糖类固定化病毒去除用高分子基材、及病毒的去除方法

糖类固定化病毒去除用高分子基材、及病毒的去除方法
【专利摘要】本发明提供高效地去除液体中的肝炎病毒等的固定有糖类的病毒去除用高分子基材及病毒的去除方法，特别是提供在应用于生物体的血液时取出到体外的血液量、血中有用成分的去除量少、并且低侵袭性且可缩短治疗周期的、去除肝炎病毒等的固定有糖类的病毒去除用高分子基材及病毒的去除方法。本发明的中空纤维膜可以用作具有高病毒去除功能和不去除有用的血浆成分的功能的组件。
【专利说明】糖类固定化病毒去除用高分子基材、及病毒的去除方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及糖类固定化病毒去除用高分子基材、及病毒的去除方法。
【背景技术】
[0002]C型肝炎是由C型肝炎病毒(HCV)的慢性感染造成的，作为利用药物的治疗法，通常有聚乙二醇干扰素、三唑核苷的联合疗法。对于基因型Ib且血液中的病毒量多的患者，治疗效果为50%左右，向肝硬化、肝癌转变的比率高，因此期望更有效的治疗法、药物的开发(非专利文献I)。已有如下的报道(非专利文献2):已知通常利用药物的治疗在血中的病毒量低时治疗效果高，将血中的HCV用多孔性的过滤器去除，进行与药物的联合疗法时，治疗效果提高。即，可以推测，通过降低体内的病毒量，治疗效果提高。[0003]另外，专利文献I中记载了如下的血液处理装置:其中，血液入口、上游侧血液回路、血浆分离单元、下游侧血液回路依次连接，进而血浆分离单元的血浆出口、上游侧血浆回路、血浆净化单元、下游侧血浆回路依次连接，下游侧血浆回路的末端与设置于下游侧血液回路途中的血液血浆混合单元连接，该装置中，下游侧血液回路的血液血浆混合单元的下游侧设有至少包含用于去除病毒和病毒感染细胞的水不溶性载体的血球处理单元，血浆净化单元包含最大孔径20nm以上且50nm以下的多孔性过滤膜。
[0004]然而，利用上述过滤器去除的方法是在暂时将血球与血浆分离后从血浆成分去除病毒，因此，回路结构复杂，期望更简便地从血中去除病毒的方法。
[0005]关于固定有配体等的C型肝炎病毒用的血液净化用吸附材料，专利文献2中报道了将与免疫球蛋白等具有亲合性的肽固定于水不溶性凝胶来有效地去除免疫复合物型C型肝炎病毒的方法。
[0006]另一方面，作为与HCV结合的配体，已知肝素是有效的(非专利文献3)。因此，只要是能够不将血球与血浆分离地使全血通过的中空纤维等高分子支撑体上固定有肝素的基材、血球血浆分离膜的细孔内等固定有肝素的基材，就有能够简便地去除HCV的可能性，期待能够提供对患者的负担少的HCV去除组件等。
[0007]固定有肝素的基材的形态可列举出微珠、多孔中空纤维。使用多孔中空纤维的内部循环型、过滤型的体外循环组件由于与填充有颗粒状肝素固定化基材的体外循环组件相比血液的滞留部分少，因此在结构上具有血栓的形成少的优点。在多孔中空纤维上固定肝素时，表面官能团的种类、固定密度根据基材材质而不同，需要根据各基材找出最佳的方法。
[0008]另一方面，作为具有糖类的病毒吸附剂，报道过对人类免疫缺陷病毒(以下HIV)具有吸附作用的基材。例如，专利文献3中记载了一种具有糖链的HIV吸附用高分子基材，其是如下得到的:使主链具有亚甲基的高分子基材与具有烯属不饱和键和糖链的聚合性化合物或包含该聚合性化合物的聚合性组合物接触，照射电离性辐射线，或者，在对前述高分子基材照射电离辐射线后，使其与前述聚合性化合物或包含该聚合性化合物的聚合性组合物接触，从而得到。[0009]现有技术文献
[0010]专利文献
[0011]专利文献1:日本特开2005-230165
[0012]专利文献2:日本特开平10-323387
[0013]专利文献3:日本特开2010-68910
[0014]非专利文献
[0015]非专利文献1:病毒性肝炎-基础.临床研究的进展-日本临床69卷增刊号4(2011)
[0016]非专利文献2:Α.K.Fujiwara et al.Hepatol.Res., 37, 701 (2007)
[0017]非专利文献3:Zahn, J.P.Allain, J.Gen.Virol., 86, 677 (2005)

【发明内容】

[0018]发明要解决的问题
[0019]鉴于现有技术，本发明的课题在于，提供能够使血液等体液流动而不产生由血栓等的生成导致的堵塞、且可高效地去除体液中的病毒的基材、器具。
[0020]用于解决问题的方案
[0021]为了解决上述课题，本发明人等对高分子支撑体(A)的选择、具有去除病毒的功能的糖类向高分子支撑体(A)的固定方法进行了详细的研究，结果完成了本发明。
[0022]即，本发明涉及一种病毒去除用高分子基材，其为固定有糖类的病毒去除用高分子基材，其中，用具有羟基的高分子材料进行了表面处理的高分子支撑体(A)与具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)结合，进而介由具有氨基的化合物(C)固定有糖类。另外，涉及一种病毒去除用高分子基材，其特征在于，即使不介由化合物(C)也介由化合物(B)固定有糖类。
[0023]发明的效果
[0024]根据本发明，可以提供具有能够选择性地去除病毒而不会将不优选去除的血液成分吸附/去除的功能的高分子基材、及使用其的医疗器具。
【专利附图】

【附图说明】
[0025]图1是示出具有本发明的高分子基材的医疗器具的一个例子的截面示意图。
【具体实施方式】
[0026]SP，本发明为:
[0027]1.一种病毒去除用高分子基材，其特征在于，其为固定有糖类的病毒去除用高分子基材，
[0028]其中，用具有羟基的高分子材料进行了表面处理的高分子支撑体(A)与具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)结合，进而介由具有氨基的化合物(C)固定有糖类；
[0029]2.根据1.所述的病毒去除用高分子基材，其中，用具有羟基的高分子材料进行了表面处理的高分子支撑体(A)为用乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的部分皂化物、乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物、羟基甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素的部分皂化物或甘油衍生物进行了表面处理的中空纤维；
[0030]3.根据2.所述的病毒去除用高分子基材，其中，中空纤维为多孔性中空纤维；
[0031]4.根据2.或3.所述的病毒去除用高分子基材，其中，中空纤维以聚乙烯、聚丙烯或聚4-甲基戊烯作为基质；
