治疗方法

治疗方法
【专利摘要】用于将活性剂给药于受试者肺的方法、组合物和装置。对有需要的受试者从肺中促进清除粘液的方法，包括：将渗透物给药于所述受试者肺的气道表面，其用量：(i)足以水化所述肺气道粘液分泌物和(ii)不足以基本上使其下面的肺呼吸道上皮细胞脱水，进行所述给药步骤并且持续足以促进从所述受试者肺中清除粘液的时间。一些实施方案中，所述给药步骤通过对所述受试者给予包含所述渗透物例如盐水或高渗盐水的气雾剂来进行。
【专利说明】治疗方法
[0001]本申请要求2011年6月7日提交的美国临时专利申请顺序号US61/494，198,2011年6月13日提交的美国临时专利申请顺序号US61/496，317和2012年4月27日提交的美国临时专利申请顺序号US61/639，619的利益和优先权，将这些文献各自的内容完整地引入本文参考。
发明领域
[0002]本发明涉及将活性剂给药于受试者肺的方法、组合物和装置。
[0003]背景[0004]气雾化的药物经常用于治疗患有呼吸系统疾病的个体。吸入气雾剂是将治疗浓度的药物直接递送于疾病部位(例如气道)的有效手段。雾化器装置例如喷射式雾化器常用于从液体药物中生成可吸入的气雾剂颗粒(例如直径〈IOmm的颗粒)。喷射式雾化器的实例包括Pari LC Star和Pari LC Plus，通常需要10-20分钟递送单剂量的药物。对患有慢性肺病的可能需要每日多次气雾剂治疗的受试者而言，与通过喷射式雾化器递药相关的时间负担可能变得重要(例如专用于气雾剂疗法的每天2小时以上或多小时)。作为这种疗法的实例，Elkins等人，N Engl J Med, 354(3):229-40(2006)证实对CF患者在其清醒的数小时过程中每天2次通过Pari LC Plus喷射式雾化器递送4ml7%高渗盐水(hypertonicsaline)导致肺恶化速率下降和肺功能的适度改善。同时，这种治疗使得每天需要花费在治疗上的时间添加了 30+分钟。类似地，Ramsey等人，N Engl J Med, 340 (I): 23-30 (1999)证实对CF患者在其清醒的数小时过程中通过Pari LC PLUS喷射式雾化器给予5ml无菌妥布霉素抗生素溶液导致肺恶化速率下降和肺功能的适度改善。同时，这种治疗使得每天需要花费在治疗上的时间添加了 40+分钟。
[0005]用于改善与气雾剂疗法相关的时间负担的一种策略是通过用较新的更有效的雾化器装置递送药物来进行。在肺医学领域中的最新技术水平是将雾化药物更快速和更有效地递送至气道。这些高效雾化器系统的主要目标在于减少递药时间和将对患者的时间负担减少至最低限度。这些装置的实例包括振筛雾化器，例如PARI eFLOff?雾化器和AER0GENPR0NEB?雾化器(如表1中所示的操作参数)。振筛雾化器能够在约一半时间内递送与喷射式雾化器相当的可吸入活性剂剂量。来源于更有效的振动雾化器的时间节约对其中患者承受巨大治疗负担的呼吸系统疾病而言是重要的。这种装置的另一个实例是定量雾化器和干粉吸入器。尽管这些装置具有与雾化器相当的最大可递送剂量和耐受性相关的一些局限，但是它们可通过进一步减少递药次数为患者提供额外的便利性。
[0006]然而，因高效雾化器的应用导致的时间节约可能不足以用于呼吸系统疾病，例如囊性纤维化，其中通常需要患者接受几种吸入治疗、口服治疗、物理疗法和锻炼的组合。这对治疗指导原则推荐的每天花费2-3小时进行治疗的CF患者而言并不常见(Flume等人，Am J Respir Crit Care Med.2007 年 11 月 15 日；176 (10): 957-69; Sawicki 等人，JCyst Fibros.2009Mar; 8 (2):91-6)。因这种多方面的治疗方案导致的治疗负担是如此之大，以致于在患者清醒的数小时过程中增加另一种吸入治疗通常导致替换了其他治疗或依从性下降。由于这一原因，在患者睡眠的数小时过程中给予吸入治疗可能是有益的，因为它不会促成这些患者在清醒的数小时过程中所经历的治疗负担。类似地，与向现存的治疗方案添加另一种吸入治疗相比，这种过夜的气雾剂递送可能导致与过夜治疗和每日治疗的改善功效相关的依从性改善。
