组合肽纳米颗粒及掺入其的递送系统的制作方法与工艺

组合肽纳米颗粒及掺入其的递送系统与相关申请的交叉参考本发明要求于2011年12月14日提交的美国临时申请号61/570,598的优先权，并且要求于2011年6月10日提交的国际申请号PCT/US2011/39979的优先权，并且要求于2011年6月10日提交的国际申请号PCT/GB2011/000882的优先权，并且要求于2011年6月10日提交的美国申请号13/157,836的优先权，所述美国申请号13/157,836要求于2010年6月10日提交的美国申请号61/353,366的优先权，并且要求于2011年6月10日提交的美国申请号13/157,783的优先权，所述美国申请号13/157,783要求于2010年6月10日提交的美国申请号61/353,380的优先权，所述申请各自的整体内容通过引用合并入本文。发明领域本发明涉及特别用于在医学中使用的生物活性颗粒，并且包括用于治疗例如血糖调节的病症的方法。发明背景本发明涉及组合物和产品，已经制备且施用此类组合物和产品的方法，包括用于治疗哺乳动物且特别是人。生物活性剂例如肽通常具有弱不稳定性特别是弱热稳定性的缺点，这可以限制试剂在制备、加工、贮存和/或递送过程中可以遭受的条件。例如，胰岛素广泛用于控制且治疗例如1型和2型糖尿病。用于人使用的胰岛素的医学制备物一般由一种或多种防腐剂和/或稳定剂配制。此外，有限的胃肠道稳定性一般对生物活性肽例如胰岛素的有效经口施用造成障碍。当通过常规方法和递送系统施用时，生物活性剂例如肽激素通常显示出亚最佳的药物代谢动力学和/或药效学性质。此外，生物活性剂组合的施用通过构成组合的单个活性剂各自的不同且通常为弱匹配的药物代谢动力学和/或药效学概况而显著复杂化。仍存在用于递送生物活性肽组合的组合物的未满足的需要，所述生物活性肽显示出更需要的治疗特征。发明概述本发明通过提供用于递送活性剂例如肽的组合活性剂携带组合物来解决上述困难。本发明提供了如本文描述的纳米颗粒，其包括金属和/或半导体核、配体的冠和与冠结合的两种或更多种不同生物活性剂的组合。两种或更多种不同生物活性剂由此在分子水平上达到相对紧密的结合。如本文进一步详细描述的，与常见纳米颗粒结合的伴随生物活性剂展示新型和所需的药效学和药物代谢动力学性质。相应地，在第一个方面，本发明提供了包含下述的纳米颗粒：（i）包含金属和/或半导体的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分；和（iii）与冠结合的至少两个不同种类的肽。在进一步方面，本发明提供了本发明的多个纳米颗粒。在进一步方面，本发明提供了包含本发明的多个纳米颗粒和一种或多种药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物、制剂或剂量单位。在进一步方面，本发明提供了修饰至少两种不同肽的组合的至少一种药效学和/或药物代谢动力学性质的方法，该方法包括：在允许至少两种肽与纳米颗粒结合的条件下，使至少两种肽的组合与纳米颗粒接触。在进一步方面，本发明提供了在GLP-1施用于哺乳动物受试者后用于增强胰岛素的生物利用度和/或减少GLP-1的促胰腺胰岛素效应的方法，该方法包括：在允许胰岛素和GLP-1与纳米颗粒结合的条件下，使胰岛素和GLP-1与纳米颗粒接触，从而形成具有胰岛素和GLP-1与之结合的纳米颗粒。在进一步方面，本发明提供了降低有此需要的哺乳动物受试者中的血糖的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的纳米颗粒。在进一步方面，本发明提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者中的糖尿病的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的纳米颗粒。在进一步方面，本发明提供了用于在医学治疗的方法中使用的本发明的纳米颗粒。在进一步方面，本发明提供了用于在哺乳动物受试者中的糖尿病治疗方法中使用的本发明的纳米颗粒。在进一步方面，本发明提供了本发明的纳米颗粒在制备用于在糖尿病治疗方法中使用的药物中的用途。在进一步方面，本发明提供了包含下述的物品：至少一种本发明的纳米颗粒；用于容纳至少一种纳米颗粒的容器；和插页和/或标签。在进一步方面，本发明提供了治疗性或生物影响膜递送系统，其包含：（a）包含至少一种聚合物的一种或多种膜基质；（b）掺入所述膜基质的至少一种中的多个纳米颗粒，所述纳米颗粒包含：（i）包含金属和/或半导体的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分；和（iii）与冠结合的至少两个不同种类的肽。