[0032]5.根据3.或4.所述的病毒去除用高分子基材，其中，多孔性中空纤维的平均流量孔径为50~500nm的范围；
[0033]6.根据3.~5.中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，多孔性中空纤维的内径为150~500 μ m的范围；
[0034]7.根据3.~6.中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，多孔性中空纤维的膜厚为30~IOOym的范围；
[0035]8.根据3.~7.中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，多孔性中空纤维的糖类的固定量为I~100 μ g/cm2的范围；
[0036]9.根据1.~8.中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)为表氯醇、羧酸酐、二羧酸化合物、二酰氯、二异氰酸酯、二环氧化合物、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯或(甲基)丙烯酰氧基烷基异氰酸酯；
[0037]10.根据1.~9.中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，具有氨基的化合物(C)为聚烯丙胺、氨、2-氨基乙醇、乙二胺、丁二胺、1，6_己二胺、1，2_双(2-氨基乙氧基)乙烷、3，3’ - 二氨基二丙基胺、二亚乙基三胺、苯二胺、或聚乙烯亚胺；
[0038]11.根据1.~10.中任一项所`述的病毒去除用高分子基材，其中，糖类为肝素、将肝素的伯羟基或仲羟基硫酸酯化而成的肝素衍生物、将肝素的N-乙酰基的乙酰基离去体N-硫酸酯化而成的肝素衍生物、将肝素的N-硫酸基的硫酸基离去体N-乙酰化而成的肝素衍生物、低分子量肝素、硫酸葡聚糖、硫酸葡聚糖、岩藻依聚糖、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸皮肤素、类肝素物质、硫酸乙酰肝素、硫酸鼠李聚糖、硫酸角质素、褐藻酸、透明质酸、或羧甲基纤维素；
[0039]12.根据1.~11.中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，病毒为B型肝炎病毒或C型肝炎病毒；
[0040]13.一种病毒的去除方法，其使用1.~12.中任一项所述的病毒去除用高分子基材；
[0041]14.根据13.所述的病毒的去除方法，其特征在于，具有如下的工序:使包含病毒的液体通过多孔性中空纤维，从而将通过了中空纤维所具有的孔的液体与未通过孔的液体混合；
[0042]15.根据14.所述的病毒的去除方法，其中，包含病毒的液体为包含病毒的血液。
[0043]以下，详细说明本发明。
[0044].高分子支撑体(A)
[0045]本发明中使用的高分子支撑体(A)只要是用具有羟基的高分子材料进行了表面处理的高分子支撑体就没有特别限制。作为这种高分子支撑体(A)，只要血液兼容性高就可以使用各种物质，例如可列举出烯烃系树脂、苯乙烯系树脂、砜系树脂、丙烯酸系树脂、氨基甲酸酯系树脂、酯系树脂、醚系树脂或纤维素混合酯等，更具体而言，可例示出将由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚砜、聚醚砜、聚丙烯腈、聚乙烯、聚丙烯或聚4-甲基戊烯等构成的物质通过公知的方法用具有羟基的高分子材料进行表面处理而得到的物质、将含有羟基的树脂通过公知的方法预先混炼而成的树脂。
[0046]对高分子支撑体(A)的形状没有特别限定，可以以中空纤维、微珠等各种形态来使用。适用于体外循环时，虽然也可以以微珠的形态使用，但是，由于微珠会使滞留部中血栓的产生变多，因此以这种用途为目的时使用中空纤维是理想的。另外，中空纤维的形态可以适当选择。
[0047]多孔性中空纤维根据使用目的通过公知常用的方法制造即可。聚烯烃中空纤维的情况下，可以通过对纺出纤维(spinning fiber)进行退火处理、冷拉伸、热拉伸、热固定来制备具有各种细孔直径、孔径分布的中空纤维。
[0048]使用多孔性中空纤维时，使包含病毒的液体通过中空纤维所具有的孔内，从而能够高效地去除病毒。若考虑在体外循环时处理血液的情况，则能够在孔内处理全血是简便且理想的，但可列举出如下的问题:由于滞留的问题、血球直接与细孔内接触，需要高生物体兼容性。
[0049]另一方面，可列举出将血球与血浆成分分离，仅使血浆成分通过孔内，从血浆去除病毒的方法。此时，生成通过了中空纤维所具有的孔的液体和未通过孔的液体。根据包含病毒的液体中的病毒的去除率的研究明显可知，通过了中空纤维的孔的液体中的病毒的去除率具有好效果，并且，没有去除作为血液中有用的成分的白蛋白。另外，未通过中空纤维的孔的液体即仅与内表面、内表面附近的细孔接触过的液体中的病毒去除率低于通过了中空纤维的孔的液体中的病毒去除率，得到如下的启示:病毒去除大部分在通过多孔性中空纤维的孔时发生。
[0050]此处，通过孔是指 ，液体从中空纤维的内表面穿过到外表面侧或者从外表面穿过到内表面侧的状态。
[0051]所使用的多孔性中空纤维的细孔直径只要是可高效地去除上述病毒的孔径就没有特别限制。例如，利用体外循环从血浆中高效地去除病毒时，需要如下设计。在将血球与血浆分离而从血浆中去除病毒时，需要具有作为血浆分离膜的功能。因此，理想的是，以血球成分、血小板不进入细孔内的方式、以平均流量孔径计为500nm以下。进而，需要以血浆中的蛋白质成分的透过性不会降低的方式进行设计，因此以平均流量孔径计为50nm以上是理想的。
[0052]因此，为了具有作为血浆分离膜的功能，以平均流量孔径计需要设计为50~500nm。本发明具有从由血液分离出的血浆中高效地去除病毒的特征，因此，假定要去除病毒时，根据病毒的尺寸，最佳的细孔直径不同。以C型肝炎病毒的情况为例，优选的细孔直径为80~250nm、进一步优选为100~180nm。另外，对于较大的人类免疫缺陷病毒的情况等，优选的细孔直径为100~250nm、进一步优选为120~200nm。
[0053]所使用的多孔性中空纤维的内径只要是可高效地去除上述病毒的内径就没有特别限制。例如，在体外循环中使用中空纤维时，需要如下设计。
[0054]从人体取出并进行循环的血液量有限，因此循环组件等的尺寸不能过大。内径大时，装入组件的纤维的根数减少，因此存在接触面积减少、线速度差而血液滞留的担心。[0055]另一方面，内径过小时，可以认为血球成分变得容易堵塞。考虑到这些方面时，内径优选为150~500 μ m、进一步优选为160~400 μ m、进一步优选为170~350 μ m。