[0007]最常用的雾化器装置(包括喷射式和振筛雾化器)在短时间期限内(例如每次治疗5 — 20分钟)将雾化药物作为浓的〃药团(bolus)"递送给患者。这些药团导致活性治疗剂在肺腔内和周围组织中快速增加，通常在短时间期限内高于必须的治疗浓度。类似地，这些药团导致全身接触这种活性剂。这些在吸入气雾剂药团给药后的峰值局部和全身浓度可能导致不期望的安全性和耐受性，而这些不期望的安全性和耐受性问题可能妨碍在监护标准中采用所述疗法。例如，已经证实长期吸入皮质类固醇对CF中肺功能减退速率具有疾病改变的影响(Ren 等人，J Pediatr., 153 (6): 746-51 (2008), de Boeck 等人，Eur RespirJ.，37(5):1091-5(2011))，但是附带患者的线性生长下降和因全身接触导致胰岛素/ 口服降血糖药应用增加。照此，不推荐吸入式皮质类固醇用于CF肺病的一般性治疗(Flume等人，Am J Respir Crit Care Med.2007 年 11 月 15 日；176 (10): 957-69)。
[0008]最常用的雾化器装置(包括喷射式和振筛雾化器)在短时间期限内(例如每次治疗5 — 20分钟)将雾化药物作为浓〃药团〃递送给患者。然而，对于许多药物而言，〃药团〃气雾剂递送并非最佳。
[0009]本发明可以通过提供用于将活性剂给药于受试者肺的方法、组合物和装置解决上述本领域中的缺陷。
[0010]发明概述
[0011]本发明的第一个方面是对有需要的受试者治疗受试者的至少一个肺/多个肺的方法，包括:将活性剂给药于受试者的至少一个肺/多个肺(例如，通过持续给药或输注给药)。
[0012]在一些实施方案中，所述给药是通过气雾剂给药进行。
[0013]在一些实施方案中，所述给药通过吸入给药进行。
[0014]在一些实施方案中，所述给药步骤通过鼻套管、面罩或正压通气面罩(例如持续正压气道压力(CPAP)面罩或双相气道正压通气(biPAP)面罩)进行。
[0015]在一些实施方案中，所述给药通过将活性剂给药于气道表面进行。
[0016]在一些实施方案中，所述给药有效促进从受试者的至少一个肺中清除粘液。
[0017]本发明的一个非-限制性实例是对有需要的受试者肺中促进粘液清除的方法，包括:将渗透物给药于所述受试者肺的气道表面，其用量:(i)足以使所述肺气道粘液分泌物水化和(ii)不足以使其下面的肺呼吸道上皮细胞基本上脱水，进行所述给药步骤并且持续足以促进粘液从所述受试者肺中清除的时间。在一些实施方案中，所述给药步骤通过给予所述受试者包含所述渗透物例如盐水或高渗盐水的气雾剂来进行。
[0018]本发明的另一个方面是如本文所述的在药学可接受的载体(例如液体载体、干粉载体)中的活性剂，其用于实施如本文所述的方法。
[0019]本发明的另一个方面是用于实施如本文所述的方法的气雾剂发生器或雾化器(例如如本文所述)。
[0020]上述描述是对本发明的示例，而预以对其进行限定。[0021]在本文举出的附图和下面阐述的说明中更详细地解释本发明。将本文引述的全部美国专利参考文献的公开内容完整地引入本文参考，就如同完整地举出一样。
[0022]附图简述
[0023]并入并且构成本说明书的组成部分的附图示例本发明的实施方案并且结合说明书用于解释本发明的原理。
[0024]图1是本发明一些实施方案的气雾剂递送系统或基于合并式雾化室(INC)的装置的透视图。
[0025]图2A-2D是图1的气雾剂递送系统的横截面侧视图。典型尺寸示例在图2B-2D中。
[0026]图3是图1的气雾剂递送系统的颗粒选择室内的嵌入挡板的横截面侧视图。
[0027]图4是图3的嵌入挡板的透视局部剖视图。
[0028]图5是用于容纳图1的气雾剂递送系统的气雾剂递送部件的透视图。
[0029]图6是图5的气雾剂递送部件的剖视透视图。
[0030]图7-11是用于本发明一些实施方案的气雾剂递送系统的传输室的横截面侧视图。
[0031]图12-13是用于本发明一些实施方案的气雾剂递送系统的传输室的上视图。
[0032]图14是用于本发明一些实施方案的气雾剂递送系统的颗粒选择室的透视侧视图。
[0033]图15-16是用于本发明一些实施方案的气雾剂递送系统的颗粒选择室的横截面侧视图。
[0034]图17-19是用于本发明一些实施方案的气雾剂递送系统的颗粒选择室的透视侧视图。
[0035]图20是用于本发明一些实施方案的气雾剂递送系统的颗粒选择室的横截面侧视图。
[0036]图21是用于本发明一些实施方案的气雾剂递送系统的颗粒选择室的横截面侧视图。
