专利名称：治疗或预防年龄相关性黄斑变性的方法
技术领域：
本发明涉及这些受试者的鉴定和在尽可能早的时间点上适当地在这些受试者中治疗和(特别是)预防AMD，所述受试者具有提高的发生(干燥和/或湿润)AMD的风险。
发明内容
本发明因此涉及用于治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，其包括 a)鉴定受试者(或个体，术语可交换使用)发生AMD或遭受AMD的个体风险；和 b)对所述受试者提供有效量的(优选黄斑的)类胡萝卜素(特别是叶黄质(xanthophyll)如叶黄素(lutein)和/或玉米黄素(zeaxanthin))和/或维生素C、维生素E；β胡萝卜素、锌和/或铜，和/或其混合物(AREDS鸡尾酒，如下文所述)。
本发明也提供了用于确定要施用给个体的物质的方法，所述个体可易于患有年龄相关性黄斑变性AMD(除非另有说明，该术语包括(湿润或干燥)年龄相关性黄斑变性相关疾病或病症)，所述方法包括 a)测定个体对年龄相关性黄斑变性(AMD)的易感性；和 b)在(a)中测定的基础上，鉴定或选择能够在该个体中预防和/或治疗年龄相关性黄斑变性的物质。
所述方法可额外包括 c)对个体提供(例如施用或传送)所述物质(或其标识信息(identity))。
本发明可提供治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括 a)鉴定或测定个体发生年龄相关性黄斑变性或遭受年龄相关性黄斑变性的风险；和 b)对所述个体(例如人或动物，但通常为前者)提供有效量的物质，其中所述物质能够预防或治疗年龄相关性黄斑变性(所述术语包括改善或减轻年龄相关性黄斑变性的症状)。
本发明还提供了 i)能够在个体中检测与年龄相关性黄斑变性相关的SNP或等位变体的手段，和用于对所述个体提供(例如施用或传送)能够预防或治疗年龄相关性黄斑变性的物质(或其标识信息)的手段； ii)用于进行本发明方法的试剂盒，其包含用于检测SNP或等位变体的手段，和有效量的(特别是黄斑的)类胡萝卜素，特别是叶黄质如叶黄素和/或玉米黄素，和/或维生素C、维生素E；β胡萝卜素、锌和/或铜，和/或其混合物(AREDS鸡尾酒)； iii)制备针对个体的定制组合物或私人组合物的方法，所述个体对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感，所述方法包括 (a)通过本发明的方法测定个体对年龄相关性黄斑变性或年龄相关性黄斑变性相关疾病是否是易感的；和 (b)制备适合于所述个体或为所述个体定制的组合物； iv)提供定制组合物的方法，所述方法包括提供适合对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感的受试者的组合物，其中所述个体已被(例如用遗传方法)确定为对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感； v)鉴定用于治疗年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的物质的方法，所述方法包括 (a)将年龄相关性黄斑变性等位变体多肽或编码年龄相关性黄斑变性等位变体的多核苷酸与检测剂接触；和 (b)测定所述物质是否能够与所述多肽结合，或调节所述多肽或多核苷酸的活性或表达，并对个体提供(例如施用或传送)所述物质(或其标识信息)； vi)对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)具有治疗性的化合物在制造药物中的用途，所述药物用于在个体中预防或治疗年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)，所述个体已通过本发明的方法被鉴定为对年龄相关性黄斑变性易感； vii)治疗个体年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的方法，所述方法包括对个体施用(有效用量的)治疗性物质或化合物，所述物质或化合物能够预防或治疗AMD或相关疾病，其中所述个体已经通过本发明的方法被鉴定为对年龄相关性黄斑变性或年龄相关性黄斑变性相关疾病易感。
viii)包含信息的数据库，所述信息涉及年龄相关性黄斑变性等位变体和任选的它们与年龄相关性黄斑变性相关疾病的关系，和/或能够预防或治疗年龄相关性黄斑变性的物质； ix)用于确定个体是否对年龄相关性黄斑变性或年龄相关性黄斑变性相关疾病易感的方法，所述方法包括 (a)将存在于个体中的一个或多个等位变体的数据输入计算机系统； (b)将所述数据与包含信息的计算机数据库比较，所述信息涉及年龄相关性黄斑变性等位变体和与所述变体相关的年龄相关性黄斑变性易感性；和 (c)以所述比较为基础确定个体是否对年龄相关性黄斑变性相关疾病易感。
x)一种包括程序代码手段的计算机程序，当所述程序在计算机上执行时指导计算机体系进行根据本发明的方法； xi)一种包括计算机可读存储介质的计算机程序产品，所述介质上记录了根据本发明的计算机程序； xii)一种包括载波程序代码手段的计算机程序产品，所述程序代码手段在计算机系统上执行时指导所述计算机系统进行根据本发明的方法； xiii)被设定为进行根据本发明的方法的计算机系统，其包含 (a)用于接受存在于个体中的一个或多个年龄相关性黄斑变性等位变体数据的手段； (b)用于将所述数据与包含信息的数据库进行比较的模块，所述信息涉及年龄相关性黄斑变性等位变体和与所述变体相关的年龄相关性黄斑变性易感性；和 (c)用于根据所述比较确定所述个体是否对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感的手段。
xiii)制备定制组合物的方法，所述定制组合物用于对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感的个体，所述方法包括 (a)通过本发明的方法确定所述个体是否对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感； (b)确定(例如电子地产生)适合所述个体的定制组合物； (c)任选地产生(例如电子的)制造说明书，以根据定制的组合物配方控制组合物制造设备的操作；和 (d)(根据制造说明书)制造所述定制的食物； 或xiv)本发明的计算机系统制造定制组合物产物的用途。
发明详述 根据本发明的第一个方面，提供了确定要施用给个体(或受试者，术语可互换使用)的物质的方法，所述方法包括 a)测定个体对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的易感性；和 b)在(a)中测定的基础上，鉴定能够在该个体中治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性的物质。
该方法可额外包括 c)对所述个体(或受试者)提供(例如施用或传送)所述物质(或其标识信息)。
因此步骤c)可包括对个体传送所述物质的标识信息，例如提议、建议或推荐该物质。例如，这可涉及用所述物质补充人的食物或膳食。
易感性的测定 个体可对年龄相关性黄斑变性或年龄相关性黄斑变性相关疾病是易感的。这可表示他们处于年龄相关性黄斑变性或年龄相关性黄斑变性相关疾病的风险中，或具有对年龄相关性黄斑变性或年龄相关性黄斑变性相关疾病的倾向。事实上，该个体可能不一定具有更高的风险或易感性，取决于所述测定。所述测定可发现人具有对所述疾病提高的风险或(相反)降低的风险。
(a)中的测定步骤可包括制备或获得个体的药物基因组学和/或营养谱(或标识信息)。这可有助于测定对疾病的易感性(例如风险或倾向)。