在进一步方面，提供了含胰岛素的膜递送系统，其包含：（a）包含至少一种聚合物的一种或多种膜基质；（b）掺入所述膜基质的至少一种中的多个纳米颗粒，所述纳米颗粒包含：（i）包含金的核；（ii）共价附着至核且在核周围形成冠的多个配体，其中所述配体包含2′-巯乙基-α-D-吡喃半乳糖苷和1-氨基-17-巯基-3,6,9,12,15,-五氧杂-十七烷醇，各自经由其分别的硫原子键合至核，并且其中所述纳米颗粒具有平均至少五个结合的胰岛素单体/纳米颗粒核，和（ii）每纳米颗粒核结合的至少一个GLP-1分子或GLP-1类似物分子。在进一步方面，提供了用于制备具有基本上均匀分布的组分的膜的方法，其包括步骤：（a）形成包含水溶性或水可膨胀的聚合物、溶剂和活性剂携带组分的可流动聚合物基质，所述活性剂携带组分包含多个纳米颗粒，所述纳米颗粒包含：（i）包含金属的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分；和（iii）与冠结合的至少两个不同种类的肽；所述基质具有所述活性剂的均匀分布；（b）浇铸所述可流动聚合物基质；（c）使来自所述可流动聚合物基质的至少部分所述溶剂蒸发，以在约10分钟或更短时间内形成粘弹性膜，以通过锁定或基本上防止所述活性剂在所述粘弹性膜内的迁移来维持所述活性剂的所述均匀分布；和（d）由所述粘弹性膜形成得到的膜，其中所述得到的膜具有10%或更少的含水量，并且通过所述锁定或基本上防止所述活性剂的迁移维持活性剂的所述基本上均匀分布。在进一步方面，提供了用于制备具有基本上均匀分布的组分的膜的方法，其包括步骤：（a）形成包含溶剂和选自水溶性聚合物、水可膨胀的聚合物及其组合的聚合物的母料（masterbatch）预混合物；（b）将活性剂携带组分加入预定量的所述母料预混合物中，以形成可流动的聚合物基质，所述活性剂携带组分包含多个纳米颗粒，所述纳米颗粒包含：（i）包含金属的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分；和（iii）与冠结合的至少两个不同种类的肽；所述基质具有所述活性剂的基本上均匀分布；（c）浇铸所述可流动聚合物基质；（d）使来自所述可流动聚合物基质的至少部分所述溶剂蒸发，以在约10分钟或更短时间内形成粘弹性膜，以通过锁定或基本上防止所述活性剂在所述粘弹性膜内的迁移来维持所述活性剂携带组分的所述均匀分布；和（e）由所述粘弹性膜形成得到的膜，其中所述得到的膜具有10%或更少的含水量，并且通过所述锁定或基本上防止所述活性剂携带组分的迁移维持活性剂携带组分的所述均匀分布。在进一步方面，提供了包含至少一种膜的制品，其包含：（a）包含至少一种聚合物的一种或多种膜基质；（b）掺入所述膜基质的至少一种中的多个纳米颗粒，所述纳米颗粒包含：（i）包含金属的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分；和（iii）与冠结合的至少两个不同种类的肽；并且所述至少一种膜具有按至少一种膜的重量计约10%或更少的含水量，和每单位体积的多个纳米颗粒或由纳米颗粒携带的活性剂不超过约10%或更少的变动。在进一步方面，提供了减少哺乳动物中的葡萄糖波动的方法，其包括施用包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含：（i）包含金属和/或半导体的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分；和（iii）与冠结合的至少两个不同种类的肽。肽优选包含：（i）胰岛素或其合适类似物，和（ii）GLP-1或其合适类似物，以及艾塞那肽及其合适类似物。葡萄糖波动优选这样减少，从而使得在葡萄糖挑战后的最大血糖浓度（葡萄糖Cmax″）不超过葡萄糖挑战前的基线葡萄糖2.5倍、不超过2倍或不超过1.75倍。因此，该方法可以包括响应葡萄糖挑战使葡萄糖波动变平，从而使得葡萄糖波动在通过健康非糖尿病受试者在遭受相同葡萄糖挑战时显示出的控制范围内。在进一步方面，提供了控制患者中的葡萄糖波动同时维持基本上正常的胰高血糖素应答的方法，其包括：施用包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含：（i）包含金属和/或半导体的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分；和（iii）与冠结合的至少两个不同种类的肽。