[0056]所使用的多孔性中空纤维的膜厚只要是可高效地去除上述病毒的膜厚就没有特别限制。例如，对于利用体外循环从血浆中高效地去除病毒的情况等，考虑到血浆分离性能、接触面积、中空纤维的机械强度等，优选为30~100 μ m、进一步优选为35~80 μ m、进一步优选为40~60 μ m。
[0057]进而，通过在中空纤维外部组合具有捕获病毒并将其去除的功能的其它基材，也能够实现病毒的去除率的提高。作为这种其它基材，只要具有捕获病毒并将其去除的功能就没有特别限制，例如可列举出糖链固定化凝胶、糖链固定化无纺布等。
[0058].高分子支撑体(A)中所含的具有羟基的高分子材料
[0059]作为本发明中可使用的具有羟基的高分子材料，例如可列举出包含乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的部分皂化物、乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物等乙烯醇共聚物的物质、包含羟基甲基丙烯酸酯共聚物的物质、醋酸纤维素的部分皂化物或甘油衍生物。但是，除了例示的物质之外，只要是具有羟基的树脂就没有特别限制。
[0060]利用具有羟基的高分子材料的表面处理可以通过公知常用的方法来进行，例如可列举出将多孔化了的聚烯烃浸溃于溶解有具有羟基的高分子材料的溶液中，拉起后干燥等作为优选的方法。其中，乙烯-乙烯醇共聚物如日本特开昭61-271003等所示从能够简便地使聚烯烃多孔中空纤维亲水化的观点出发是优选的。或者，也可以使用使预先将聚烯烃等与具有羟基的高分子材料混合而成的物质多孔化的手法。
[0061].具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)
[0062]本发明中使用的具有能与羟基反应形`成共价键的基团的化合物(B)只要具有能与进行了表面处理的高分子支撑体(A)的表面上存在的羟基反应的基团、在固定后具有可与氨基容易地反应的官能团等，就没有特别限制。例如可列举出表氯醇、羧酸酐、二羧酸、二酰氯、二异氰酸酯、二环氧化合物等化合物。作为能够与基材接枝聚合的化合物，可列举出(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、(甲基)丙烯酰氧基烷基异氰酸酯、马来酸酐
坐寸ο
[0063]使具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)与高分子支撑体(A)的表面上存在的羟基反应而固定化时，例如可以在公知常用的羟基与环氧基的反应、羟基与羧基的反应、羟基与羧酸酐的反应、羟基与异氰酸酯的反应所使用的条件等下进行。
[0064]另外，将具有烯属不饱和基团的化合物接枝聚合时，可以通过利用生成自由基来进行的接枝聚合反应将(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯、(甲基)丙烯酰氧基烷基异氰酸酯、或马来酸酐等固定于具有羟基的高分子材料。
[0065]作为生成自由基的方法，可列举出使用广泛用于纤维素、聚乙烯醇等具有羟基的高分子材料的自由基聚合引发剂的硝酸二铵铈等试剂的方法。
[0066]需要说明的是，高分子支撑体(A)的形状为中空纤维，向该中空纤维固定具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)时，可以根据实施方式固定于纤维的内表面、外表面中的任一者或两者。例如在使血液灌注于中空纤维内表面时，使具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)与中空纤维内表面接触而进行固定即可，与此相反，外部灌注时，使具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)与中空纤维外表面接触即可。在希望也包括纤维的细孔内在内地固定于内外表面时，也可以将纤维捆扎并浸溃于反应溶液，可列举出作为组件组装后使反应溶液循环的方法等。
[0067].具有氨基的化合物(C)
[0068]本发明中使用的具有氨基的化合物(C)只要可以与具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)反应并残留有能简便地将糖类固定的氨基，就没有特别限制。作为这种化合物(C)，例如可列举出聚烯丙胺、氨、2-氨基乙醇、乙二胺、丁二胺、1,6-己二胺、1，2_双(2-氨基乙氧基)乙烷、3，3’ - 二氨基二丙基胺、二亚乙基三胺、苯二胺或聚乙烯亚胺等胺类。化合物(C)的氨基也可以根据需要具有用于氨基的公知常用的保护基。作为使用的保护基，例如可列举出氨基甲酸叔丁酯(Boc基)、氨基甲酸苄酯等。脱保护也使用公知常用的方法即可。
[0069]化合物(C)与具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物⑶的反应可以在公知常用的氨基与环氧基的反应、氨基与羧基的反应、氨基与羧酸酐的反应、氨基与异氰酸酯的反应所使用的条件下适宜地进行。
[0070].糖类
[0071]本发明中使用的糖类只要能够通过吸附等作用高效地捕获病毒并将病毒从包含病毒的液体中去除，就没有特别限制。作为这种糖类，例如可列举出肝素、将肝素的伯羟基或仲羟基硫酸酯化而成的肝素衍生物、将肝素的N-乙酰基的乙酰基离去体N-硫酸酯化而成的肝素衍生物、将肝素的N-硫酸基的硫酸基离去体N-乙酰化而成的肝素衍生物、低分子量肝素、硫酸葡聚糖(优选硫含量3~6%)、硫酸葡聚糖(优选硫含量15~20%)、岩藻依聚糖、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸皮肤素、类肝素物质、硫酸乙酰肝素、硫酸鼠李聚糖、硫酸角质素、褐藻酸、透明质酸、羧甲基纤维素等。
[0072]肝素可以没有特别限制地使用通常公知的肝素。肝素具有如下的特征:其在小肠、肌肉、肺、脾、肥大细胞等体内广泛存在，在化学上为作为粘多糖的硫酸乙酰肝素的一种，为β -D-葡萄糖醛酸、或a -L-艾杜糖醛酸和D-葡萄糖胺通过1，4-键聚合而成的高分子，与硫酸乙酰肝素相比，硫酸化的程度特别高。
[0073]另外，对肝素的平均分子量也没有特别限制，平均分子量大时，与化合物(C)的反应性降低，因此可以认为肝素的固定的效率差。因此，肝素的分子量大致为500~500000道尔顿(dalton)、更优选为1200~50000道尔顿、进一步优选为5000~30000道尔顿。