因此，所述测定可包括 (i)对个体执行或进行基因组分析或遗传分析； (ii)以来自或关于该个体的个人信息和/或临床信息为基础，制备药物基因组学谱或代谢谱和/或标识信息； (iii)针对能够指示(对年龄相关性黄斑变性的)易感性的标记(例如生物标记，例如存在于个体体内的化合物)或生理条件进行测试或实验(例如对来自个体的生物样品进行)。
在(i)中，这可涉及确定个体的基因型。其可包括鉴定等位变体、多态(例如SNP)或(对相关疾病的)遗传倾向。因此能够绘制个体的基因组图谱，特别是与疾病相关的基因组图谱。
作为(ii)的替代或除(ii)以外的补充，测定可以包括获得来自或关于该个体的相关信息。该信息可以是个人信息和/或临床信息。所述信息可(直接或间接地)涉及年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)。这类信息可包括涉及生活方式、健康、营养状况、膳食的信息。相关的其它个人信息可包括年龄、性别、体重和/或人种背景。临床信息可包括目前的药物和/或微生物给药方案、目前或过往的治疗、家族数据、健康风险、家庭背景、医疗条件和/或变态反应。因此其可涉及获得患者的历史和确定它们的营养谱。个体可通过例如完成问卷来提供该信息。
测定风险/易感性 (i)遗传学方法 在本发明的一个实施方案中，受试者发生AMD或遭受AMD(其迄今为止未被检测到)的个体风险的鉴定可以通过遗传(或基因组)分析完成，更特别地，通过测定涉及AMD(发生)的基因多态(genepolymorphism)的存在来完成。
这类多态可存在于编码补体因子H的基因中，例如由序列(SNP)rsl061170引起，其已知能编码变体Y402H(见Haines L.，et al.，Science 2005，308419，and Edwards A.O.，et al.，Science 2005，308421)。
可以被测试或可能引起AMD发生的其它基因和/或多态(例如SNP)可以 编码血管紧张素转化酶，例如其中缺乏AIu重复(Hamdi et al，BBRC295(3)668-672，2002)； 编码短链胶原CTRP-5，例如其在Ser163Arg位置有改变(Hayward et al.，Human Molecular Genetics 12(20)2657-2667，2003)； 编码ABRC，例如其具有突变ABCA4和/或ABCA1(Shroyer et al.，Human Molecular Genetics 10(232671-2678，2001)； 编码对氧磷酶(PON)，例如其带有基因型Gln192Arg和/或Met54Leu(Ikea et al，American J Ophthalmology 132(2)191-195，2001)； 编码载脂蛋白E(APOE)变体，例如其带有∈-2-等位基因或缺乏∈-4-等位基因(Schmidt S.，et al.，Ophthalmic Genet.2002，23(4)，209-223；Baird PN.，et al.，IOVS.45(5)1311-1315，2004)； 编码色素上皮衍生因子(PEDF)，例如其带有在外显子3内的等位基因Met72Thr(Yamagishi S.，et al.，Med.Hypotheses 64(6)1202-4，2005)； 编码CX3CR1，其编码fractalkine(趋化因子，CX3CL1)受体，例如其具有一个或两个单核苷酸多态(SNP)V249I和T280M(Chan CC，et al.，Histol Histopathol.2005，20(3)857-63)； 编码toll样受体4变体D299G(Zareparsi S.，et al.，Hum MoI Genet 2005，14(11)1449-55)； 编码肝脂酶-514C-＞T和/或肝脂酶-480C-＞T多态(Zhang C，et al.，AmJ Clin Nutr 2005，811429-35；Bos G.，et al.，Am J Clin Nutr 2005，81911-5)； 编码血管内皮生长因子(VEGF)，例如VEGF上游启动子/前导序列中的多态，其由三个SNP-2578C/A、-1154G/A和-1154G/G和-634G/C(先前标注为+405C/G，相对于转录起始位点的位置)以及-634C/C确定，和VEGF 5’非翻译区多态-460C/T中的多态(Terry，PD.Et al.，J Neurogenet 2004，18(2)429-34；Howell WM.，et al.，J Med Genet.2005，42(6)485-90；Awata T.，et al.，BBA 2005，333679-685；Koukourakis ML，et al.，Lung Cancer 2004，46(3)293-8；Hoon K.，et al.，Hum Reprod，2005，印刷前的电子出版物)。
VEGF涉及AMD病理学并促进脉络膜新血管生成； 编码MMP-9小随体(CA(13-17))多态，例如具有＞或22个CA重复的变体(Fiotti N.，et al.，Genet.Med 2005，7(4)272-7)。MMP涉及脉络膜新血管生成(Lambert V.，et al.，Am J Pathol 2002，161(4)1247-1253)；和 编码金属蛋白酶-3的组织抑制剂(TIMP3)中的突变，例如TIMP3基因中的3’剪接位点，即内含子4/外显子5连接处的单个碱基插入，其将剪接受体位点的共有序列CAG转化为CAAG(Tabata Y Hum Genet.1998 Aug；103(2)179-82)，或突变的TIMP3等位基因S181C TIMP3或E139XTIMP3(Arris CE et al.，Biochim Biophys Acta.2003；1638(1)20-8)。
编码蛋白质的基因中多态的存在可以通过本领域已知方法测定，所述蛋白质涉及AMD的发生。
通常，这涉及通过标准步骤(Sambrook J，Fritsch EF，and Maniatis T.Molecular CloningA Laboratory Manual.Cold Spring Harbour Press；1989)从血细胞或颊粘膜细胞、毛细胞或任何其它含有人组织的DNS中提取基因组DNA，所述组织通常是易于进行非损伤性获取的。或者可使用市售试剂盒(即QIAMP血试剂盒，Qiagen或任何其它可商业获得的DNA提取试剂盒)。
可以根据标准步骤对涉及变体或多态的确定的给定基因型进行表征。这些涉及多态的确定的经典技术(Cotton RGH，Mutation detection，Oxford，Oxford University Press，1997)包括使用96通道毛细管测序仪的DNA测序、使用非变性凝胶电泳的单链构象分析、使用双链DNA的部分解链行为的变性梯度凝胶电泳、涉及变性高效液相色谱的异源双链分析、错配法的化学或酶切割，和通过涉及无义终止密码子的偶联的转录-翻译(蛋白质截短测试)步骤进行突变检测。更近期的技术为实时PCR方法如Taqman、涉及单链PCR片段(其通过双脱氧核苷酸PCR方法产生)的质谱法、由商业供应商(例如Affymetrix Inc.，Santa Clara，CA)提供的检测SNP的DNA微阵列技术和许多其它技术。下列特异基因单倍型的鉴定依照针对每个基因所列的各参考文献中的步骤进行。
(ii)光学方法 在本发明的另一实施方案中，受试者发生AMD或遭受AMD的个体风险或易感性的测定或鉴定可以通过光学方法完成，例如通过测量例如黄斑色素的光密度，或通过眼中或眼的(例如视网膜)其它合适光学测量来完成。这可包括测量类胡萝卜素的水平，通常为个体眼中的黄斑类胡萝卜素(例如叶黄素或玉米黄素)。
