-4-(吲哚-3-基甲基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮合成例2072-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺合成例2082-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺合成例2092-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺合成例2102-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-(2,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺表63


表64


将本发明的化合物用作药物时的制剂例如下所述。
制剂例1(片剂)(1)合成例1的化合物10g(2)乳糖 50g(3)玉米淀粉 15g(4)羧甲基纤维素钠 44g(5)硬脂酸镁 1g将全量的(1)、(2)、(3)和30g的(4)用水混合，真空干燥后，进行制粒。然后往粒子中混合14g的(4)和1g的(5)，用压片机进行压片，制得每片含有10mg的片剂1000片。制剂例2(注射剂)将100mg合成例1的化合物溶解在甘露糖醇(5g)溶于100ml注射用水所成的水溶液中，用0.22μm的滤器滤过灭菌后，将每个已灭菌的安瓶中填充1ml溶液，得到每个安瓶含有1mg的注射剂。(实验例)就本发明的上述一般式[Ⅰ]所述化合物的细胞因子生成抑制作用进行的实验的结果如下所述。实验例1对人外周血单核细胞(PBMC；peripheral blood mononuclearcell)的细胞因子生成抑制活性1)人PBMC的分离和培养用mono-poly resolving medium从人血液中分离出PBMC部分。将此细胞(PBMC)用5％FCS(牛胎儿血清)/RPM I1640培养基进行培养。在这之后，按最终浓度(0.001～10μM)加入实验化合物，并加入LPS(脂多糖，lipopolysaccharide)使之最终浓度为10μg/m。孵育24小时后，分离上清，在-80℃下冷冻保存。2)细胞因子的测定实验当天将上清解冻，用ELISA法测定细胞因子的生成量。用[(h)IL-6]人，ELISA系统(Amersh8m)测定IL-6，用[(h)TNF-α]人，ELISA系统(Amersham)测定TNF-α，用人GM-CSF免疫测定系统(R&D系统)测定GM-CSF，用人IL-8免疫测定系统(R&D系统)测定IL-8。其方法分别按照各种测定试剂盒的测定方法。结果用IC50表示。
如表65～68所示，本发明的化合物抑制了IL-6、TNF-α、GM-CSF和IL-8的生成。
表65

表66

表67

表68

实验例2对LPS刺激所致的体内IL-6生成的抑制活性对禁食24小时、6周龄的雄性ICR小鼠以0.3mg/kg的用量静脉内给予LPS。同时按10mg/kg的用量经口给予0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)混悬的实验化合物。
2小时后从眼底采血，离心分离后，将血浆部分稀释，用ELISA(Endogen EM-IL6)定量血中的IL-6。与0.5％CMC-Na给药组的血中IL-6量相比，实验化合物给药组的抑制率用抑制％表示。其结果如表69所示。
如表69所示，本发明的化合物在体内抑制了IL-6的生成。
表69

实验例3对LPS刺激所致的体内TNF-α生成抑制活性对禁食24小时、6周龄的雄性ICR小鼠以30mg/kg的用量经口给予0.5％CMC-Na(羧甲基纤维素钠)混悬的实验化合物。经口给药30分钟后，以0.3mg/kg的用量静脉内给予LPS。LPS给予1小时后从心脏采血。用ELISA(Genzyme)测定血浆中的TNF-α。实验化合物给药组的TNF-α生成抑制率按下式计算。

结果如表70所示。如表70所示，本发明的化合物在体内抑制了TNF-α的生成。
表70

实验例4对IL-2和IFNγ生成的抑制活性将从9周龄Balb/c小鼠(日本Charles River公司)所得的脾细胞以4×106个/ml混悬于添加了10％FCS的RPMI-1640培养基。在刀豆球蛋白A(concanabalin A)存在下，将混悬的细胞按每孔0.25ml的容量在96孔板中进行培养。添加或不添加各种浓度的实验化合物，对细胞进行培养。经过24小时培养后，为定量细胞因子而采取培养液，在-80℃下保存。按照所附带的规定，用EIA测定试剂盒(PerSetptive Diagnostic)测定培养液中IL-2和IFNγ的浓度。结果以IC50表示。
如表71所示，本发明的化合物抑制了IL-2和IFNγ的生成。
表71