[0037]图22是气雾剂粒度随独立的Aerogen Aeroneb Lab振筛雾化器的容积校准的概率变化的示意图。
[0038]图23是气雾剂粒度随如图1-4中所示的具有2.5mm喷嘴或喷口的装置10的校准概率变化的示意图。
[0039]图24是气雾剂粒度随如图1-4中所示的具有3.5mm喷嘴或喷口的基于INC的装置的校准概率变化的示意图。
[0040]图25是显示在30分钟内使用如图1-4中所示基于INC的系统的2.5mm、而非
3.5mm喷嘴以mg/min计的稳定输出气雾剂质量输出的棒形图,所述基于INC的系统包括用于颗粒选择室的常规鼻套管Salter HF1600，期限为I分钟和30分钟。
[0041]图26是显不在30分钟内使用如图1-4中所不一些实施方案基于INC的系统的
2.5mm、而非3.5mm喷嘴以mg/min计的稳定输出NaCl质量输出的棒形图，所述一些实施方案基于INC的系统包括用于颗粒选择室的常规鼻套管Salter HF1600，期限为I分钟和30分钟。
[0042]图27是雾化的7%NaCl溶液和用于一些实施方案的基于INC的系统的鼻套管中沉降(rain out)流体的量的棒形图，所述一些实施方案的基于INC的系统包括常规的鼻套管Salter HF1600，所述系统如图1_4中所示，其具有2.5_或3.5_喷嘴，期限为在气雾剂生成开始后t=0和t=29min时的I分钟。
[0043]图28是用于一些实施方案的不同尺寸的基于INC的系统的以mg/min计的NaCl质量输出的棒形图，所述一些实施方案的基于INC的系统还包括常规的鼻套管SalterHF1600，所述系统如图1-4中所示，并且具有如图2B中所示的尺寸，期限为在气雾剂生成开始后t=0和t=29min时的I分钟。
[0044]图29是用于一些实施方案的不同尺寸的基于INC的系统的以mg/min计的气雾剂质量输出的棒形图，所述一些实施方案的基于INC的系统还包括常规的鼻套管SalterHF1600，所述系统如图1-4中所示，并且具有如图2D中所示的尺寸，期限为在气雾剂生成开始后t=0和t=29min时的I分钟。
[0045]图30是用于一些实施方案的基于INC的系统的以mg/min计的NaCl质量输出的棒形图，所述一些实施方案的基于INC的系统还包括常规的鼻套管Salter HF1600，所述系统如图1-4中所示，其具有2.5mm的喷嘴，期限为8小时时间期限。
[0046]图31是常规的鼻套管，例如Salter HF1600。
[0047]图32-34是本发明一些实施方案的鼻套管结构。
[0048]图35是在8小时内使用一些实施方案的图1-4的具有图32中所示例的定制鼻套管的基于INC的气雾剂递送系统递送的俘获的干NaCl的棒形图。
[0049]图36A-36E是将常规的套管Salter HF1600(图36A-C)与一些实施方案(图36D, E)的如图32中所示的具有减少的沉降物的定制鼻套管比较的套管中沉降物的数字图像。
[0050]图37A-37C是来自如下的气雾剂颗粒直径概率的示意图:1)常规的雾化器(Aeroneb Pro#150 (图37A)和Neb#007 (图37B))和2)如图1-4中所示例的雾化器(Aeroneb Pro#150+INC 和 Neb#007+INC(图 37A-37C))。
[0051]图38是来自直接连接蠕动泵和来自顺应室的流速输出与时间关系的示意图。
[0052]图39是来自直接连接蠕动泵和来自顺应室的流速输出与时间关系的示意图。
[0053]图40是来自图1-4的具有3.5mm喷嘴、无套管和具有顺应室(带有圆圈符号的2条线)和3.5mm喷嘴、无套管和无顺应室(正方形符号和三角形符号)的递送系统的气雾剂输出的粒度。