这可通过不同的方法(Berendschot T and Norren Dv，，Arch BiochemBiophys 2004，430149-155，Trieschmann et al，Graefe′s Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.，DOI 10.1007，2006，Springer-Verlag)完成，例如异染色质闪烁(Heterochromatic Flicker)((Delori FC，J Opt Soc Am A Opt Image Sci Vis.2001，18(6)1212-30))、扫描激光检眼镜检查法(Scanning LaserOphthalmoscopy(SLO))、眼底反射计测量法(Fundus Reflectometry)、拉曼广谱(Raman Spectroscopy)(Ermakov I，J Biomed Opt.2004 Jan-Feb；9(l)139-48)或US 5,873,831(Bernstein/University of Utah)。
在本发明优选的实施方案中，可以例如通过基于Delori et al.(DeloriFC et al.，J Opt Soc Am A Opt Image Sci Vis.2001，18(6)1212-30)所述方法的技术测量黄斑色素光密度(MPOD)(的图谱)。该技术能够记录通过视网膜的黄斑色素的密度空间图谱。在视觉显示时，受试者看到在两个光谱不同的成分之间交替的靶标。一个成分(蓝光)被黄斑色素吸收，同时另一成分(其对眼睛显示为橙色)未被黄斑色素吸收。这种差异吸收引起这两种成分亮度之间的不平衡，从而导致测试刺激物显示为闪烁。可通过提高蓝色成分的亮度用于补偿黄斑色素的吸收来消除闪烁，该条件下需要的最低亮度为MPOD的定量测量。对于MPOD图谱的构建而言，这些测量使用存在于视网膜上不同点的测试靶标来完成。
异染色质闪烁光度法(HCF)技术使用视觉显示并提供快速和便利的黄斑评估图谱(macular assessment profile，MAP)测试。MAP测试基于光学陷波滤波器的使用，其将显示的三种磷光体输出分离为两种成分，一种被MP最大程度地吸收并且只来自蓝枪(即测试束)，另一组基于红色和绿色磷光体亮度的组合，并主要由长波长光组成，所述长波长光不被MP吸收(即参考束)。参考束的发光亮度为20 cd m-2，其调变深度固定为20％。MAP测试充分利用了视觉显示的优点来在大量随机化的位点上生产不同尺寸的刺激、产生两个刺激束的反相正弦调变。显示的帧率为140Hz，刺激调变频率为20Hz。使用的高时间调变频率确保人在阈值时分离发光闪烁检测机制的活性(其仅依赖于组合的L和M锥形信号)。刺激可以约0.5s持续时间的闪烁短脉冲表示，受试者的任务是报告所察觉到的闪烁的存在。
然后使用具有多个可变步长的经修饰扶梯步骤来测量放弃参考束产生的闪烁感觉所需要的测试束的平均亮度。可使用MAP测试，在位于视野从-8°到+8°偏心距的大量特定位点上测量沿任何经线的MPOD。测试刺激从0.36o直径的圆盘(出现在中心凹时)变化为扇形环(出现在横穿眼球水平子午线固定的两侧五个离散位点之一时±8°，±6°，±4°，±2.5°，±1.25°，0°)。测试环状的宽度也随偏心距而系统性地增长以便于检测和无效所述亮度闪烁。使用中央点(central spot)和辐射向导(radial guide)来帮助受试者维持稳定的固定。在观察的每个空间位置进行五个随机插入的重复测量。测试在0.7m的观察距离进行，刺激仅针对右眼出现。用左眼进行的相似测量证实了先前的发现，这显示两眼之间MPOD值的良好相关性。
通过HCF测定的低于0.2的黄斑色素光强度可以被认为是存在发生AMD的风险或存在黄斑变性的证据。这可导致使用类胡萝卜素(如叶黄素或玉米黄素)和/或先前在本发明方法步骤(b)中定义的抗氧化剂之一或其混合物(Aleman TS，Duncan JL，Bieber ML，et al.Macular pigment andlutein supplementation in retinitis pigmentosa and Usher syndrome；Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001；42(8)1873-81；Curran-Celentano J，HammondBR，Ciulla TA，et al.Relation between dietary intake，serum concentrations，andretinal concentrations of lutein and zeaxanthin in adults in a Midwest population，Am J Clin Nutr 2001；74(6)796-802；Koh HH，Murray IJ，Nolan D，et al.Plasma and macular responses to lutein supplement in subjects with and withoutage-related maculopathya pilot study.Exp.Eye Res.2004；79(l)21-27)。
还在本发明的另一实施方案中，通过测定体液(如血或血浆)和/或皮肤中叶黄质和/或类胡萝卜素的水平来完成受试者发生AMD或遭受已知或未检测AMD的个体风险的鉴定。血浆和/或皮肤中的叶黄质和类胡萝卜素的水平可以通过本领域已知方法测定。例如将血(约10到15ml)收集在预冷的含EDTA的Monovettes中，并通过离心制备血浆。血浆的制备在适当的遮光下完成。收集后将血浆样品保存在-35℃黑暗中。通过高压液相色谱根据公开的方案进行叶黄质和类胡萝卜素的分析(Hartmann D，et al.，Am JClin Nutr 2004；79410-7，Aebischer CP，et al.，Methods Enzymol1999；299348-62.)。
如上文所述测量到的低于0.25μmol/L的叶黄质和类胡萝卜素水平可以被认为指示了存在发生AMD或存在黄斑变性的风险，这可能需要(或最好)对个体施用叶黄素或玉米黄素。
取样 测定可包括从个体提取(生物学)样品，例如体液(如尿、唾液或血)，所述样品可含有或不含有细胞。优选地，样品可包含(例如使用例如拭子取自口中的)颊细胞和/或皮肤细胞。
遗传分析可以使用微阵列(芯片上的一个或多个基因)或多孔板例如在实验室中进行。因此，其可能涉及基因/DNA芯片的使用，或包含一个或多个基因的条带(strip)或其它固体表面。
物质的传送 物质的性质或标识信息可以传送给个体或他们的医生、眼睛师、大夫、监护人、饮食学家或(遗传)咨询者。传送可以是电子的，例如通过计算机(PC或膝上电脑)、便携式计算机或移动电话或使用因特网。或者其可在纸上传送，例如在小册子或信息包中。
物质的性质或标识信息的传送可以通过手提式的、口袋或腕带的、手表型的设备，个人电脑，个人数字助理(PDA)，可附着在购物推车或推车上或与之整合的设备，在线设备的终端(例如在折扣店或零售店，如超市/高级百货商店)来提供，例如通过因特网、带有声频通讯的电话、信息端计算机(kiosk)或中心计算机系统来提供。
易感性的遗传测定 个体风险的鉴定或测定可能尚未检测，或事实上在测定前该个体可能不知道风险的提高或降低。其可通过基因组分析或(优选地)通过测定基因多态的存在(或不存在)来完成，所述基因多态例如涉及年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的发生。基因中多态的存在可以通过本领域已知方法测定。通常，这涉及通过标准步骤例如从血细胞、颊粘膜细胞、毛细胞或任何其它含DNA的组织中提取基因组DNA，所述组织是适当容易的并通常可非损伤性地获得。或者可以使用可商业获得的DNA提取试剂盒。