[0074]作为本发明中使用的肝素衍生物，可以优选使用将上述肝素的伯羟基或仲羟基硫酸酯化而成的肝素衍生物、将上述肝素的N-乙酰基的乙酰基离去体N-硫酸酯化而成的肝素衍生物、或将肝素的N-硫酸基的硫酸基离去体N-乙酰化而成的肝素衍生物。
[0075]合成将肝素的伯羟基或仲羟基硫酸酯化而成的肝素衍生物时，例如，使上述肝素的碱盐类通过离子交换換树脂(H+ )等，与胺类进行处理，从而制备肝素胺盐。然后，用硫酸化剂处理，可以制成目标肝素衍生物。作为硫酸化剂，优选公知常用的S03.吡啶等。
[0076]合成将肝素的N-乙酰基的乙酰基离去体N-硫酸酯化而成的肝素衍生物时，例如，在将肝素的N-乙酰基用肼等脱乙酰化之后，用硫酸化剂处理，可以制成目标肝素衍生物。作为硫酸化剂，优选公知常用的SO3.^e3等。
[0077]合成将肝素的N-硫酸基的硫酸基离去体N-乙酰化而成的肝素衍生物时，例如，在制备肝素的吡啶鎗盐后，仅将氮原子上的硫酸基脱硫酸化，利用公知常用的方法进行N-乙酰化即可。
[0078]另外，低分子量肝素、硫酸葡聚糖(硫含量3~6%)、硫酸葡聚糖(硫含量15~20%)、岩藻依聚糖、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸皮肤素、类肝素物质、硫酸乙酰肝素、硫酸鼠李聚糖、硫酸角质素、褐藻酸、透明质酸、或羧甲基纤维素可以使用公知常用的化合物。
[0079]硫酸葡聚糖的硫酸化度可以为高硫酸化度(硫含量15~20%)，也可以为低硫酸化度(硫含量3~6%)，只要是利用公知常用的方法得到的硫酸葡聚糖，就对硫酸化度没有特另IJ限制。
[0080]类肝素物质通常是指收录于日本药局方外医药品成分规格等的硫酸化多糖类。但是，只要是通过公知常用的提取方法、制备方法得到的类肝素物质，就不限定于日本药局方外医药品成分规格所收录的类肝素物质。
[0081]为了介由具有氨基的化合物(C)固定糖类，需要化合物(C)与糖类通过共价键结合。这种结合可以通过适当进行公知常用的反应来形成。
[0082]作为对于糖类的固定而言优选的反应，可列举出酰胺化反应或还原氨基化反应。酰胺化方法例如适宜地进行利用活性酯的酰胺化、利用缩合剂的酰胺化、它们的组合使用、混合酸酐法、叠氮化物法、氧化还原法、DPPA法、Woodward法等在肽合成等中使用的公知常用的酰胺化反应即可。还原氨基化反应使用使化合物(C)的氨基与糖类的还原末端反应的公知常用的方法即可。
[0083]作为利用活性酯的酰 胺化，例如可列举:先使用NHS (N-羟基丁二酰亚胺)、硝基苯酚、五氟苯酚、DMAP (4-二甲基氨基吡啶)、HOBT (1-羟基苯并三唑)、HOAT (羟基氮杂苯并三唑)等形成离去能高的基团与羧基暂时缩合而成的活性酯，再使其与氨基反应的方法。利用缩合剂的酰胺化可以单独使用，也可以与上述活性酯组合使用。作为缩合剂，可列举出EDC (1-(3-二甲基氨基丙基-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)、HONB (内-N-羟基-5-降冰片烯-2，3- 二甲酰胺)、DCC (二环己基碳二亚胺)、BOP (苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟憐酸盐)、HBTU (O-苯并二唑-1-基-N, N, N’，N’ -四甲基服鐵六氟憐酸盐)、TBTU (O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’ -四甲基脲鎗四氟硼酸盐)、HOBt (1-羟基苯并三唑)、HOOBt (3，4- 二氢-3-羟基-4-氧代_1，2，3-苯并三嗪)、二对甲基苯甲酰基碳二亚胺、DIC ( 二异丙基碳二亚胺)、BDP (1-苯并三唑二乙基磷酸酯-1-环己基-3- (2-吗啉基乙基)碳二亚胺)、三聚氟氰、三聚氯氰、TFFH(四甲基氟甲脒鎗六氟磷酸盐)、DPPA(叠氮磷酸二苯酯)、TSTU (O-(N-丁二酰亚胺基)-N，N，N’，N’ -四甲基脲鎗四氟硼酸盐)、HATU (N-[(二甲基氨基)-l_H-l，2，3-三唑[4，5，6]_吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲烷铵.六氟磷酸盐.N-氧化物)、B0P-C1 (双(2-氧代-3-噁唑烷基)氯化膦)、PyB0P ((l-H-l，2，3-苯并三唑-1-基氧基)-三(吡咯烷代)鱗.四氟磷酸盐)、BrOP (溴代三(二甲基氨基)鱗?六氟磷酸盐)、DEPBT (3- ( 二乙氧基磷酰氧基)-1, 2，3-苯并三嗪_4 (3H)-酮)、PyBrOP (溴代三(吡咯烷代)鱗.六氟磷酸盐)等。
[0084]作为这些酰胺化方法中可以利用的溶剂，可以使用水和用于肽合成的有机溶剂，例如可列举出二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六磷酰胺、二噁烷、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯等、以及它们的混合溶剂、包含它们的水溶液。[0085]糖类除了介由具有氨基的化合物(C)固定之外，也可以介由具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)固定。根据使用目的、反应条件、设备等适当选择即可。
[0086]另外，糖类的固定量只要可高效地去除病毒就没有特别限制。但是，体外循环时，生物体兼容性变得重要，因此，需要以不发生血浆蛋白质的吸附、补体的活性化等的方式进行调整。此时，可以通过调整具有氨基的化合物(C)的导入量的方法、改变固定糖类的反应条件的方法等来调整固定量。作为研究结果，设为1~100 μ g/cm2、优选设为2~80 μ g/cm2、进一步优选设为3~70 μ g/cm2即可。
[0087].包含病毒的液体
[0088]本发明中作为对象的包含病毒的液体只要是包含病毒的液体就没有特别限制。更具体而言，例如可列举出人的体内液体成分即体液、包含病毒的培养液等。作为体液的更具体的例子,可列举出血液、唾液、汗、尿、鼻水、精液、血浆、淋巴液、组织液等。
[0089]作为具有本发明的高分子基材的医疗器具的形态，只要是可应用于前述用途的形状就没有特别限定，例如可列举出中空纤维组件、过滤柱、过滤器等。关于中空纤维组件、过滤柱，对容器的形状和材质没有特别限定，但用于体液(血液)的体外循环时，优选设为内部容量为10~400mL且外径为2~1Ocm左右的筒状容器，更优选设为内部容量为20~300mL且外径为2.5~7cm左右的筒状容器。图1中列举出其一个例子。
