超短效麻醉效应的n-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途
【专利摘要】超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式（Ⅰ）所示。式中的R为、，或者为-(CH2)nOR'，其中n=1~3的整数，R'为选自C1~4的烷基或酰基，且当n=2时，R'不为甲基。该化合物能够产生快速、可逆的全身麻醉效应。动物实验显示，该化合物及其药学上可接受的盐类化合物，具有比依托咪酯麻醉效应更短效的特点，提示其能够在体内快速代谢，可作为一类超短效的全身麻醉药物使用，也有利于缩短其对皮质激素的抑制时间，具有明显的优势和良好的应用前景。该化合物可以通过N-取代咪唑羧酸化合物与相应的醇、卤代醇或其酯、卤化物等经缩合或取代反应得到。
【专利说明】超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种具有超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]依托咪酯(式(I )结构中的R为乙基)，是一种上市已久的静脉全身麻醉药物，该药物的起效时间快，维持时间短，是一种比较理想的静脉全身麻醉药物。同时其还具有心血管稳定性十分出色的独特药理特点，对麻醉中机体循环的抑制在目前临床上使用的全身麻醉药中最小，因而特别适合心功能不全的手术患者。依托咪酯的麻醉作用机制目前已经明确,主要通过与中枢的抑制性受体GABAa受体结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生麻醉作用。但是深入研究逐步发现，依托咪酯对机体的皮质激素合成也具有抑制作用，特别是长时间的连续输注对皮质激素的抑制更加明显。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，其这一缺点对术后病人的恢复不利，而且这种不利影响已逐渐被临床研究证实，导致了依托咪酯的使用率随这种认识的加深而逐渐降低，因为医务人员不希望使用了依托咪酯的病人在术后恢复中面临感染增加的危险。
[0003]依托咪酯对皮质激素的抑制主要通过抑制ll-β羟化酶的活性来实现，该酶是皮质激素合成的关键酶。依托咪酯的这种副作用与药物分子中的咪唑结构有关，咪唑环中的一个N原子能够与ll-β羟化酶中的拓扑铁原子形成络合，从而加强了药物分子与酶分子的结合，从而达到抑制ll-β羟化酶的作用，而且其与ιι-β羟化酶的结合能力比其与GABAa受体的结合能力强100倍，这就为设计没有或具有较弱ll-β羟化酶结合能力的咪唑类衍生物带来了挑战。依托咪酯主要在肝脏代谢，随着药物代谢研究的进行，人们已绘制了依托咪酯的疗效与副作用的时间/效应曲线，如图1所示。从图中可以看出，单次注射3mg/kg的依托咪酯后，其麻醉效应的血浆最低起效浓度为110ng/ml，药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间只有8分钟。而依托咪`酯对皮质激素合成抑制的最低起效浓度为8ng/ml,药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间长达8小时。这些数据表明了，对患者给予麻醉剂量的依托咪酯，在麻醉效应快速消失后对皮质激素合成的抑制还将存在较长时间。
[0004]因此，在能够保留该药物的药理活性前提下，增加咪唑类全麻药物的代谢速度，使得进入体内的药物在停药后迅速消除殆尽，就不会产生长时间的皮质激素合成抑制，将会降低咪唑类全身麻醉药物的副作用，使这类药物的应用范围更加广泛，有利于充分发挥咪唑类全身麻醉药物优良的心血管稳定性等优点。
【发明内容】
[0005]鉴于上述情况，本发明提供了一种具有超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法和用途，能够产生快速、可逆的全身麻醉效应。在动物实验中具有比依托咪酯麻醉效应更短效的特点，提示这类化合物能够在体内快速代谢，不仅适合作为一类超短效的全身麻酔药物使用，对缩短皮质激素抑制时间也很有利，具有明显的优势和良好的应用前景。
[0006]本发明具有超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式(I )所示，
【权利要求】
1.超短效麻醉效应的N-取代咪唑羧酸酯类化合物，结构如式(I)所示，
2.如权利要求1所述的化合物，其特征是式(I)中当η=1时，R’为甲基或乙基或乙酰基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征是式(I)中当n=l时，R’为异丙基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征是式(I)中R还可为
5.如权利要求1所述的化合物，其特征是式(I)中当n=2或3时，R’为乙基或乙酰基、丙酰基、异丁酰基。
6.权利要求1至5之一所述式(I)结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是以式(II)的N-取代咪唑羧酸化合物与式(III)的醇化合物经下列的酯化反应缩合后得到式(I)目标化合物:
7.如权利要求6的制备方法，其特征是所说的酯化缩合反应在4-二甲基吡啶为催化剂的存在下，用N，N- 二环己基碳二亚胺为缩合剂反应完成。
8.权利要求1至5之一所述式(I)结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是以式(II)的N-取代咪唑羧酸化合物依次与式(IV)的卤代醇化合物和式(V )的羧酸化合物经下述反应缩合后得到式(I )目标化合物:
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征是所说与式(V)的羧酸化合物的缩合反应在缩合剂N，N- 二环己基碳二亚胺存在下完成。
10.权利要求1至5之一所述式(I)结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是在极性非质子溶剂和碱性条件下，由式(II)的N-取代咪唑羧酸化合物与式(VI)的羧酸卤代醇酯化合物，经下述亲核取代反应后得到式(I )目标化合物:
11.权利要求1至5之一所述式(I)结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的制备方法，其特征是在极性非质子溶剂和碱性条件下，由式(II)的N-取代咪唑羧酸化合物与式(通)的卤代化合物，经下述反应得到式(I )目标化合物:
12.权利要求1至5之一所述的式(I)结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
13.权利要求1至5之一所述的式(I)结构的N-取代咪唑羧酸酯类化合物的药学上可接受的盐类化合物在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
【文档编号】C07D405/12GK103588757SQ201310333714
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年8月3日 优先权日:2013年1月4日
【发明者】杨俊 , 张文胜, 刘进 申请人:四川大学华西医院