给定基因型(其可涉及多态变化的测定)的表征可以根据标准步骤进行。该技术可涉及DNA测序设备的使用，例如使用96通道毛细管测序仪、使用非变性凝胶电泳的单链确认分析、变性梯度凝胶电泳(其使用双链DNA的部分解链行为)、涉及变性HPLC的异源双链分析、化学或酶切割错配的方法和/或通过偶联的转录-翻译(蛋白质截短测试)步骤(例如其涉及无义密码子)进行突变检测。最近的技术为实时PCR方法如Taqman、涉及单链PCR片段(例如其通过双脱氧核苷酸PCR方法产生)的质谱法、由商业供应商(例如Affymetrix Inc.，Santa Clara，CA)提供的检测SNP的DNA微阵列技术。
要提供给个体的物质和组合物 物质或组合物可包含化合物，例如活性成分、药品、药物或营养药。所述物质可以食用和/或包含食物、食品或饲料，例如(膳食)补充剂或药物组合物。
物质(或组合物)可以是任何形式，例如适合经口食用，例如固体形式如片剂(包括泡腾片剂)、软或硬壳胶囊，或液体形式如溶液或悬浮液(例如油性悬浮液)。除了任何活性成分外，所述制剂可含有一种或多种常规的(例如药物性的)载体材料、添加剂和佐剂，例如包括一种或多种明胶、植物胶、糖、植物油、聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂和/或缓冲液。如果所述物质是药剂，其可以是受控(或延迟)释放的配方。
所述(治疗性)物质可以以多种途径被施用，例如经口、颅内、静脉内、肌内、腹膜内、鼻内、椎管内和皮下施用。含有治疗剂的药物组合物通常会与适当的可药用载体或稀释剂配制在一起，取决于所使用的特定施用模式。例如，肠胃外配方通常是可注射的流体，其使用药学可接受和生理可接受的流体(如生理盐水、平衡盐溶液或类似物)作为运载体。另一方面，口服配方可以是固体(例如片剂或胶囊)或液体溶液或悬浮液。在优选的实施方案中，治疗剂在个体的膳食(例如饮料或食物)中施用给个体。
因此，本发明可根据对相关疾病易感性的测定来提供最优化的膳食和/或营养补充和/或药物施用。(例如营养或营养补充的)最优化可以针对一组个体，通常为相关的个体如一个家庭。
如果所述物质为营养补充剂，则其可包括食物、胶囊、丸剂、粉末、胶质和液体或其它口服剂型。还包括可以被递送至消化系统或静脉内递送的营养补充剂，以及能够通过其它途径(如粘膜)施用的补充剂。个体补充剂可包括赋形剂、杂质或除感兴趣的物质之外的其它成分。
一旦确定了个体的易感性，则可以最优化营养摄取，特别是所述物质或组合物的摄取。就该含义而言，物质自身的标识信息，其被摄取或施用的用量、剂量和形式可以根据该个体定制，使得所述物质对该特定个体而言是个性化的。检查的结果可包括提议减少补充剂、大量营养物或食品的摄入，以及提高或增添一种物质或其它营养物质。
一旦个体被鉴定为具有AMD(的发生风险)或经受已知或未检测的AMD，则可建议或施用有效用量的(优选黄斑的)类胡萝卜素，例如叶黄素和/或玉米黄素和/或AREDS鸡尾酒(其成分)。所述物质可以是叶黄质(例如具有一个或多个氧原子的类胡萝卜素，如具有-OH或羟基基团)。
可以施用有效量的类胡萝卜素。优选地，其为叶黄素和/或玉米黄素和/或″AREDS鸡尾酒″(维生素C、维生素E、β胡萝卜素、锌和/或铜、AREDS Report No.8，Arch.Ophthalmol.2001；l 191417-1436，称作“AREDS鸡尾酒”，也见HKJ Ophthalmol.Vol.4，Nr.1，(2000)，p.31-42)和/或AREDS鸡尾酒的一种成分。就本发明的目的而言，其可以在例如每kg体重0.001mg到每kg体重约20mg的范围内。更优选每日剂量为每天每kg体重约0.01到约10mg，特别优选每天每kg体重约0.1到1.0mg，特别是对类胡萝卜素(例如叶黄素和/或玉米黄素)而言。优选地，类胡萝卜素(例如叶黄素和/或玉米黄素)以从1或5到15、30或50mg/天的剂量施用，例如从8或10到12、15或20mg/天的剂量，并可以以该(每日)剂量存在于组合物中。优选的组合物可含有从8mg到12mg的叶黄素或玉米黄素(并优选均在该范围内)。
特别优选地，维生素C为每kg体重1到约10mg，β-胡萝卜素为每kg体重0.1到约0.3mg，维生素E为每kg体重1IU到约10IU，锌为每kg体重0.1mg到每kg体重约1.5mg，铜为每kg体重0.01mg到每kg体重约0.05mg。优选地，锌以氧化锌使用，铜以氧化铜使用。
口服(例如每日)配方(例如片剂)中优选的每日剂量和/或用量如下文。所述配方可包含抗氧化剂。其可以为维生素C(例如从200到800mg，400到600mg，例如450到550mg)。可能存在1、2或3种抗氧化剂。除此之外或备选地，另一种抗氧化剂为维生素E。其可以以从100到700IU(例如从200到600IU，优选跟从300到500IU)的剂量存在。代替维生素C和E或除它们之外的另一优选的抗氧化剂为β胡萝卜素。β胡萝卜素可以以5到40mg，例如10或20到30或40mg，优选13到18mg存在。锌可以以氧化锌存在，用量可以为20到140mg，例如60到100mg，优选70到90mg。铜可以以1到2mg存在。
治疗的持续时间可以适当地为终生的和不短于上述标记物指示或建议所涉及的受试者不再处于发生AMD的风险下或仍然遭受AMD的时间。适当地，用每kg体重每天0.5-1.0mg类胡萝卜素(例如叶黄质)如叶黄素和/或玉米黄素的初始剂量开始治疗1-2个月，之后该剂量可以更低以保证三倍阈值(即0.6)的黄斑色素光密度。
优选地存在两种或更多的叶黄质，例如叶黄素和玉米黄素的组合。在这类组合中，这些化合物优选地以彼此0.1-1.0∶1.0-0.1份(以重量计)，例如0.5-1.0∶1.0-0.5，特别是0.9-1.1∶0.9-1.1的比例使用。
根据本发明，所述物质(如叶黄素和/或玉米黄素和/或“AREDS鸡尾酒”)或其个体成分可以以任何合适的形式提供，适当地用于经口施用(例如作为药物组合物或在食物或饮料中)。本文使用术语“提供”应当理解为表示收集所需活性成分并将它们加工为适当施用形式的举动，以及使用指导和/或施用给相关的受试者。更高的剂量和用量可以被提供给显示处于更大风险下的个体，例如显示更多与AMD结合或相关多态的个体，从而能够将更高的剂量与更大的风险(或更多的多态)相关。
还在另一方面，本发明涉及(优选黄斑)类胡萝卜素(例如叶黄质，如叶黄素和/或玉米黄素)和/或维生素C、β-胡萝卜素、维生素E、锌和铜或其混合物在制造药物中的用途，所述药物用于在受试者中治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)，所述受试者已被鉴定为处于发生AMD的风险下或正遭受AMD，特别是通过上文鉴定的(本发明)方法之一鉴定。
数据库和食物/组合物 测定个体的易感性时可以获得个人数据，所述个人数据可以通自动化数据分析、访谈调查主观分析和/或实验室检测获得。可以提供具有涉及可获得的营养补充剂信息的数据库，所述信息包括含量、价格和剂型。其它数据库可包括下述信息，所述信息包括关于营养补充剂组分的风险和益处，例如涉及所述物质的信息。