[0090]作为本发明的医疗器具的使用方法，只要能够与上述包含病毒的液体接触而将该液体中的病毒去除、分离，则可以使用任何方法。
[0091]实施例
[0092]通过以下的实施例更详细地说明本发明。
[0093]<多孔性高分子基材的孔径>
[0094]根据ASTM F316-86 和 ASTM E1294-89，使用 Porous Materials, Inc.制造的“八一 Λ $ 口 ^ 一夕CFp-200AEX”通过半干法测定平均流量孔径(从膜的一边向另一边贯通的孔的窄部分的平均孔径)。试验溶液使用全氟聚酯(商品名“Galwick”)。
[0095]细孔不需要必须以直状的管的形式贯通膜，也可以在膜的内部弯曲。另外，也可以若干个孔在膜内部融合或者相反地一个孔支化，也可以它们混合存在。
[0096]<糖类的固定量>
[0097]固定于中空纤维的糖类的量由1，9-二甲基亚甲基蓝的色素吸附量算出。标准曲线的制作:制备色素水溶液，添加规定量的糖类，形成糖类与色素的复合体。向其中加入己烷使色素与糖类的复合体从水相分离，利用吸光度(650nm)测定残留的水溶液中的色素量，使用糖类的添加量和吸光度制作标准曲线。样品测定:在色素溶液中放入规定的长度的中空纤维，由色素的吸附量换算，算出糖类的固定量。
[0098]< HCV去除试验>
[0099]制作膜面积1.Scm2的中空纤维组件，使HCV患者血浆(原液)0.6mL通过，得到通过了孔的液体(滤液)0.3mL、未通过孔的液体(内液)0.3mL。对被检测体用强生制造的HCV抗原ELISA试剂盒进行测定，求出:
[0100]HCV去除率(%) = (1-滤液中的HCV量/原液中的HCV量)X 100。
[0101]< ELISA >
[0102]对被检测体用预处理液(SDS)进行预处理，使HCV核心抗原游离并使共存的HCV抗体失活，制成测定试样。将测定试样添加到HCV核心抗原抗体固定盘，进行孵育。反应规定时间后，清洗，添加辣根来源的过氧化物酶标记HCV核心抗原抗体，进行孵育。反应规定时间后，清洗，添加邻苯二胺试剂，进行孵育。反应规定时间后，添加反应停止液。在492nm的波长下测定发色。根据标准品的吸光度算出浓度。
[0103]<血浆中白蛋白透过量>
[0104]在被检测体中添加溴甲酚绿试剂，在630nm的波长下测定发色。根据标准品的吸光度算出浓度。
[0105]白蛋白透过率(%) =(滤液中的白蛋白量/原液中的白蛋白量)XlOO
[0106]高分子支撑体(A)的制备例
[0107]使用喷出口径16mm、环形狭缝宽度为2.5mm、喷出截面积为1.06cm2的中空纤维赋形用喷丝头，对密度0.968g/cm3、熔融指数5.5的高密度聚乙烯(三井石油化学工业株式会社制造的HIZEX2200J)在纺丝温度160°C下进行纺丝，以喷丝头拉伸倍数(spinningdraft) 1427卷取。得到的未拉伸中空纤维的尺寸是:内径为308 μ m、膜厚为64 μ m。
[0108]将该未拉伸中空纤维在115°C下、以固定长度进行热处理24小时。接着，在室温下以21400%/min的变形速度拉伸1.8倍后，在100°C的加热炉中以变形速度为330%/min的方式进行热拉伸直至总拉伸倍率成为4.8倍，进而，在125°C的加热炉中连续地进行热收缩直至总拉伸倍率成为2.8倍，得到拉伸纤维。接着，将乙烯含有率为44%的乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH)加热溶解于75%乙醇水溶液，得到浓度2.5重量％的溶液。在保温为50°C的该溶液中将拉伸纤维浸溃100秒，在50°C的乙醇饱和蒸汽下保温80秒，然后再用80秒将溶剂干燥。得到的EVOH亲水化处理多孔性中空纤维膜的内径为287 μ m、膜厚为52 μ m。
[0109](实施例1)
[0110]根据日本特开平2-029260，在试验`管中放入26mL丙酮、21mL表氯醇、5mL40%Na0H水溶液，在其中浸溃内径287 μ m、膜厚52 μ m、平均孔径102nm的EVOH亲水化处理多孔性中空纤维膜。一边施加超声波一边在30~40°C下使其反应5小时。反应结束后,用丙酮和水清洗，得到导入了环氧基的中空纤维。导入的环氧基量使用Na2S2O3溶液、用NaOH进行滴定，结果可知导入了约0.01 μ mol/cm2。
[0111]接着，在28%氨水溶液中浸溃导入了环氧基的中空纤维，在室温下反应一整夜。反应结束后用水清洗，得到导入了伯氨基的中空纤维。对于导入的氨基量，用HCl进行滴定，可知导入了约0.03 μ mol/cm2。
[0112]接着，在试验管中放入400mg肝素和50mg氰基硼氢化钠，溶解于50mLPBS，浸溃导入了氨基的中空纤维，在40°C下反应3天。反应结束后,用饱和食盐水和水清洗。为了使残留的氨基乙酰化，将中空纤维放入到36mL含50%甲醇的AcONa水溶液(0.2mol/L)中，进行冰冷。一边冰冷一边滴加18mL乙酸酐，直接利用超声波反应30分钟。
[0113]进而，在水浴(10~25°C)中反应30分钟。反应结束后，用水进行清洗，再次进行同样的乙酰化处理。反应结束后，用饱和食盐水、水和PBS进行清洗，得到肝素固定化中空纤维。利用亚甲基蓝的吸附量测定固定量，结果固定了 17yg/cm2(内表面积换算)。
[0114]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 76%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0115](比较例I)[0116]使用实施例1中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果，HCV的去除率为64%。因此可知，固定有肝素的中空纤维可提高HCV的去除率，而不会去除白蛋白那样的生物体成分。
[0117](实施例2)
[0118]除了将实施例1的EVOH亲水化处理膜改变为内径267μπι、膜厚54μπι、平均孔径246nm之外，通过与实施例1同样的手法使肝素固定。测定固定量，结果固定了 17 μ g/cm2(内表面积换算)。
[0119]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 48%的HCV。此时，白蛋白的透过率为98%。
[0120](比较例2)
[0121]使用实施例2中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为33%。
[0122](实施例3)[0123]除了将实施例1的EVOH亲水化处理膜改变为内径300 μ m、膜厚40 μ m、平均孔径226nm之外，通过与实施例1同样的手法使肝素固定。测定固定量，结果固定了 15 μ g/cm2(内表面积换算)。