[0054]图41显示预测的气雾剂通过肺发生的沉积速率。表2中所示的操作参数用于使用 The Multiple-Path Particle Dosimetry (MPPD)型软件(V2.1 版；HamnerInstitute, Durham, NC)估计喷射式雾化器(Pari LC Star)和振筛雾化器(Pari eFlow)的气雾剂沉积速率。预测振筛雾化器每单位时间比喷射式雾化器递送~2-倍多的气雾剂，发生达1-16次，相当于为HS治疗靶标的肺的有纤毛的气管支气管区域。注意，这些预测的数据与通过使人体内吸入的放射性示踪剂进行成像评价的体内观察到的沉积量一致(Sood等人Am.J.Respir.Crit.Care Med.167 (2): 158, 2003)。图41A显示预测的沉积的气雾剂的体积(纳升)/分钟/平方厘米的肺表面积。图41B显示与图41A相同的数据，但表示为预测的沉积的氯化钠的质量(微克)/分钟/平方厘米的肺表面积，推定雾化率为7%高渗盐水。类似地，其他图表示气雾剂体积(纳升)和氯化钠质量(微克)的数据。[0055]图42显示对短期ASL高度(水化)与扩展的HS递送的关系的影响。通过以与其中沉积速率下降、但递送时间延长(例如气雾剂"输注")的条件相比的对两种商购雾化器(Pari eFlow和Pari LC Star)预测的沉积速率和时间递送7%高渗盐水气雾剂使HBEs接触等质量的NaCl。图42A显示用于评价三种不同雾化速率/时间的实验条件，其中14μ g/min/cm2NaC17.5分钟模拟来自Pari eFlow的递送，7.5 μ g/min/cm2NaC115分钟模拟来自Pari LC Star的递送，1.75 μ g/min/cm2HS60分钟模拟缓慢递送或〃输注〃递送。图42B显示对eFlow (短虚线)和LC Star (长虚线)预测的沉积导致ASL高度快速升高,其在~45 μ m达到坪值且在停止气雾剂递送时快速恢复至基线。尽管ASL高度的峰值增加对〃输注"HS递送(实线)而言稍低，但是增加的ASL高度在60分钟时间期限内得以维持。图42C显示用于比较每种装置的集成效率的ASL数据的曲线下基线校准的面积(AUC)。因此，与预测的来自常用于临床实践的雾化器的NaCl沉积速率相比，通过降低相同质量的NaCl的沉积速率，气道表面水化大于2-倍的增加因〃输注〃递送而实现。
[0056]图43显示HS递送速率对细胞体积(细胞水化)的影响。(A)以200nl/min/cm2 (或14 μ g/min/cm2)的速率接触7%HS的HBEs的共焦影像。给药后2分钟，ASL高度得到最大程度地增加(以红色显示)，而细胞高度显著下降(用绿色标记细胞)。插图显示两个时间点处的单细胞的细胞高度(体积)损伤的放大视图。细胞水化损失反映出水从细胞中至高渗ASL的损失，即细胞被脱水。(B)为用于图42中测定的ASL的NaCl沉积速率/雾化速率比较细胞高度改变。注意，相对于7.5 μ g/min/cm2和14μ g/min/cm2沉积的NaCl, 1.75 μ g/min/cm2沉积的NaCl产生细胞高度/水化的最小程度的改变。
[0057]图44显示预测值随NaCl沉积速率变化的所观察到的ASL高度改变的关系(使用7%HS)。对于所示的NaCl沉积速率测定所观察到的最大程度的ASL高度改变。所观察到的ASL高度改变与以低沉积速率的预测改变(低于1.75 μ g/min/cm2)成线性关系。在较高沉积速率下，所观察到的ASL高度改变远低于预测值，因为尽管渗透梯度有利，但是水未从粘膜下层隔室流入ASL。
[0058]图45显示对短期纤毛摆动与HS延长递送关系的影响。通过沉积5.25 μ g/min/Cm2NaCl 15分钟或10.5 μ g/min Cm2NaCl7.5分钟使HBEs接触7%高渗盐水。用慢速拍摄显微镜俘获纤毛运动并且作为视野中纤毛密度分析(％面积)。
[0059]图46显示作为对HS在培养的人支气管上皮细胞上快速递送的响应的IL-8分泌的示意图。
[0060]图47显示以等同的NaCl质量沉积速率给予的7%和14%HS对在培养的人支气管上皮细胞中ASL高度的影响的示意图。
[0061]图48显示作为对以等同的沉积速率在培养的人支气管上皮细胞中给予的7%和14%HS的响应的IL-8分泌的示意图。
[0062]图49显示在8小时内给予的7%HS对培养的人支气管上皮细胞中ASL高度的持续影响的示意图。
[0063]图50显示在 7%HS给药于来自CF患者的初级人支气管上皮细胞表面上后pH下降以及这种下降通过使用缓冲剂而减弱的示意图。
[0064]优选实施方案的详细描述
[0065]与目前将气雾剂递药速率最大化和减少雾化药物的时间的趋势相反，本发明的方法涉及在延长时间期限内作为缓慢气雾剂"输注"或以较低速率递送雾化治疗剂，而不是作为短期气雾剂〃药团〃递送。本发明的方法可以提供比短期药团递送更大的有益性。以低速率在延长时间期限内沉积雾化的治疗剂可以使用为在相对长时间期限内(例如3小时一 8小时或过夜)以较低流速递送而设计的雾化器系统进行。
