一种大黄酸衍生物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种大黄酸衍生物，及其在治疗糖尿病和糖尿病肾病中的用途。
【背景技术】
[0002] 大黄酸（1，8-二羟基蒽醌-3-羧酸)是中药大黄的主要药效成分，属于二羟基蒽醌 羧酸类化合物，具有显著的抗炎、抗肿瘤等药理活性。临床上可用于关节炎的治疗。已上市 的药物双醋瑞因，即为大黄酸的二乙酰基衍生化产物，作为大黄酸的前体药物，用于治疗退 行性关节炎。研宄表明，大黄酸在糖尿病肾病（diabeticnephropathy，DN)的防治中疗效 显著，在DN各期发挥多八点、多层次的治疗作用。研宄表明，大黄酸可以抑制IL、TNFVTGF 的产生，从细胞因子调节的角度改善系膜细胞和血管内皮细胞增殖的问题，从而改善肾小 球的病理状况；另一方面，大黄酸通过改变肾脏基因表达谱、保护内皮细胞、改善细胞代谢、 改善胰岛素抵抗达到治疗糖尿病肾病的作用（余佳等，大黄酸及其衍生物的生物活性研宄 进展，[刃药学与临床研宄，2008，16 (2):125-128)。0附178669公开了大黄酸或大黄酸的 盐治疗DN的用途，然而，大黄酸不溶于水、醇和大部分有机溶剂，这极大程度的限制了其制 成药物用于临床使用的可能。口服大黄酸不能完全被胃肠道吸收，生物利用度差。吸收不 完全而残留在胃肠道的大黄酸容易被肠道微生物代谢成蒽酮，这是大黄酸发生腹泻的不良 反应的可能原因。此外，大黄酸还有致癌性、生物利用度低等问题，因此需要对其进行进一 步的研宄。CN200810203112. 1、CN200910028008. 8、US5330981、CN200580003634. 1 公开了 大量大黄酸酯类衍生物。
【发明内容】
[0003] 本发明提供了一种大黄酸酯类衍生物，结构如下：
[0004] 本发明的大黄酸酯类衍生物或其盐可经口或非肠道给药，给药量因药物的不同而 各有不同，对成人而言，每天l-500mg比较合适。
[0005] 经口服给药的制剂形式包括：颗粒剂、片剂、胶囊、含水或含油的混悬液、糖浆剂、 醑剂、锭剂等。所述的经口给药的制剂是使本发明大黄酸酯类衍生物或其盐与常规的药用 辅料例如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂 等采用常规方法混合并制备的；非肠道给药的制剂形式包括：注射液、注射剂、栓剂等。制 备上述制剂时，可使用常规的制剂技术制备。
[0006] 本发明大黄酸酯类衍生物可以用于制备治疗包括糖尿病、糖尿病肾病、关节炎、类 风湿性关节炎、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病的药物。 具体实施例
[0007] 本发明将结合实施例作进一步的说明。
[0008] 通过实施例来帮助进一步理解本发明。所用的具体材料、物种和条件都是为了举 例说明本发明，而不是限制本发明的合理范围。本发明的分子结构有的存在立体异构体，它 们通过手性试剂定向合成或分子拆分或经纯化柱制得单纯的立体异构体，这些立体异构体 在本实施例中未全部说明但不限制本发明。
[0009]实施例1:本专利所述的大黄酸衍生物合成
〇
[0010] (2)大黄酸酰氯的制备 称取大黄酸2.lg，置500ml圆底烧瓶中，加入二氯甲烷200ml，氯化亚砜100ml，置50°C油浴锅加热至回流，搅拌反应5h后，溶液由混浊变为澄清透明，回收溶剂得到黄色固体粉 末。
[0011] (3)大黄酸吗啉乙醇酯的制备 将上步制得的固体粉末用300ml甲苯溶解，置70°C油浴中搅拌，按大黄酸与吗啉乙醇 摩尔比（1 :1)，称取0. 97g吗啉乙醇用少量二氯甲烷溶解，缓慢滴加到反应液中，用三乙胺 调节pH至碱性，溶液变为棕红色，反应2小时停止。
[0012] (4)重结晶 将上述反应液用水洗至水层基本无色，将反应液至50°C旋蒸蒸干，固体经甲苯重结晶 得黄色固体粉末约2. 5g。
[0013]分子量：397,分子式为：C21H19NO7O
[0014]ElementAnalyzing:C63.48%,H4.78%,N3.53%, 0 28.21%; ESI-MS(m/s): 338[M+1]+, 336[M-1] + ; 1H-NMR(CDCIs)S: 12.12(1?s), 11.99(1?s), 7.86(1?dd,J=7. 5，I. 1Hz), 7. 82(1H,d,J=L5Hz), 7. 73(1H,t,J=8.4Hz), 7. 35(1H,dd,J=8. 4, 1.1Hz), 7. 33(3H,d,J=L6Hz), 3. 83 (4H,s), 3. 67 (3H,s), 3. 45 (3H,s); 13C-匪R(CDC13)S: 192.6，180.9,171.1 167.4,165.3，162.8，162.7，144， 137.6, 134.1, 133.4, 125.0, 122.6, 120.4, 117.9, 116.4, 115.7, 66. 8(X2), 48. 0, 42. 5〇
[0015] 实施例2本专利所述的大黄酸衍生物抗DN药效学研宄 (1)药效学观察指标：转化生长因子（TGF-0 )和纤维连接蛋白（FN)。TGF-0和FN是 糖尿病肾病（DN)发病过程中的重要细胞因子。TGF-0为已知的在糖尿病肾病中致硬化作 用最强的细胞因子，在体外或体内实验中，短期阻断TGF-0活性能抑制细胞外基质的增加 和减轻肾脏纤维化；FN主要分布于系膜基质中，是构成ECM(基底膜）的两种主要的非胶原 糖蛋白之一，DN时正是由于肾小球ColIV、FN、LN等正常ECM成分的过度积聚，才导致GBM 增厚和系膜扩张，成为出现蛋白尿、肾功能进行性下降等临床症状的基础。
[0016] (2)实验方法：本药物体外筛选试验，选择TGF-0和FN作为靶指标，在低糖(模拟 正常对照组）和高糖(模拟糖尿病肾病模型组）培养下的肾小球系膜细胞，经试验药物的处 理后，利用实时荧光定量PCR的方法观察TGF- 0和FN在体外培养条件的表达情况。实验 中以高糖培养中TGF-0和FN的表达为1，正常对照组(低糖培养）和试验药物组的表达与 之比〈1为该药物对细胞因子有抑制作用，预示体外试验有较好的抗DN活性；>1者表示对 该细胞因子无抑制作用，体外抗DN活性较弱。细胞因子的表达实验中每种药物进行六组重 复取样，并进行统计学处理。
[0017] (3)实验结果：结果见表1:
VS高糖模型组，*P〈0. 05。
[0018]