[0124]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 59%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0125](比较例3)
[0126]使用实施例3中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为37%。
[0127](实施例4)
[0128]除了将实施例1的EVOH亲水化处理膜改变为内径257μπι、膜厚54μπι、平均孔径183nm之外，通过与实施例1同样的手法使肝素固定。测定固定量，结果固定了 18 μ g/cm2(内表面积换算)。
[0129]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 69%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0130](比较例4)
[0131]使用实施例4中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为35%。
[0132](实施例5)
[0133]除了将实施例1的EVOH亲水化处理膜改变为内径176 μ m、膜厚40 μ m、平均孔径153nm之外，通过与实施例1同样的手法使肝素固定。测定固定量，结果固定了 16 μ g/cm2(内表面积换算)。利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 59%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0134](比较例5)
[0135]使用实施例5中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为31%。
[0136](实施例6)[0137]除了将实施例1的EVOH亲水化处理膜改变为内径168 μ m、膜厚63 μ m、平均孔径IlSnm之外，通过与实施例1同样的手法使肝素固定。测定固定量，结果固定了 17 μ g/cm2(内表面积换算)。
[0138]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 67%的HCV。此时，白蛋白的透过率为96%。
[0139](比较例6)
[0140]使用实施例6中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为45%。
[0141](实施例7)
[0142]除了将实施例1的EVOH亲水化处理膜改变为内径170 μ m、膜厚54 μ m、平均孔径117nm之外，通过与实施例1同样的手法使肝素固定。测定固定量，结果固定了 20 μ g/cm2(内表面积换算)。
[0143]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 67%的HCV。此时，白蛋白的透过率为97%。
[0144](比较例7)
[0145]使用实施例7中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为55%。
[0146](实施例8)
[0147]除了将实施例4的肝素改变为低分子量肝素之外，通过与实施例4同样的手法固定低分子量肝素。测定固定量，结果固定了 21yg/cm2(内表面积换算)。
[0148]利用使用上述低分子量肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 51%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0149](比较例8)
[0150]使用实施例8中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为35%。因此可知，固定有低分子量肝素的中空纤维可提高HCV的去除率，而不会去除白蛋白那样的生物体成分。
[0151](实施例9)
[0152]除了将实施例4的肝素改变为分子量5000的硫酸葡聚糖(硫酸化度15~20%)之外，通过与实施例4同样的手法固定硫酸葡聚糖。测定固定量，结果固定了 8μ g/cm2(内表面积换算)。
[0153]利用使用上述硫酸葡聚糖固定中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 49%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0154](比较例9)
[0155]使用实施例9中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为35%。因此可知，固定有分子量5000的硫酸葡聚糖(硫酸化度15~20%)的中空纤维可提高HCV的去除率，而不会去除白蛋白那样的生物体成分。
[0156](实施例10)
[0157]除了将实施例4的肝素改变为分子量20000的硫酸葡聚糖(硫酸化度15~20%)之外，通过与实施例4同样的手法固定硫酸葡聚糖。测定固定量，结果固定了 10μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0158]利用使用上述硫酸葡聚糖固定中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 49%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0159](比较例10)
[0160]使用实施例10中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为35%。因此可知，固定有分子量20000的硫酸葡聚糖(硫酸化度15~20%)的中空纤维可提高HCV的去除率，而不会去除白蛋白那样的生物体成分。
[0161](实施例11)
[0162]除了将实施例2的28%氨水改变为5%聚烯丙胺水溶液之外，通过与实施例2同样的手法固定肝素。测定固定量，结果固定了 43 μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0163]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 59%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%。