[0066]本发明涉及以比目前使用的速率明显缓慢的速率和长于目前使用的期限递送雾化化合物的方法。该方法与目前"更快是更好"的方法相反。然而，本文所述的实例显示较为缓慢的活性化合物递送速率提供了 3-倍的有益性。首先，这些实例显示在延长时间期限内递送雾化药物比在较短时间期限以快速率递送活性化合物(例如通过常规喷射式或振筛雾化器递送)在治疗上更有益。其次，本文提供的实例显示将治疗剂作为气雾剂〃输注〃递送而不是〃药团〃递送的方法将不期望的不良反应减少至最低限度或消除它们。重要的是，这些不良反应(例如纤毛停滞(ciliastasis)、支气管收缩、促炎剂分泌、高全身药物接触)可以通过缓慢递送/输注装置消除。第三，本文提供的实例显示本发明的方法能够以以前使用现存气雾剂递送途径不可行的制剂和强度治疗应用活性剂。最终，以低流速在延长期限内递送气雾剂与睡眠相容。照此，气雾剂"输注"递送将减少如果过夜给药气雾剂疗法所需的觉醒时间期限(例如治疗或时间负担)。
[0067]根据一些实施方案，本发明的方法包括治疗有需要的受试者的至少一个肺/多个肺，包括:将活性剂给药于受试者的至少一个肺/多个肺(例如，通过持续给药或输注给药)。
[0068]本发明的另一种方法包括促进粘液从有需要的受试者肺中清除的方法，包括:将渗透物给药于所述受试者的所述肺的气道表面，其用量和速率(i)足以水化所述肺气道粘液分泌物和(ii)不足以使其下面的肺呼吸道上皮细胞基本上脱水，进行所述给药步骤且时间足以促进粘液从所述受试者的肺中清除。
[0069]在一些实施方案中，提供了促进有需要的受试者的肺表面水化的方法，该方法包括:将渗透物给药于所述受试者的所述肺的气道表面，其用量和速率(i)足以水化所述表面和(ii)不足以使其下面的肺呼吸道上皮细胞基本上脱水，进行所述给药步骤且时间足以促进所述受试者的所述肺的所述表面水化。
[0070]1.定义
[0071]通过本发明方法治疗的受试者包括人受试者和用于兽医目的的动物受试者(例如狗、猫、猴子、黑猩猩)。所述受试者可以是男性或女性且可以是任意适合的年龄，例如新生儿、婴儿、幼年、青少年、成年或老年。在一些实施方案中，所述受试者优选是哺乳动物。
[0072]本文所用的〃渗透物〃活性化合物是指具有渗透活性的分子或化合物(即为〃渗透物〃)O 〃具有渗透活性的〃化合物是已知的(例如，参见R.Boucher等人，MultipleNebulizer System,美国专利申请US20100074881 (2010年3月25日公开)且可以是在气道或肺上皮表面上不可透过膜的(即基本上是不可吸收的)。
[0073]本文所用的〃气道表面〃和〃肺表面〃包括肺气道表面，例如支气管和细支气管、肺泡表面和鼻和窦表面。
[0074]本文所用的〃盐水〃是指包含氯化钠水溶液、由其组成或基本上由其组成的溶液。盐水可以是高渗的、等渗的或低渗的。在一些实施方案中，盐水可以包含约0.1%—约40%重量或其中的任意范围的用量的氯化钠，例如、但不限于约0.1% 一约10%，约0.5% 一约15%,约1% —约20%，约5% —约25%,约10% —约40%或约15% —约35%重量。在一些实施方案中，氯化钠以如下用量包括在溶液中:约0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%重量或其中的任意范围。
[0075]本文所用的〃高渗盐水〃是指包含高于0.9wt%氯化钠水溶液、由其组成或基本上由其组成的溶液。一般而言，氯化钠以约0.9%—约40%重量或其中的任意范围包括在溶液中，例如、但不限于约1% —约15%、约5% —约20%、约5% —约25%、约10% —约40%或约15% 一约35%重量。在一些实施方案中，氯化钠以如下用量包括在溶液中:约0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40% 重量或其中的任意范围。
[0076]本文所用的〃低渗盐水〃是指包含低于0.9wt%氯化钠水溶液、由其组成或基本上由其组成的溶液。在一些实施方案中，氯化钠以如下用量包括在溶液中:约0.9%、0.8%、