实验例5对大鼠佐剂关节炎(adjuvant arthritis)的作用实验使用5周龄的Lewis大鼠(日本Charles River公司)。在第0天从尾根部注射0.5mg石蜡油混悬的Mycobacterium butyricum(Difco)，诱发佐剂关节炎(AIA)。注射佐剂后，经时测定后肢容积。将实验化合物混悬于0.5％HPMC(羟丙基甲基纤维素)，从第0天开始，以10mg/kg的用量每天一次经口给予，共28天。在第28天按下式计算后肢浮肿的抑制率。

结果以均值±标准差表示，以Student-test检验。当P值不足0.05时有意义。
如表72所示，本发明的化合物能显著地抑制后肢浮肿。
表72

**p＜0.01产业上的利用可能性本发明的上述一般式[Ⅰ]所示的化合物具有优良的细胞因子生成抑制作用，而且毒性低。本发明的化合物尤其具有优良的抗炎作用。所以，这些化合物作为细胞因子生成抑制剂，特别是IL-6、TNF-α、IL-8、IFNγ、IL-2和GM-CSF的生成抑制剂，抗炎药等很有用。本发明的细胞因子生成抑制剂可以用于预防和/或治疗涉及细胞因子的病因或病态形成的疾病。作为细胞因子涉及病因或病态形成的疾病，例如有慢性炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、癌症等。具体地说有慢性风湿性关节炎和SLE等自身免疫疾病，心房粘液瘤，Castleman’s病，骨髓瘤，Lennert’s T淋巴瘤，肾小球膜增殖性肾炎，晚期癌症和AIDS所致的恶病质，成年人呼吸窘迫综合症(ARDS)，病毒性肝炎等病毒感染症，急性心肌梗塞，痛风，牛皮藓，哮喘，暴发性肝炎，恶性肿瘤等。
本发明的一般式[Ⅱ’]和[Ⅲ’]所示的化合物作为用于制造一般式[Ⅰ’”]的三氮化合物的中间体很有用。此外在本发明中，一般式[Ⅱ”]和[Ⅲ”]所示的化合物作为用于制造一般式[Ⅰ””]的三氮化合物的中间体也很有用。按照上述的制造方法，用这些中间体可以分别制造[Ⅰ’”]和[Ⅰ””]所示的目的化合物。
本申请是以在日本申请的平成8年特许愿第174268号和平成9年特许愿第95237号为基础，其内容全部包含于本说明书中。
权利要求
1．含有一般式[Ⅰ]所示化合物或其制药上允许的盐作为有效成分的细胞因子生成抑制剂，
式中R1表示也可取代的芳香基或也可取代的杂芳香基；B表示
式中R2表示氢原子、羟基、卤素原子或低级烷基；R4表示氢原子或卤素原子，或者R2和R4一起和它们所结合的碳原子形成羰基；R3表示氢原子、低级烷基、低级烷氧基、环烷基、也可取代的芳香基、也可取代的杂芳香基或选自下式的基团-CR5=CR6R7，-OR18,
其中R5、R6和R7分别相同或不同地为氢原子、卤素原子、低级烷基或也可取代的芳香基，R8为氢原子、低级烷基、环烷基、也可取代的芳香基、芳烷基或也可取代的杂芳香基，R9和R10分别相同或不同地为氢原子、低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素原子、硝基或氨基，R18为也可取代的芳香基，X为-(CH2)m-、-CO-、-COCH2-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCO-、-OCH2-、-(CH2)nO-或-CH2S-,Y为卤素原子、环烷基、也可取代的芳香基或也可取代的杂芳香基，m为1～4的整数，n为1～4的整数；R51表示氢原子、低级烷基、卤代烷基、也可取代的芳香基、也可取代的杂芳香基、芳烷基、杂芳香基烷基或选自下式的基团-(CH2)bN(R53)(R54) (1)-(CH2)bOR55(2)
-(CH2)bN(R55)CORa56(4)-(CH2)bN(R55)SO2R58(5)-(CH2)bN(R55)COOR59(6)
-(CH2)bOCOR60(8)-(CH2)bCON(R61)(R62) (9)-(CH2)bOSO2R58(10)-(CH2)bCOR63(11)-(CH2)bS(O)pR56(12)-CON(R55)OR53(13)
-CON(R55)N(R55)SO2Ra56(15)
-CON(R55)N(R55)(R56) (18)-(CH2)bN(R55)COCON(R56)(R57) (19)-(CH2)aCOOR54(20)其中b为0或1～6的整数，Z为氧原子或硫原子，R53、R54分别相同或不同地为氢原子、低级烷基、也可取代的芳香基或芳烷基，R55为氢原子、低级烷基或芳烷基，R56、R57分别相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的杂芳香基或杂芳香基烷基，Ra56为低级烷基、环烷基、环烷基烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的杂芳香基或杂芳香基烷基，R58为低级烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、环烷基或也可取代的杂芳香基，R59为低级烷基、也可取代的芳香基或芳烷基，R60为低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、环烷基烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的杂芳香基或杂芳香基烷基，R61、R62分别相同或不同地为氢原子、低级烷基、酰基、也可取代的芳香基或芳烷基，R63为低级烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的杂芳香基或杂芳香基烷基，p为0、1或2,a为1～6的整数，R64为氢原子、低级烷基、也可取代的芳香基或芳烷基；R52表示氢原子或-COOR53(R53为氢原子、低级烷基、也可取代的芳香基或芳烷基)，或者R51和R52一起表示和所结合的碳原子形成下式所示的螺环基团
其中b’为0或1,R56为氢原子、低级烷基或芳烷基，R57为氢原子、低级烷基、环烷基、环烷基烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的杂芳香基或杂芳香基烷基；环A表示从以下选出的环
其中R11和R12分别相同或不同地为氢原子、卤素原子、低级烷基(该低级烷基可以被卤素原子、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、环胺基、羟基、酰氧基、氰基、氨基甲酰基、低级烷基取代的氨基甲酰基、环胺基羰基、羧基、低级烷氧基羰基或芳烷基氧羰基等所取代)、低级烯基、芳烷基、低级烷基取代的芳烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、环胺基、羟基、酰氧基、氰基、氨基甲酰基、低级烷基取代的氨基甲酰基、环胺基羰基、羧基、低级烷氧基羰基或芳烷基氧羰基，R13和R14分别相同或不同地为氢原子、卤素原子、低级烷基、低级烯基、低级炔基、卤代烷基、低级烷氧基、硝基、氨基、低级烷基取代的氨基、环胺基、羟基、酰氧基、氰基、氨基甲酰基、低级烷基取代的氨基甲酰基、环胺基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、芳烷基氧羰基、环烷基或低级烷基羰基；