本发明还可提供在食物或营养补充剂中配制该物质的设备，通常以易感性的测定为基础。然后可对个体提供或传送特异的配方，其可以是或不是标准的剂型。因此本发明额外地关注一种自动售货机或销售点调配机，其可根据相反的营养补充或个体要摄取的物质来配制或组合预先制备的营养补充剂剂型。当销售点调配机位于公共位置时可提供界面，例如触摸屏。例如，可以任选地在存在经过训练的专业人员时，用适当表格中输入或接受的数据采访个体。因此，经过训练的专业人员(例如医生、护士、按摩师、社工或营养师)可有助于医学信息等的输入。
等位变体或SNP的检测 根据本发明的等位变体的检测可以包括将个体的多核苷酸或蛋白质与针对年龄相关性黄斑变性变体的特异结合剂接触，并测定是否该试剂与所述多核苷酸或蛋白质结合。所述试剂的结合可指示年龄相关性黄斑变性变体的存在，所述试剂结合的缺乏可指示年龄相关性黄斑变性变体的不存在。
该方法通常针对来自个体的样品体外进行。所述样品典型地包含体液和/或个体的细胞，并可例如使用拭子(例如口拭子)获得。样品可以是血、唾液、皮肤、颊细胞或毛根样品。典型地在所述方法进行之前加工样品，例如可进行DNA提取。样品中的多核苷酸或蛋白质可以(例如使用合适的酶)物理或化学地切割。在一个实施方案中，在检测等位变体或SNP之前例如通过克隆或使用基于PCR的方法拷贝或扩增样品中的多核苷酸部分。
在本发明中，任何一种或多种方法可包括测定个体中一种或多种年龄相关性黄斑变性变体的存在或不存在。典型地，通过直接测定个体多核苷酸或蛋白质内多态序列的存在来检测年龄相关性黄斑变性变体。典型地，这类多核苷酸为基因组DNA、mRNA或cDNA。等位变体可以通过任何合适的方法(例如下文提到的方法)检测。
特异的结合剂是下述试剂，其与具有等位变体的蛋白质或多肽优先结合或以高亲和力结合，但是不与其它多肽或蛋白质结合或仅以低亲和力结合。特异结合剂可以是探针或引物。探针可以是蛋白质(例如抗体)或寡核苷酸。探针可以被标记或能够被间接标记。探针与多核苷酸或蛋白质的结合可用于固定探针或多核苷酸或蛋白质。
通常在该方法中，试剂与年龄相关性黄斑变性变体的结合的测定可以通过测定试剂与来自个体的多核苷酸或蛋白质的结合来进行。然而，在一个实施方案中，该试剂也能够与相应的野生型序列结合(例如通过结合等位变体位置侧翼的核苷酸或氨基酸)，但与野生型序列的结合方式能被检测出与含有等位变体的多核苷酸或蛋白质的结合不同。
该方法可以以寡核苷酸连接实验为基础，该实验中使用两种寡核苷酸探针。这些探针能够与含有等位变体的寡核苷酸上相邻的区域结合，使得结合后两个探针通过适当的连接酶连接在一起。然而，一个探针中的单个错配的存在可破坏结合和连接。因此连接的探针仅在含有等位变体的多核苷酸中发生，从而可以使用连接产物的检测来确定等位变体的存在。
在一个实施方案中，在基于异源双链分析的系统中使用探针。在该系统中，当探针与含有等位变体的多核苷酸序列结合时，其在发生等位变体因而不形成双链结构的位点上形成异源双链。这样的异源双链结构可通过使用单链或双链特异的酶来检测。典型地，探针为RNA探针，使用RNAase H切割异源双链区，并通过检测切割产物来检测等位变体。
该方法可基于荧光化学切割错配分析，其描述于例如PCR Methodsand Applications 3，268-71(1994)and Proc.Natl.Acad.Sci.85，4397-4401(1998)中。
在一个实施方案中使用下述PCR引物(例如序列特异的或等位基因特异的PCR体系)，所述PCR引物仅在其与含有等位变体的多核苷酸结合时引起PCR反应，等位变体的存在可以通过检测PCR产物确定。优选地，与等位变体互补的引物区位于或接近引物的3’端。等位变体的存在可以使用荧光染料和基于淬灭剂的PCR实验(例如Taqman PCR检测系统)确定。在优选的实施方案中，在Taqman实验中使用一种或多种探针和/或引物来检测等位变体。
特异的结合剂能够特异地结合由变体序列编码的氨基酸序列。例如，该试剂可以是抗体或抗体片段。检测方法可以以ELISA体系为基础。该方法可以是基于RFLP的体系。如果多核苷酸中等位变体的存在产生或破坏了被限制性酶识别的限制性位点，则可使用该方法。
等位变体的存在可以根据改变来测定，所述改变是由等位变体的存在对多核苷酸或蛋白质凝胶电泳时的迁移率所带来的改变。在多核苷酸的情况下，可以使用单链构象等位变体(SSCP)或变性梯度凝胶电泳(DDGE)分析。在检测等位变体的另一方法中，跨越含有等位变体的区域对一个包含多态区的多核苷酸进行测序，以测定等位变体的存在。
检测试剂盒 本发明还提供了一种试剂盒，其包括用于检测个体中一个或多个年龄相关性黄斑变性等位变体存在或不存在的手段。特别地，这类手段可包括特异结合剂、探针、引物、引物对或组合、或抗体(包括抗体片段)，其如本文定义能够检测或帮助检测年龄相关性黄斑变性等位变体)。引物或引物对或引物组合可以是序列特异引物，其如本文所述仅引起下述多核苷酸序列的PCR扩增，所述多核苷酸序列包含待检测的年龄相关性黄斑变性变体。该试剂盒也可包含特异的结合剂、探针、引物、引物对或引物组合，或能够检测等位变体不存在的抗体。该试剂盒还可包含缓冲液或水性溶液。
所述试剂盒可额外地包含一种或多种其它试剂或设备，其使得上文所述方法的任何实施方案能够实现。这类试剂或设备可包括以下的一种或多种测试剂与等位变体结合的手段，可检测的标签如荧光标签，能够作用于多核苷酸的酶(典型地为聚合酶、限制性酶、连接酶、RNAse H或能够将标签附着在多核苷酸上的酶)，用于酶试剂的合适缓冲液或水性溶液，与等位变体侧翼区结合的PCR引物，阳性和/或阴性对照，凝胶电泳设备，从样品中分离DNA的手段，从个体获得样品的手段(例如拭子或包含针的设备)，或含孔(其中可进行检测反应)的支架。该试剂盒可以是阵列或包含阵列，例如包含本发明的特异结合剂(优选探针)的多核苷酸阵列。该试剂盒可额外地包含如前文所述用于施用给个体的物质(或组合物)。该试剂盒典型地包括一组使用试剂盒的说明。
筛选(治疗性)物质 在一个实施方案中，本发明提供了可用于治疗年龄相关性黄斑变性的物质的鉴定方法，所述方法包括将变体年龄相关性黄斑变性多肽或多核苷酸与测试剂接触，并检测该试剂是否能够结合多肽或调节多肽或多核苷酸的活性或表达。可以使用任何合适的结合实验方式来测定年龄相关性黄斑变性变体是否与测试剂结合，例如如下所述的方式。
所述方法可以体外(细胞内或细胞外)或体内进行。在一个实施方案中，该方法针对包含变体年龄相关性黄斑变性蛋白质或多核苷酸的细胞、细胞培养物或细胞提取物而进行。细胞可以是任何合适的细胞，典型地是其中产物被天然表达的细胞。
术语“调节”包括本文提到的任何途径，其中试剂能够调节年龄相关性黄斑变性变体多肽或多核苷酸的活性。这可如下测定将多肽或多核苷酸与测试剂在多肽或多核苷酸有活性的条件下接触，并检测测试剂是否能够调节多肽或多核苷酸的活性。
在本发明的一个方面，测试剂为食物成分。因此，本发明涉及筛选食物成分以测定它们是否有助于或加重易感个体中的年龄相关性黄斑变性，或它们是否预防或减轻年龄相关性黄斑变性。
本发明还提供了通过本发明筛选方法鉴定的试剂。在本发明筛选方法中鉴定的试剂可以用于年龄相关性黄斑变性的治疗性治疗。这类试剂可以以下文所述任何手段或用量被配制和施用。
定制的组合物(例如食物) 在一个方面，本发明涉及针对个体定制的膳食，所述个体对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感。
因此，本发明使得能够针对个体制备定制组合物(或膳食)，所述个体对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感，其中定制的组合物或膳食包含一种或多种能够预防或减轻年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的成分，并/或不包含有助于或加重年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的成分。这类成分可以是本领域已知预防或减轻年龄相关性黄斑变性的任何成分。或者，下文所述的筛选方法可以鉴定这类成分。定制食物的制备可以使用电子手段(例如通过使用计算机系统)进行。