0.7%、0.6%、0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1% 重量或其中的任意范围。
[0077]本文所用的〃等渗盐水〃是指包含0.9被％氯化钠水溶液、由其组成或基本上由其组成的溶液。
[0078]根据一些实施方案，盐水(例如高渗盐水)可以包含赋形剂。赋形剂可以是药学可接受的赋形剂。本文所用的"药 学可接受的"是指化合物或组合物适合于对受试者给药以实现本文所述的治疗，在疾病的严重性和治疗的必要性方面没有过度的有害副作用。典型赋形剂包括、但不限于缓冲剂和/或缓冲试剂(例如阴离子、阳离子、有机化合物、盐等)。典型缓冲剂包括、但不限于基于碳酸/碳酸盐/碳酸氢盐的缓冲剂、基于邻苯二甲酸氢二钠/正磷酸二氢钠的缓冲剂、基于三(羟基甲基)氨基甲烷/盐酸的缓冲剂、基于巴比妥钠/盐酸的缓冲剂及其任意的组合。典型的缓冲试剂包括、但不限于碳酸、碳酸盐、碳酸氢盐、邻苯二甲酸氢二钠、正磷酸二氢钠、三(羟基甲基)氨基甲烷、盐酸、巴比妥钠、溶解的CO2(例如在PH大于6.6下配制的CO2)及其任意的组合。在一些实施方案中，盐水包含碳酸氢盐缓冲剂赋形剂，例如碳酸氢盐阴离子(HC03 —)。在一些实施方案中，高渗盐水包含碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸和/或在PH大于6.5下配制的溶解的C02。根据需要可以包括另外的成分，视所治疗的具体病症而定，在下文中进一步讨论。
[0079]本文在气道上皮细胞方面所用的〃基本上脱水〃是指足以导致如下结果的细胞脱水:(a)至少5、10、15或20%的细胞体积损失；(b)抑制从那些细胞中突出的纤毛摆动至少达20或40%; (c)脱水的细胞提供水和由此水化其覆盖的气道表面液体/粘液层能力下降；和/或(d)产生促炎状态，例如IL-8分泌增加。
[0080]本文所用的〃水化〃、〃水合〃及其语法上的变化形式是指将水带至肺气道表面上、置于其上和/或等。在一些实施方案中，水化通过本发明的方法促进。水化通过如下方式促进:(a)气道上皮细胞的细胞体积增加至少约1%、5%、10%、15%、20%或以上；(b)从气道上皮细胞中突出的纤毛摆动增加至少约1%、5%、10%、15%、20%或以上；和/或(c)气道上皮细胞提供水和由此水化其覆盖的气道表面液体/粘液层的能力增加。
[0081]2.活性剂[0082]本发明的实施方案关注可以作为气雾剂递送至肺的各种药物，包括具有如下作用的活性剂:(i)促进或有利于粘液清除；(ii)具有抗微生物活性；(iii)具有抗炎活性；(iv)或具有支气管扩张活性。就通过雾化器药团给药后因高的局部或全身浓度而具有不期望的安全性或耐受性的活性剂而言，8 - 24小时或过夜过程中通过吸入对患者经鼻套管给药可以改善这种活性剂的指数。
[0083]促进粘液清除的典型活性剂:
[0084]充分的粘液清除(MC)是维持正常气道健康的决定性因素，其依赖于粘液流变性、气道的水化和纤毛摆动频率(CBF)。粘液清除异常因环境或遗传原因而成为具有慢性支气管炎的患者表型的重要促进因素。正常粘液清除需要:1)气道表面充分水化和2)粘液与细胞表面之间的强烈粘着相互作用不存在。水化在形式上由粘蛋白在纤周层和粘液层中的浓度确定。离子转运特性调节盐和水(即溶剂)的量，且杯状细胞和腺体控制气道表面上粘蛋白的浓度。囊性纤维化(CF)患者和具有与被动吸烟相关的慢性支气管炎即COPD的受试者显示通过％固体定量的粘液浓度增加，结果是气道水化减少和粘蛋白分泌过多，由此导致杯状细胞和腺性增生。作为疾病严重性和急剧恶化的功能，升高的粘蛋白/粘液浓度产生粘结上皮细胞的附着的粘液、启动炎症应答和气道壁损伤并且用作致病微生物的生长培养基(Boucher, R.C.New concepts of the pathogenesis of cystic fibrosis lungdisease.European Respiratory Journal, 2004.23(I):146-158 ；Matsui, H., Grubb, B.R., Tarran, R, Randell, S.H., Gatzy, J.T., Davis, C.ff.