[0164](比较例11)
[0165]利用实施例11中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为33%。
[0166](实施例12)
[0167]除了将实施例11的 E VOH亲水化处理膜改变为内径257 μ m、膜厚54 μ m、平均孔径183nm之外，通过与实施例11同样的手法固定肝素。测定固定量，结果固定了 46 μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0168]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 59%的HCV。此时，白蛋白的透过率为98%。
[0169](比较例12)
[0170]利用实施例12中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为35%。
[0171](实施例13)
[0172]除了将实施例12的肝素改变为低分子量肝素之外，通过与实施例12同样的手法固定低分子量肝素。测定固定量，结果固定了 70 μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0173]利用使用上述低分子量肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 59%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0174](实施例14)
[0175]除了将实施例12的肝素改变为分子量5000的硫酸葡聚糖(硫含量15~20%)之外，通过与实施例12同样的手法固定硫酸葡聚糖。测定固定量，结果固定了 30 μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0176]利用使用上述硫酸葡聚糖固定中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 58%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0177](实施例15)
[0178]除了将实施例12的肝素改变为分子量20000的硫酸葡聚糖(硫含量15~20%)之外，通过与实施例12同样的手法固定硫酸葡聚糖。测定固定量，结果固定了 34 μ g/cm2 (内表面积换算)。[0179]利用使用上述硫酸葡聚糖固定中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 67%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%。
[0180](实施例16)
[0181]在试验管中放入3.5g琥珀酸酐、350 μ L三乙胺，溶解于30mL丙酮。在其中浸溃实施例4中使用的EVOH亲水化处理中空纤维膜，在室温下反应24小时。反应结束后，用丙酮和水清洗。真空干燥，得到导入了羧基的中空纤维。
[0182]在试验管中放入19mg(0.lmmol)EDC 和 12mg(0.lmmol) NHS，溶解于 30mL PBS，然后浸溃导入了羧基的中空纤维，反应5小时。向其中滴加ImL的聚烯丙胺的20%水溶液，在室温下反应4小时。反应结束后，用水清洗，得到导入了伯氨基的中空纤维。然后，与实施例1同样地固定肝素，进行氨基的乙酰化处理，得到肝素固定化中空纤维。测定固定量，结果固定了 66 μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0183]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 64%的HCV。此时，白蛋白的透过率为98%。
[0184](实施例17)
[0185]除了将实施例16的肝素改变为低分子量肝素之外，通过与实施例16同样的手法固定低分子量肝素。测定固定量，结果固定了 68 μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0186]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 53%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%。
[0187](实施例18)
[0188]除了将实施例4中实施的在氨基上固定肝素的反应改变为利用使用EDC的活性酯化而非还原氨基化的缩合反应之外，通过同样的操作固定肝素。测定固定量，结果固定了30 μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0189]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 56%的HCV。此时，白蛋白的透过率为94%。
[0190](实施例19)
[0191]对实施例4中使用的EVOH亲水化中空纤维膜通过与实施例1同样的方法导入环氧基之后，浸溃于10%的肝素水溶液，在40°C下使其反应。测定固定量，结果固定了 Iiyg/cm2(内表面积换算)。
[0192]利用使用上述肝素固定化中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 41%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%。
[0193](实施例20)
[0194]除了将实施例4的肝素改变为硫酸葡聚糖(硫含量3~6%)之外，通过与实施例4同样的手法固定低硫酸化度的硫酸葡聚糖。测定固定量，结果固定了 41 μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0195]利用使用上述低硫酸化度的硫酸葡聚糖得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 40%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0196](比较例13)
[0197]使用实施例20中使用的 未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为30%。因此可知，固定有低硫酸化度的硫酸葡聚糖的中空纤维可提高HCV的去除率，而不会去除白蛋白那样的生物体成分。
[0198](实施例21)