在一个实施方案中，可以配制组合物以改变食物蛋白质模式，从而最小化次发性膳食敏感(secondary dietary sensitivity)的可能。定制的食物可以是低变应原的并/或可以排除不良耐受或引起变态反应的那些成分，例如含有谷蛋白的谷物如小麦，特定蛋白质来源如动物蛋白、乳(乳糖)、蛋、大豆、花生、贝类(shellfish)、水果或树坚果(tree nut)。
在另一实施方案中，(定制的)组合物可以配制为包括功能性或活性成分，所述成分帮助预防或减轻年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)。
本发明还涉及对个体提供组合物的方法，所述组合物(例如食物)适用于对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感的个体，其中所述个体已经通过例如本发明的方法被确定为对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感。
定制的组合物可以根据清单制备或从清单提供，即预先制造而不是根据定购制造。因此，组合物可以不特异地为一个特定个体设计，而可以适合于该个体的亲属，所述亲属也可对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感。或者，组合物可适用于一组对年龄相关性黄斑变性相关疾病易感的个体，例如一个家庭的成员。在优选的实施方案中，组合物被个人化或定制以满足特异个体的营养需求。
生物信息学 年龄相关性黄斑变性变体或SNP的序列可以以电子格式存储，例如在计算机数据库中存储。因此，本发明提供了包含与年龄相关性黄斑变性等位变体序列相关信息的数据库，其可包括关于等位变体的其它信息，例如等位变体与年龄相关性黄斑变性的相关水平，或种群中等位变体的频率。该数据库可包含涉及物质的信息，所述物质适合于和/或不适合与个体(例如可具有特定年龄相关性黄斑变性等位变体的个体)。
可使用数据库确定个体对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的易感性。这类测定可以通过电子手段进行，例如通过计算机系统(例如PC)进行。典型地，测定可以如下进行将来自个体的遗传数据输入电脑系统；将所述遗传数据与包含年龄相关性黄斑变性等位变体信息的数据库比较；以所述比较为基础，确定个体对年龄相关性黄斑变性相关疾病的易感性。
本发明还提供了计算机程序，其包括当所述程序在计算机上运行时用于进行本发明方法所有步骤的程序代码手段。还提供了计算机程序产品，其包含储存在计算机可读介质上的、当所述程序在计算机上运行时进行本发明方法所有步骤的程序代码手段。额外地提供了包含在载波上的程序代码手段的计算机程序产品，当所述程序在计算机系统上执行时指导计算机系统进行本发明的方法。
本发明还提供了被安排为进行本发明方法的装置。该装置典型地包含计算机系统，例如PC。在一个实施方案中，计算机系统包含用于接收来自个体的遗传数据的手段；用于将数据与包含年龄相关性黄斑变性等位变体相关信息的数据库进行比较的模块；和在所述比较的基础上用于确定个体对年龄相关性黄斑变性相关疾病易感性的手段。
组合物/食物的制造 在本发明的一个实施方案中，可以电子地控制定制组合物的制造。典型地，与存在于个体中的年龄相关性黄斑变性等位变体相关的信息可以被电子地加工，以获得定制的组合物。然后可使用定制的组合物产生电子制造说明书，来控制组合物制造装置的操作。
用于进行这些步骤的装置应典型地包括计算机系统(如PC)，其包含用于加工营养信息产生定制的组合物的手段；用于产生电子制造说明书来控制组合物制造装置的操作的手段；和组合物制造装置。
组合物制造装置可包含包装装置。包装装置典型地将组合物包装进容器(例如塑料或纸的袋或盒)中。该设备还可包括用于标记(典型地在包装之后)组合物的手段。标签可以提供以下信息成分列表；营养信息；制造日期；有效期；重量；和组合物适用的个体类型。
本发明一个方面优选的特征和/或性质在做出必要修正之后适用于本发明的另一方面。
通过下文给出的实施例进一步阐述本发明 实施例1 使用纤维刷或Q-tip采取成年个体的颊拭取物。将颊拭取物保存在4℃直至分析。来自该拭子的颊粘膜细胞被用于DNA分析和基因型的测定。DNA提取根据商业供应者(例如Qiagen Ltd，8634 Hombrechtikon，Switzerland)使用标准方案进行，所述标准方案例如″Isolation of DNA frombuccal cells using the EZ1 DNA Tissue Kit(Qiagen Ltd，8634 Hombrechtikon，Switzerland)″。该方案被设计为用于从颊细胞中分离总基因组和线粒体DNA。基因型分析可涉及不同的技术，所述技术为技术人员已知并可通过商业服务获得。
分析中可包括一种或多种下述的危险因子单倍型 ·补体因子H SNP rslO61170，已知为编码变体Y402H， ·缺乏Alu重复的血管紧张素转化酶 ·位置Ser163Arg处的短链胶原CTRP-5多态 ·ABCR突变ABCA4和ABCA1 ·对氧磷酶(PON)基因型Gln192Arg和/或Met54Leu载脂蛋白E(APOE)变体∈-2等位基因和∈-4-等位基因色素上皮衍生因子(PEDF)外显子3中的等位基因Met72Thr ·CX3CR1(趋化因子，CX3CL1)受体SNPsV249I和T280M ·toll样受体4变体D299G ·肝脂酶-514C-＞T和肝脂酶-480C--＞T多态 ·VEGF上游启动子/前导序列SNPs-2578C/A、-1154G/A和-1154G/G和-634G/C(先前被注释为+405C/G，相对于转录起始位点的位置)以及-634C/C，和VEGF 5′-非翻译区多态-460C/T中的血管内皮生长因子(VEGF)多态 ·MMP-9小随体(CA(13-17))多态，即具有＞或22个CA重复的变体 ·TIMP3基因中的3′剪接位点突变，即内含子4/外显子5连接处的单个碱基插入，其将剪接受体位点的共有序列CAG转化为CAAG。
特异基因单倍型的鉴定依照针对每个基因所列的各参考文献中的步骤。根据步骤(a)所述方法的风险评估可涉及上文讨论的一种或多种个体方法，即通过基因组分析和/或测定黄斑色素光密度和/或叶黄质和类胡萝卜素的血浆水平。
实施例2 从个体(成人男性，年龄60，与实施例1中的个体不同)中擦取颊粘膜并如实施例1所述提取DNA。使用根据Haines et al，Science 308；419(2005)中公开的序列所设计的引物和探针，针对SNP rs 106110(即Y402H的编码突变体)分析该DNA。该成人被发现具有该多态，并推荐其以12mg/天、一月后减至6mg/天的剂量接受一段玉米黄素疗程。
实施例3 将6毫瓦、0.5mm的氩激光点(488或514nm)在经平板固定的人视网膜的中央凹(fovea)处瞄准9秒，所述视网膜来自65岁的人类女性。收集散射的激光并通过市售光栅单色光镜(例如Spex Triple-mate)使用低温冷却的CCD阵列分析。通过检查人死后的眼完成实际类胡萝卜素水平的信号强度校准。
在中央凹处观察到黄斑类胡萝卜素的特征性强拉曼广谱，其重叠在弱荧光背景之上。从中央凹上离心移去激光点时，所述拉曼光谱开始逐渐变弱。在激光距离中央凹3mm时，拉曼信号的强度以至少20的因数降低。为患者开出12mg/天剂量的叶黄素疗程的处方。