和 Boucher, R.C.1998.Evidencefor periciIiary liquid layer depletion, not abnormal ion composition, inthe pathogenesis of cystic fibrosis airways disease.Cell95:1005-1015 ；Matsui, H., Wagner, V.E., Hill, D.B., Schwab, U.E., Rogers, T.D., Button, B., Taylor, R.M., 2nd, Superfine, R., Rubinstein, M., Iglewski, B.H.等 A 2006.A physical linkagebetween cystic fibrosis airway surface dehydration and Pseudomonas aeruginosabiofilms.Proc Natl Acad Sci U S A103:18131-18136)。
[0085]A .渗透物
[0086]恢复水化CF气道表面的简单方式在于是吸入高渗渗透物溶液(最常见的是7%高渗盐水(HS))，其将水抽在气道表面上。再水化气道表面的润滑纤周层(PCL)有利于粘液清除(MC)，且由此除去吸入的病原体。
[0087]吸入的HS是独特的治疗剂，因为它被全国范围内~60%的CF患者使用，但对肺病而言FDA未批准每日使用。照此，HS尚未进行严格的临床测试以鉴定最有效和充分耐受的剂量和给药频率。而在实际上HS方案已经由患者和临床医师优化。最常见地，将HS作为2次15分钟吸入治疗给予，每次治疗给予4mL7%高渗盐水。已经将患者使用的HS的张度(7%NaCl)鉴定为一般可耐受的最大浓度(即最小刺激或支气管收缩)。治疗一般用喷射式雾化器(即PARI LC-STAR?或PLUS?雾化器)给予，它们由患者使用用于其他雾化的药物，且由此可利用且熟悉。每日2次使用HS治疗是常见的，因为2次HS治疗(每次治疗15分钟，+雾化器清洁/灭菌)并且与现有的每天花费2-3小时进行其他疗法重叠的时间负担是相当普遍的。
[0088]表1.给予高渗盐水的研究比较
【权利要求】
1.促进有需要的受试者的肺表面水化的方法，包括: 将渗透物给药于受试者肺的气道表面，其用量和速率(i)足以水化所述表面和(ii)不足以使其下面的气道上皮细胞基本上脱水， 进行所述给药步骤且时间足以促进所述受试者的所述肺的所述表面水化。
2.权利要求1的方法，其中所述给药步骤通过对所述受试者给予包含所述渗透物的气雾剂进行。
3.权利要求1的方法，其中所述渗透物包含高渗盐水。
4.权利要求1的方法，其中所述渗透物包含氯化钠水溶液，其中所述氯化钠的存在量为 0.12% — 0.9% 重量。
5.权利要求1的方法，其中所述渗透物包含氯化钠水溶液，其中所述氯化钠的存在量为0.9% - 7%重量。
6.权利要求1的方法，其中所述渗透物包含氯化钠水溶液，其中所述氯化钠的存在量为7% - 12%重量。
7.权利要求1的方法，其中所述渗透物包含氯化钠水溶液，其中所述氯化钠的存在量为12% - 21%重量。
8.权利要求1的方法，其中所述渗透物包含氯化钠水溶液，其中所述氯化钠的存在量为21% - 40%重量。
9.权利要求1的方法，其中所述给药步骤通过将所述氯化钠以每分钟0.1mg — Img的速率沉积至所述受试者肺表面来进行。
10.权利要求1的方法，其中所述给药步骤通过将所述氯化钠以每分钟Img— 3mg的速率沉积至所述受试者肺表面来进行。
11.权利要求1的方法，其中将所述给药步骤进行I分钟直至30分钟的时间。
12.权利要求1的方法，其中将所述给药步骤进行30分钟直至8小时的时间。
13.权利要求1的方法，其中将所述给药步骤进行8小时直至24小时的时间。
14.权利要求1的方法，其中将所述给药步骤进行过夜和/或在所述受试者睡眠的同时进行。
15.权利要求1的方法，其中所述给药步骤通过鼻套管、面罩或正压通气面罩进行。
16.组合物，包含在药学可接受的载体中的如上述权利要求任一项中所述的活性剂，用于实施上述权利要求任一项的方法。
17.如上述权利要求任一项中所述的用于实施上述权利要求任一项的方法的组合物，其中该组合物包含活性剂和具有缓冲能力的药学可接受的赋形剂，并且用于防止高渗性活性剂的气雾剂吸入后气道表面液体中的PH下降。
18.雾化药物产品的组合物，其中该组合物包含活性剂和具有缓冲能力的药学可接受的赋形剂，并且用于防止气雾剂吸入后气道表面液体中的PH下降。