[0199]除了将实施例4的肝素改变为类肝素物质之外，通过与实施例4同样的手法固定类肝素物质。测定固定量，结果固定了 18 μ g/cm2 (内表面积换算)。
[0200]利用使用上述类肝素物质固定中空纤维膜得到的组件过滤HCV患者的血浆，结果去除了 62%的HCV。此时，白蛋白的透过率为99%以上。
[0201](比较例14)
[0202]利用实施例21中使用的未固定糖类的EVOH亲水化处理中空纤维膜进行同样的评价，结果HCV的去除率为30%。因此可知，固定有类肝素物质的中空纤维可提高HCV的去除率，而不会去除白蛋白那样的生物体成分。
[0203](实施例22)血球血浆分离试验
[0204]在中空纤维组件用外壳管(housing pipe)(内径3mmX外径5mm,总长度225mm)的两端侧面安装血衆取出用的针头(15gauge双螺纹塑料针头,Musashi Engineering Inc.制造)，插入37根由实施例1制备的多孔中空纤维膜，使用5分钟型环氧树脂系粘接剂(Bond Quick Set, Konishi C0.，Ltd.)将两端部固定于外壳管。进而,在两端部安装血液流入流出用接头(> 7 — 7 4 r ^ >夕''，ISIS C0.，Ltd.制造)，得到有效长度15cm、有效过滤面积50cm2的中空纤维组件。从健康的志愿者采血，混合血液保存液((PD液，柠檬酸磷酸葡萄糖溶液)，制备抗凝固的血液，在其中添加HCV患者血浆，作为病毒去除能力评价用的血液。将含HCV的血液16mL放入储液器，加温至37°C，以血液流量0.33mL/分钟使血液流入到中空纤维组件，以血浆过滤流量0.1mL/分钟进行血浆分离。30分钟后，测定分离出的血浆侧的病毒量,结果去除了 80%。此时，白蛋白透过99%以上，LDL透过89%，可知能够高效地去除病毒而不会去除有用的血浆成分。试验中，也未发现由堵塞导致的TMP等的上升、明显的溶血。由此明显可知，通过使用固定有配体的中空纤维膜组件，能够简便且连续地进行血浆分离并且去除病毒。
[0205]产业h的可利用件
[0206]本发明的高分子基材可以在病毒去除器具中利用，该器具可以用于病毒的去除。
[0207]附图标记说明
[0208].1:病毒液体流入口
[0209].2:未通过孔的液体的流出口
[0210].3:中空纤维膜
[0211].4:通过了孔的病毒液体的流出口
[0212].5:容器
[0213].6:间壁
【权利要求】
1.一种病毒去除用高分子基材，其特征在于，其为固定有糖类的病毒去除用高分子基材，其中，用具有羟基的高分子材料进行了表面处理的高分子支撑体(A)与具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)结合，进而介由具有氨基的化合物(C)固定有糖类。
2.根据权利要求1所述的病毒去除用高分子基材，其中，用具有羟基的高分子材料进行了表面处理的高分子支撑体(A)为用乙烯-乙烯醇共聚物、乙烯-乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物的部分皂化物、乙烯醇-乙酸乙烯酯共聚物、羟基甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素的部分皂化物或甘油衍生物进行了表面处理的中空纤维。
3.根据权利要求2所述的病毒去除用高分子基材，其中，中空纤维为多孔性中空纤维。
4.根据权利要求3所述的病毒去除用高分子基材，其中，中空纤维以聚乙烯、聚丙烯或聚4-甲基戊烯作为基质。
5.根据权利要求3或4所述的病毒去除用高分子基材，其中，多孔性中空纤维的平均流量孔径为50~500nm的范围。
6.根据权利要求3~5中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，多孔性中空纤维的内径为150~500 μ m的范围。
7.根据权利要求3~6中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，多孔性中空纤维的膜厚为30~IOOym的范围。
8.根据权利要求3~7中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，多孔性中空纤维的糖类的固定量为I~100μ g/cm2的范围。`
9.根据权利要求1~8中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，具有能与羟基反应形成共价键的基团的化合物(B)为表氯醇、羧酸酐、二羧酸化合物、二酰氯、二异氰酸酯、二环氧化合物、(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸缩水甘油酯或(甲基)丙烯酰氧基烷基异氰酸酯。
10.根据权利要求1~9中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，具有氨基的化合物(C)为聚烯丙胺、氨、2-氨基乙醇、乙二胺、丁二胺、1,6-己二胺、1,2-双(2-氨基乙氧基)乙烷、3，3’ - 二氨基二丙基胺、二亚乙基三胺、苯二胺、或聚乙烯亚胺。
11.根据权利要求1~10中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，糖类为肝素、将肝素的伯羟基或仲羟基硫酸酯化而成的肝素衍生物、将肝素的N-乙酰基的乙酰基离去体N-硫酸酯化而成的肝素衍生物、将肝素的N-硫酸基的硫酸基离去体N-乙酰化而成的肝素衍生物、低分子量肝素、硫酸葡聚糖、硫酸葡聚糖、岩藻依聚糖、硫酸软骨素A、硫酸软骨素C、硫酸皮肤素、类肝素物质、硫酸乙酰肝素、硫酸鼠李聚糖、硫酸角质素、褐藻酸、透明质酸、或羧甲基纤维素。
12.根据权利要求1~11中任一项所述的病毒去除用高分子基材，其中，病毒为B型肝炎病毒或C型肝炎病毒。
13.一种病毒的去除方法，其使用权利要求1~12中任一项所述的病毒去除用高分子基材O
14.根据权利要求13所述的病毒的去除方法，其特征在于，具有如下的工序:使包含病毒的液体通过多孔性中空纤维，从而将通过了中空纤维所具有的孔的液体与未通过孔的液体混合。
15.根据权利要求14所述的病毒的去除方法，其中，包含病毒的液体为包含病毒的血 液。`
【文档编号】A61M1/34GK103517725SQ201280021737
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年2月29日 优先权日:2011年3月4日
【发明者】樱井直人, 生岛直也, 铃木哲朗 申请人:Dic株式会社, 国立大学法人浜松医科大学