实施例4 将450到550nm范围内的1毫瓦或更低能量的单色激光指向受试者(男性，55岁)的黄斑区数秒，点尺寸为1mm。然后通过光纤收集散射光并通过光谱选择系统，该系统滤掉雷利(Rayleigh)散射光并选择拉曼散射光。然后用光检测系统扫描并测量在黄斑类胡萝卜素的特征性频率(约从1160到1520cm)下的拉曼迁移光的强度。给予受试者叶黄素和玉米黄素(均为10mg/天的剂量)的疗程。
实施例5和6 制备要根据个体施用的软明胶胶囊，其包含以下成分 成分 每胶囊用量 叶黄素 8和10mg 卵磷脂 50mg 大豆油 200mg 可适当地与早餐一起服用一个或多个胶囊。
实施例7和8 制备包含以下成分的软明胶胶囊 成分 每胶囊用量 叶黄素8和10mg 玉米黄素 8和10mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 实施例9 制备包含以下成分的软明胶胶囊 成分 每胶囊用量 叶黄素6mg 玉米黄素 6mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 实施例10 制备包含以下成分的软明胶胶囊 成分 每胶囊用量 叶黄素12mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 实施例11 制备包含以下成分的软明胶胶囊 成分 每胶囊用量 玉米黄素 12mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 实施例12 制备包含以下成分的软明胶胶囊 成分 每胶囊用量 叶黄素12mg 玉米黄素 12mg 卵磷脂50mg 大豆油200mg 实施例13到19 制备包含以下成分的八个软明胶胶囊
权利要求
1.治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，该方法包括
a)鉴定受试者发生AMD或遭受AMD的个体风险；和
b)对所述受试者提供有效量的类胡萝卜素和/或维生素C、维生素E；β胡萝卜素、锌和/或铜，和/或其混合物(AREDS鸡尾酒)。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤(a)的所述鉴定通过基因组分析或通过测量黄斑色素的光密度完成。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述类胡萝卜素为叶黄素和/或玉米黄素。
4.前述权利要求任一项的方法，其中步骤(a)的所述鉴定通过测定血浆和/或皮肤中的叶黄质和/或类胡萝卜素水平完成。
5.如权利要求2到4中任一项所述的方法，其中进行基因组分析以鉴定基因多态，所述基因多态编码涉及AMD发生的蛋白质。
6.如权利要求5所述的方法，其中补体因子H编码基因中的多态被鉴定。
7.如权利要求5所述的方法，其中缺乏Alu重复的血管紧张素转化酶编码基因中的多态被鉴定为危险因子。
8.如权利要求5所述的方法，其中下述基因中的多态被鉴定为危险因子，所述基因编码位置Ser163Arg上的短链胶原CTRP-5多态。
9.如权利要求5所述的方法，其中下述基因中的多态被鉴定为危险因子，所述基因编码ABCR突变ABCA4和ABCA1。
10.如权利要求5所述的方法，其中下述基因中的多态被鉴定为危险因子，所述基因编码对氧磷酶(PON)基因型Gln192Arg和/或Met54Leu、载脂蛋白E(APOE)变体ε-2等位基因和ε-4等位基因、色素上皮衍生因子(PEDF)外显子3中等位基因Met72Thr。
11.如权利要求5所述的方法，其中下述基因中的多态被鉴定为危险因子，所述基因编码CX3CR1(趋化因子，CX3CL1)受体SNPsV249I和T280M。
12.如权利要求5所述的方法，其中toll样受体4变体D299G编码基因中的多态被鉴定为危险因子。
13.如权利要求5所述的方法，其中肝脂酶-514C-＞T和肝脂酶-480C--＞T多态编码基因中的多态被鉴定为危险因子。
14.如权利要求5所述的方法，其中下述基因中的多态被鉴定为危险因子，所述基因编码血管内皮生长因子(VEGF)上游启动子/前导序列SNP-2578C/A、-1154G/A和-1154G/G和-634G/C(先前被标记为+405C/G，相对于转录起始位点的位置)中以及VEGF 5′-非翻译区多态-460C/T中的VEGF多态。
15.如权利要求5所述的方法，其中下述基因中的多态被鉴定为危险因子，所述基因编码MMP-9小随体(CA(13-17))多态，即具有＞或22个CA重复的变体。
16.如权利要求5所述的方法，其中TIMP3基因中3’剪接位点突变的多态被鉴定为危险因子，该突变即内含子4/外显子5连接处的单个碱基插入，其将剪接受体位点编码基因中的共有序列CAG转化为CAAG。
17.如权利要求1所述的方法，其中通过多于一种如权利要求2-15中任一项所定义的方法完成所述鉴定，任选地通过权利要求4和5中定义的方法完成。
18.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述类胡萝卜素包括叶黄质。
19.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，每天对每kg体重施用0.001mg到20mg、优选0.1mg到1.0mg的类胡萝卜素(叶黄素和/或玉米黄素)。
20.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中在步骤(b)中，每天对每kg体重施用0.001mg到20mg、0.1mg到1.0mg的叶黄素和/或玉米黄素加上维生素C(每kg体重1到约10mg)、β-胡萝卜素(每kg体重0.1到约0.3mg)、维生素E(每kg体重1IU到约10IU)、锌(每kg体重0.1mg到每kg体重约1.5mg)、铜(每kg体重0.01mg到每kg体重约0.05mg)。
21.类胡萝卜素如叶黄素和/或玉米黄素，和/或维生素C、β-胡萝卜素、维生素E、锌和铜的混合物用于制造药物的用途，所述药物用于在受试者中治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)，所述受试者已被鉴定为具有发生AMD的风险或正遭受AMD。
22.如权利要求21中所述的用途，其中通过如权利要求2-18中任一项所定义的方法测定发生AMD的所述风险或正遭受AMD的状态。
23.如权利要求21或22所述的用途，其中所述药物含有一定量类胡萝卜素如叶黄素和/或玉米黄素，所述用量足够每天对每kg体重施用0.001mg到20mg，优选0.1mg到1.0mg的叶黄素和/或玉米黄素。
24.确定要施用给个体的物质的方法，该方法包括
a)测定个体对年龄相关性黄斑变性(AMD)的易感性；和
b)在(a)中测定的基础上，鉴定能够在该个体中治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性的物质。
25.根据权利要求24的方法，包括
(i)对个体执行或进行基因组分析或遗传分析；
(ii)以来自或关于该个体的个人信息和/或临床信息为基础，获得或制备药物基因组学谱或代谢谱和/或标识信息；
(iii)针对能够指示(对年龄相关性黄斑变性的)易感性的标记(例如生物标记，例如存在于个体体内的化合物)或生理条件进行测试或实验(例如对来自个体的生物样品进行)。
26.根据权利要求24或25的方法，其额外包括
c)对所述个体提供(例如施用或传送)所述物质(或其标识信息)。
27.根据权利要求24到26中任一项的方法，其中易感性的确定包括评价或测定对年龄相关性黄斑变性的风险或倾向。
28.根据权利要求24到27中任一项的方法，其中所述确定包括执行或进行基因组分析或遗传分析。
