含有醚侧链的n-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途
【专利摘要】含有醚侧链的N-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途。所说化合物的结构如式（Ⅰ）所示。该化合物能够产生快速、可逆的全身麻醉效应。动物实验显示出快速、短效的药理特点，可作为一类速效、短效的全身麻醉药物使用，同时与依托咪酯相比能够降低对肾上腺皮质激素合成的抑制，苏醒恢复迅速而彻底，具有明显的优势和良好的应用前景。此化合物结构中唯一的手性碳必须是R型。此化合物结构中咪唑环上具有可酸化的N原子，因此该化合物及其可药用的盐类分子可以在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中应用。（Ⅰ）
【专利说明】含有醚侧链的N-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种含有醚侧链的N-取代咪唑羧酸酯手性化合物、制备方法和用途。【背景技术】
[0002]依托咪酯，是一种上市已久的静脉全身麻醉药物，该药物的起效时间快，维持时间短，是一种比较理想的静脉全身麻醉药物。同时其还具有心血管稳定性十分出色的独特药理特点，对麻醉中机体循环的抑制在目前临床上使用的全身麻醉药中最小，因而特别适合心功能不全的手术患者(J.F.Cotton, Anesthesiology 2009; 111: 240)。依托咪酯的麻醉作用机制目前已经明确，主要通过与中枢的抑制性受体GABAa结合，使该受体对抑制性神经递质GABA更加敏感，从而产生麻醉作用。但深入的研究发现，依托咪酯对机体的皮质激素合成也具有抑制作用，特别是长时间的连续输注对皮质激素的抑制更加明显(S.S.Husain, Journal of medicinal chemistry 2006; 49: 4818-4825)。由于皮质激素的自身合成是机体抗炎的重要因素，因此这一缺点对术后病人的恢复不利，而且这种不利影响已逐渐被临床研究证实，导致了依托咪酯的使用率随这种认识的加深而逐渐降低，因为医务人员不希望使用了依托咪酯的病人在术后恢复中面临感染增加的危险。
[0003]依托咪酯对皮质激素的抑制主要通过抑制ll-β羟化酶的活性来实现，该酶是皮质激素合成的关键酶。依托咪酯的这种副作用与药物分子中的咪唑结构有关，咪唑环中的一个N原子能够与ll-β羟化酶中的拓扑铁原子形成络合，从而加强了药物分子与酶分子的结合，从而达到抑制ll-β羟化酶的作用，而且其与ιι-β羟化酶的结合能力比其与GABAa受体的结合能力强100倍，这就为设计没有或具有较弱ll-β羟化酶结合能力的咪唑类衍生物带来了挑战(Zolle IM, J Med Chem 2008; 51: 2244-53)。依托咪酯主要在肝脏代谢，随着药物代谢研究的进行，人们已绘制了依托咪酯的疗效与副作用的时间/效应曲线(Stuart A.Forman, Anesthesiology 2011; 114(3): 695-707),该曲线表明，单次注射3 mg/kg的依托咪酯后，其麻醉效应的血浆最低起效浓度为110 ng/ml，药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间只有8 min ;而依托咪酯对皮质激素合成抑制的最低起效浓度为8ng/ml，药物在血浆中维持在这一浓度之上的时间长达8 h。这即表明，对患者给予麻醉剂量的依托咪酯，在麻醉效应快速消失后对皮质激素合成的抑制还将存在较长时间。
[0004]因此，在能够保留该药物的药理活性前提下，获得不会产生明显皮质激素合成抑制的咪唑类全身麻醉药物，可降低咪唑类全身麻醉药物的副作用，从而使这类药物的应用范围更加广泛，是十分有意义的。
【发明内容】
[0005]鉴于上述情况，本发明提供了一种含有醚侧链的N-取代咪唑羧酸酯手性化合物，并进一步提供了该化合物的制备方法及其用途，可以满意地实现上述的目的。
[0006]本发明含有醚侧 链的N-取代咪唑羧酸酯手性化合物，包括该手性化合物其药学中可接受的盐类化合物。所说的N-取代咪唑羧酸酯化合物的结构如式(I )所示，其中的手性C*构型为R型:
【权利要求】
1.含有醚侧链的N-取代咪唑羧酸酯手性化合物或其药学中可接受的盐类化合物，所说的N-取代咪唑羧酸酯化合物的结构如式(I )所示，其中的手性C*构型为R型:
2.权利要求1所述的化合物，其特征是所说的药学中可接受的盐类化合物包括盐酸盐、氢溴酸盐、三氟醋酸。
3.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征是在极性非质子溶剂和碱性条件下，以式(II)的N-取代咪唑羧酸手性化合物与式(III)的卤化物经下列取代反应后得到式(I )目标化合物，式中的手性C*构型为R型，X为卤元素，反应过程如下:
4.权利要求3的制备方法，其特征是所说的卤元素X为Br或Cl。
5.权利要求3的制备方法，其特征是所说的反应溶剂为DMF。
6.权利要求3的制备方法，其特征是所说的碱为包括碱金属的氢氧化物或碳酸盐在内的无机碱。
7.权利要求1或2所述含有醚侧链的N-取代咪唑羧酸酯手性化合物的药学中可接受盐类化合物的制备方法，其特征是由式(I )化合物与药学中可接受的酸根结合后可得到相应的盐类化合物。
8.权利要求1所述的N-取代咪唑羧酸酯类手性化合物或其药学中可接受的盐类化合物在制备作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用。
【文档编号】C07D233/90GK103739553SQ201310716377
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2013年12月23日 优先权日:2013年12月23日
【发明者】张文胜, 杨俊 , 刘进, 唐磊, 柯博文 申请人:四川大学华西医院