19.权利要求10的组合物，其中所述药学可接受的赋形剂是在pH大于6.6下配制的碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸或溶解的C02。
20.治疗有需要的受试者的至少一个肺的方法,包括: 通过在延长时间期限内以治疗有效量进行气雾剂吸入将活性剂给药于所述受试者的至少一个肺/多个肺的气道表面；其中所述活性剂选自渗透物、促分泌剂、粘液变调剂(粘液溶解剂)、II类抗生素及其组合； 其中所述受试者患有囊性纤维化、慢性支气管炎、肺气肿、非-CF支气管扩张症、RSV感染、RSV感染诱发的毛细支气管炎、鼻病毒感染、窦相关障碍例如鼻炎和窦炎、慢性阻塞性肺疾病、吸入性肺炎、呼吸机相关肺炎、医院获得性或医院性肺炎、医院保健相关肺炎、哮喘和/或肺的细菌感染、病毒感染或真菌感染。
21.权利要求20的方法，其中所述给药步骤通过鼻套管、面罩或正压通气面罩进行。
22.权利要求20的方法，其中 所述给药步骤有效促进粘液从受试者的至少一个肺中清除。
23.权利要求20的方法，其中所述给药步骤包括限制所给予的所述活性剂的量和/或限制所述活性剂的给药速率，使得所述活性剂的至少一种不期望的副作用得到减轻。
24.权利要求20的方法，其中所述活性剂是美罗培南，且所述给药步骤以每分钟0.04mg/min 一 2.50mg/min的美罗培南沉积于所述受试者肺表面的速率进行。
25.权利要求20的方法，其中所述活性剂是地纽福索、地夸磷索、UTP或ATP且所述给药步骤以每分钟0.004mg/min 一 0.4mg/min的地纽福索、地夸磷索、UTP或ATP沉积于所述受试者肺表面的速率进行。
26.权利要求20的方法，其中所述活性剂是N-乙酰半胱氨酸且所述给药步骤以每分钟0.005mg/min 一 5.4mg/min的N-乙酰半胱氨酸沉积于所述受试者肺表面的速率进行。
27.上述实施方案任一项的方法，其中所述给药步骤包括延长给予所述活性剂的期限，使得所述活性剂的至少一种期望的作用得到增强。
28.权利要求20的方法，其中所述活性剂选自高渗盐水、P2Y2受体激动剂、粘液变调剂、卡巴培南抗生素及其组合。
29.权利要求20的方法，其中所述活性剂包含至少两种不同的选自渗透物、促分泌剂、粘液变调剂和II类抗生素的活性剂的组合。
30.权利要求20的方法，其中所述活性剂包含至少两种不同的选自高渗盐水、P2Y2受体激动剂、粘液变调剂和卡巴培南抗生素的活性剂的组合。
31.权利要求20的方法，其中所述活性剂是万古霉素，且所述给药步骤以每分钟0.04mg/min 一 2.50mg/min的万古霉素沉积于所述受试者肺表面的速率进行。
32.权利要求20的方法，其中所述活性剂是厄他培南，且所述给药步骤以每分钟0.01mg/min 一 0.42mg/min的厄他培南沉积于所述受试者肺表面的速率进行。
33.权利要求20的方法，其中所述活性剂是多立培南，且所述给药步骤以每分钟0.04mg/min 一 0.63mg/min的多立培南沉积于所述受试者肺表面的速率进行。
34.权利要求20的方法，其中所述活性剂是亚胺培南，且所述给药步骤以每分钟0.04mg/min 一 1.67mg/min的亚胺培南沉积于所述受试者肺表面的速率进行。
35.权利要求20的方法，其中所述活性剂是利奈唑胺，且所述给药步骤以每分钟0.01mg/min 一 0.75mg/min的利奈唑胺沉积于所述受试者肺表面的速率进行。
36.上述实施方案任一项的方法，其中将所述给药步骤进行I分钟直至30分钟的时间。
37.上述实施方案任一项的方法，其中将所述给药步骤进行30分钟直至8小时的时间。
38.上述实施方案任一项的方法，其中将所述给药步骤进行8小时直至24小时的时间。
39.上述实施方案任一项的方法，其中所将述给药步骤进行过夜和/或在所述受试者睡眠的同时进行。
40.组合物，包含如上述权利要求19- 39中所述的活性剂，用于实施上述权利要求19- 39的方法。
【文档编号】A61K9/12GK103732213SQ201280035731
【公开日】2014年4月16日 申请日期:2012年6月7日 优先权日:2011年6月7日
【发明者】R·鲍彻, M·R·约翰逊, W·R·西林, B·巴顿, T·纳夫拉蒂 申请人:帕里昂科学公司