29.根据权利要求24到28中任一项的方法，其中所述确定包括筛选，用于鉴定对年龄相关性黄斑变性的等位变体、多态性(SNP)或遗传倾向。
30.根据权利要求24到29中任一项的方法，其中所述确定额外包括从所述个体获得相关信息，例如个人信息和/或临床信息。
31.根据权利要求30的方法，其中所述信息包括基于生活方式、健康、营养状况、人种背景、饮食、年龄、性别和/或个体重量的个人信息。
32.根据权利要求30的方法，其中所述信息包括临床或医学信息，例如目前或过往的维生素和/或药物给药法或治疗、医疗条件和/或任何变态反应。
33.根据权利要求24到32中任一项的方法，其中所述确定包括采集个体的生物样品如体液和/或包含细胞的样品，和/或针对生物标记分析该样品，所述生物标记为年龄相关性黄斑变性的指示剂。
34.根据权利要求33的方法，其中所述体液为尿、唾液和/或血和/或包含口腔细胞的生物样品。
35.根据权利要求24到34中任一项的方法，其中在(b)中对所述个体进行关于施用所述物质的提议、建议或推荐。
36.根据权利要求24到35中任一项的方法，其中所述物质为化合物(例如药品、药物化合物或营养药物性化合物)、食品、饲料或膳食补充剂。
37.用于治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括
a)鉴定或评估个体发生年龄相关性黄斑变性的风险；和
b)对所述个体提供有效量的物质，其中所述物质能够预防或治疗年龄相关性黄斑变性，或缓和或减轻年龄相关性黄斑变性的症状。
38.为对AMD或年龄相关性黄斑变性相关疾病易感的个体制备定制组合物的方法，所述方法包括
(a)通过根据权利要求1到20或24到36中任一项的方法测定个体对AMD或年龄相关性黄斑变性相关疾病是否是易感的；和
(b)制备适合于所述个体或为所述个体定制的组合物。
39.根据权利要求38的方法，其中所述定制的组合物包含预防或减轻年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的成分并/或不包含有助于或加重年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的成分。
40.根据权利要求38的方法，其中所述定制的组合物包含治疗物质。
41.提供定制组合物的方法，所述方法包括提供适合于年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感个体的组合物，其中所述个体已经被(例如用遗传方法)确定为对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感。
42.用于鉴定治疗年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的物质的方法，所述方法包括
(a)将年龄相关性黄斑变性等位变体多肽或编码年龄相关性黄斑变性等位变体的多核苷酸与检测剂接触；和
(b)测定所述试剂是否能够与所述多肽结合，或调节所述多肽或多核苷酸的活性或表达，并对个体提供(例如施用或传送)所述物质(或其标识信息)。
43.对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)具有治疗性的化合物在制造药物中的用途，所述药物用于在个体中预防或治疗年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)，所述个体已通过根据权利要求1到20中任一项的方法被鉴定为对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感。
44.治疗个体年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)的方法，所述方法包括对个体施用(有效用量的)治疗性化合物，所述化合物预防或治疗AMD或相关疾病，其中所述个体已经通过根据权利要求1到20中任一项的方法被鉴定为对年龄相关性黄斑变性相关疾病易感。
45.包含信息的数据库，所述信息涉及年龄相关性黄斑变性等位变体和任选的它们与年龄相关性黄斑变性或年龄相关性黄斑变性相关疾病的关系，和/或能够预防或治疗年龄相关性黄斑变性的物质。
46.用于确定个体是否对年龄相关性黄斑变性(AMD)或年龄相关性黄斑变性相关疾病易感的方法，所述方法包括
(a)将存在于个体中的一个或多个年龄相关性黄斑变性等位变体的数据输入计算机系统；
(b)将所述数据与包含信息的计算机数据库比较，所述信息涉及年龄相关性黄斑变性等位变体和与所述变体相关的年龄相关性黄斑变性易感性；和
(c)以所述比较为基础确定个体是否对年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关疾病)易感。
47.一种包括程序代码手段的计算机程序，当所述程序在计算机上运行时用于进行权利要求46的所有步骤。
48.一种包括程序代码手段的计算机程序，其存储在计算机可读介质上，当所述程序产品在计算机上运行时用于进行权利要求24所述的方法。
49.一种包括载波程序代码手段的计算机程序，所述程序代码手段在计算机系统上执行时指导所述计算机系统进行根据权利要求48的方法。
50.被设定为进行根据权利要求48的方法的计算机系统，其包含
(a)用于接受存在于个体中的一个或多个年龄相关性黄斑变性等位变体数据的手段；
(b)用于将所述数据与包含信息的数据库进行比较的模块，所述信息涉及年龄相关性黄斑变性等位变体和与所述变体相关的年龄相关性黄斑变性易感性；和
(c)用于根据所述比较确定所述个体是否对年龄相关性黄斑变性或年龄相关性黄斑变性相关疾病易感的手段。
51.制备定制组合物的方法，所述定制组合物用于对年龄相关性黄斑变性或年龄相关性黄斑变性相关疾病易感的个体，所述方法包括
(a)通过权利要求46的方法确定所述个体是否对年龄相关性黄斑变性相关疾病易感；
(b)(例如电子地)产生适合所述个体的定制组合物；
(c)任选地产生电子制造说明书，以根据所述定制的组合物控制组合物制造设备的操作；和
(d)制造所述定制的组合物(根据电子制造说明书)。
52.根据权利要求51的计算机系统，其还包含
(e)用于电子地产生适合所述个体的定制组合物配方的手段；
(f)手段，其用于产生电子制造说明书从而根据所述定制的组合物调控组合物制造设备的操作；和
(g)组合物产物制造设备。
53.如权利要求52中定义的计算机体系用于制造定制组合物的用途。
全文摘要
本发明提供了一种治疗和/或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法，其中在第一步中测定个体的治疗需求或对AMD的易感性，在第二步中为该个体定制包含叶黄素和/或玉米黄素和/或某些抗氧化剂(或其混合物)的药物。本发明还提供了确定要施用给个体的物质的方法，所述个体易于患有年龄相关性黄斑变性(或年龄相关性黄斑变性相关的疾病)，所述方法包括a)(通常通过检测SNP用遗传方法)测定个体对年龄相关性黄斑变性的易感性；和b)在a)中测定的基础上，鉴定能够在该个体中预防或治疗年龄相关性黄斑变性的物质。该方法可额外包括对个体提供(例如施用或传送)该物质(或其标识信息)。
文档编号A61P27/02GK101262855SQ200680033150
公开日2008年9月10日 申请日期2006年9月8日 优先权日2005年9月8日
发明者瑞吉纳·古拉尔奇克, 安托恩·德赛茨厄, 沃格方格·斯沙赫, 伊戈尔·本迪克 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司