其中R15为低级烷基，R19为氢原子或低级烷基。
2．根据权利要求1记载的细胞因子生成抑制剂，含有一般式[Ⅰ]中B是
的下述一般式[Ⅰ’]
(式中R1、R2、R3、R4、A、V、和W和权利要求1中记载的一致)所示的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分。
3．根据权利要求2记载的细胞因子生成抑制剂，其中在一般式[Ⅰ’]中环A为
(R11、R12、R13和R14和权利要求1中记载的一致)，
(R15为低级烷基)，R1为也可取代的苯基，R2和R4都为氢原子。
4．根据权利要求2记载的细胞因子生成抑制剂，含有从下式中选出的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分，6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-甲氧基苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-8-硝基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-[4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮杂苯并[e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基苄基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基苄基)-2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-6-(4-甲氧基苄基)-9-甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(2-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氟苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-三氟甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-三氟甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(2-氯苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3-氯苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氯苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(5-乙酰基-2-甲氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4-亚甲基二氧苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(2-氯-4,5-亚甲基二氧苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基-5-硝基苄基)-1-甲基4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-硝基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3-氯-4-甲氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氯-4-甲氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-叔丁基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-苄氧基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-苄基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-苯基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氯苯氧基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(吲哚-3-基)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,5-二甲基异噁唑-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯乙基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-环丙基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-环己基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-环己基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-烯丙基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(2-溴-2-丙烯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二苄氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-苄氧基甲基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基-4-(3,4-二氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基磺酰基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二硝基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3-氰基苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氰基苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3,4-二氯苄基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(3-氰基苄基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸甲酯、6-(4-氯苯基)-4-(4-氰基苄基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-溴苄基)-6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氰基苄基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸、4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氟苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氰基苄基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氰基苄基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苄基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氰基苄基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氟苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苄基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯苄基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯苄基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基]乙酸、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基甲酰基甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(环己基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-正丙基氨基甲酰基甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-溴乙酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基乙酰基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基硫乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基草酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-乙氧基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-N-苯胺、4-苄基氨基甲酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基苯基氨基甲酰基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-羟基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二羟基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-乙氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-乙氧基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)羟甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-氨基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲酰基氨基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-(4-乙酰基氨基苄基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲基磺酰基氨基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-[4-二(甲基磺酰基)氨基苄基]-6-(4-氯苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-二甲基氨基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-2-苯乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[3-苯基-2-(四氢吡喃-2-基氧)丙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧)乙基]-1-甲基-4-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-羟基-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、4-苄基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、3-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、3-[8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[2,9-二甲基-4-苯基-6H-1-硫杂-5,6,7,8,9a-五氮杂环戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10,10b-五氮杂苯并[e]薁、[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氯苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-[4-(4-氰基苄基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-[1-甲基-4-(4-硝基苄基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-(4-氯苄基)-1-甲基-6-(4-硝基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮杂苯并[e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁和2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苄基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮杂噻吩并[2,3-e]薁。
5．根据权利要求1记载的细胞因子生成抑制剂，含有一般式[Ⅰ]中B为
的下述一般式[Ⅰ”]
(式中R1、R51、R52、A、V和W和权利要求1记载的一致)所示的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分。
6．根据权利要求5记载的细胞因子生成抑制剂，其中在一般式[Ⅰ”]中环A为
(R11、R12、R13和R14和权利要求1中记载的一致)、
(R15为低级烷基)，R51表示氢原子、也可取代的芳香基、也可取代的杂芳香基、芳烷基、杂芳香基烷基或选自下式的基团
-(CH2)bN(R55)CORa56(4)-(CH2)bN(R55)COOR59(6)-(CH2)bCON(R51)(R62) (9)(b、Z、R55、R56、Ra56、R57、R59、R61和R62与权利要求1中记载的一致)，R52表示氢原子或-COOR53(R53和权利要求1中记载的一致)，或者R51和R52一起与其结合的碳原子形成下式所示的螺环基团
b’、R55和R57与权利要求1中记载的一致。
7．根据权利要求5记载的细胞因子生成抑制剂，含有选自下述的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分，2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-苯基-乙酰胺、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-[3’-(2,5-二甲氧基苯基)-2’,4’-二氧代咪唑烷]、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5-(3-苯基-2’,4’-二氧代咪唑烷)、1-(3-甲基苯基)-3-[1-甲基-6-(噻吩-2-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4基]脲、1-[6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-氨基甲酸苄酯、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]甲基-3-(3-甲基苯基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(3-吡啶基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-环己基脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]吲哚-2-甲酰胺、6-(4-氯苯基)-4-(吲哚-3-基甲基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺和2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-(2,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺。
8．根据权利要求1～7任一项记载的细胞因子生成抑制剂，其中的细胞因子为白细胞介素-6。
9．根据权利要求1～7任一项记载的细胞因子生成抑制剂，其中的细胞因子为TNF-α。
10．根据权利要求1～7任一项记载的细胞因子生成抑制剂，其中的细胞因子为白细胞介素-8。
11．根据权利要求1～7任一项记载的细胞因子生成抑制剂，其中的细胞因子为干扰素γ。
12．根据权利要求1～7任一项记载的细胞因子生成抑制剂，其中的细胞因子为白细胞介素-2。
13．据权利要求1～7任一项记载的细胞因子生成抑制剂，其中的细胞因子为GM-CSF。
14．一种抗炎药，含有权利要求1～7任一项记载的化合物或其制药上允许的盐作为有效成分。
15．一般式[Ⅰ]所示的三氮化合物或其制药上允许的盐，
式中R70为-COOR71(此处R71为氢原子或低级烷基)或-NHCOOR72(此处R72为低级烷基)，R2、R3、R4、环A、V和W与权利要求1中记载的一致。
16．根据权利要求15记载的三氮化合物或其制药上允许的盐，其中一般式[Ⅰ]中环A为
式中R11、R12、R13和R14与权利要求1中记载的一致，
(式中R15为低级烷基)，R2和R4都为氢原子。
17．一般式[Ⅰ””]所示的三氮化合物或其制药上允许的盐，
式中R3’为吡啶-1-氧化物基团，四唑基或烷基四唑基取代的苯基；R1、R2、R4、环A、V和W与权利要求1记载的一致。
18．根据权利要求17记载三氮化合物或其制药上允许的盐，其中在一般式[Ⅰ””]中环A为
式中R11、R12、R13和R14与权利要求1中记载的一致，
(式中R15为低级烷基)，R2和R4都为氢原子。
19．一种医药组合物，含有权利要求15或16记载的三氮化合物或其制药上允许的盐和医药上允许的载体。
20．一种医药组合物，含有权利要求17或18记载的三氮化合物或其制药上允许的盐和医药上允许的载体。
21．一般式[Ⅱ’]所示的三氮硫酮化合物或其盐，
式中R70为-COOR71(此处R71为氢原子或低级烷基)或-NHCOOR72(此处R72为低级烷基)，R2、R3、R4和环A与权利要求1中记载的一致。
22．根据权利要求21记载的三氮硫酮化合物或其盐，其中环A为
(式中R11、R12、R13和R14与权利要求1中记载的一致)，R2和R4都为氢原子。
23．一般式[Ⅲ’]所示的烷基硫三氮化合物或其盐，
式中R70为-COOR71(此处R71为氢原子或低级烷基)或-NHCOOR72(此处R72为低级烷基)，R2、R3、R4和环A与权利要求1中记载的一致。
24．根据权利要求23记载的烷基硫三氮化合物或其盐，其中环A为
(式中R11、R12、R13和R14与权利要求1中记载的一致)，R2和R4都为氢原子。
25．一般式[Ⅱ”]所示的三氮硫酮化合物或其盐，
式中R3’为吡啶-1-氧化物基团，四唑基或烷基四唑基取代的苯基，R1、R2、R4和环A与权利要求1中记载的一致。
26．根据权利要求25记载的三氮硫酮化合物或其盐，其中环A为
(式中R11、R12、R13和R14与权利要求1中记载的一致)，R2和R4都为氢原子。
27．一般式[Ⅲ”]所示的烷基硫三氮化合物或其盐，
式中R3’为吡啶-1-氧化物基团，四唑基或烷基四唑基取代的苯基，R16为低级烷基，R1、R2、R4和环A与权利要求1中记载的一致。
28．根据权利要求27记载的烷基硫三氮化合物或其盐，其中环A为
(式中R11、R12、R13和R14与权利要求1中记载的一致)，R2和R4都为氢原子。
全文摘要
本发明涉及含有一般式［Ⅰ]｛式中R
文档编号C07D255/04GK1227555SQ97197090
公开日1999年9月1日 申请日期1997年6月11日 优先权日1996年6月12日
发明者山本好久, 进藤顺纪, 中村健 申请人:日本烟草产业株式会社