在进一步方面，提供了这样控制体内的内源胰岛素释放从而使得促胰岛素效应基本上减少的方法，其包括施用包含纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包含：（i）包含金属和/或半导体的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分；和（iii）与冠结合的至少两个不同种类的肽。携带肽的纳米颗粒在于2011年6月10日提交的未公开的国际专利申请号PCT/GB2011/000882，和于2011年6月10日提交的美国专利申请号13/157,783中描述，所述专利申请的整个内容为了所有目的特别合并入本文。纳米颗粒膜递送系统在于2011年6月10日提交的未公开的国际申请号PCT/US2011/39979，和于2011年6月10日提交的美国专利申请号13/157,836中描述，所述专利申请的整个内容为了所有目的特别合并入本文。本发明包括所述方面和优选特征的组合，除了其中此类组合明显不允许或陈述为特别避免之外。本发明的这些和进一步方面和实施方案在下文且就伴随实施例和附图而言进一步详细描述。附图简述图1显示了具有以9:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（9）GlcNAc（1）”的多个配体的纳米颗粒的图示；图2显示了具有以4:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（4）GlcNAc（1）”的多个配体的纳米颗粒的图示；图3显示了具有以1:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（1）GlcNAc（1）”的多个配体的纳米颗粒的图示；图4显示了具有以1:9比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（1）GlcNAc（9）”的多个配体的纳米颗粒的图示；图5显示了具有以1:1比例的GlcC2:α-Gal“NP-GlcC2（1）α-Gal（1）”的多个配体的纳米颗粒的图示；图6显示了具有以1:1比例的βGlcC2:EG6NH2“NP-βGlcC2（1）EG6NH2（1）”的多个配体的纳米颗粒的图示；图7显示了具有以1:1比例的GlcNHAc:EG6NH2“NP-GlcNHAc（1）EG6NH2（1）”的多个配体的纳米颗粒的图示；图8显示了具有以1:1比例的α-Glc:EG6NH2“NP-α-Glc（1）EG6NH2（1）”的多个配体的纳米颗粒的图示；图9显示了具有α-Glc“NP-α-Glc”的多个配体的纳米颗粒的图示；图10显示了具有以1:1比例的GlcC2:GlcNH_IAA“NP-GlcC2（1）GlcNH_IAA（1）”的多个配体的纳米颗粒的图示；图11显示了具有以1:1比例的α-Gal:EG6NH2“NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）”的多个配体的纳米颗粒的图示。在特定例子中，NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）纳米颗粒在本文中称为分批NP10；图12显示了对于11种不同的纳米颗粒冠组合物，结合的人胰岛素（以纳摩尔表示）/金量（以纳摩尔表示）的胰岛素结合曲线；图13显示了NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）纳米颗粒{分批#NP10}的透射电子显微镜检查（TEM）图像；图14显示了以A）数目和B）体积，通过对于MI-NP-10胺-gal（即NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）纳米颗粒）的动态光散射（DLS）测定的粒度分布曲线图；图15显示了以A）数目和B）体积，通过对于胰岛素结合的MI-NP-10胺-gal（即NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）纳米颗粒的动态光散射（DLS）测定的粒度分布曲线图；图16显示了对于具有所示温度峰的α-半乳糖-EG-胺-Au纳米颗粒{分批#NP10}的实验热重量分析（TGA）数据；图17显示了与金纳米颗粒结合的胰岛素的曲线图，其中菱形指示在不存在锌的情况下的纳米颗粒，三角形指示在1.33当量的锌的存在下合成的纳米颗粒，并且圆形指示在不存在锌的情况下合成的纳米颗粒，在合成后已向其中加入1.33当量的锌；图18显示了在不同量的金纳米颗粒下，GLP-1与金纳米颗粒的结合；图19显示了显示来自包含GLP-1和胰岛素的纳米颗粒制备物的GLP-1和胰岛素的MALDI踪迹；图20显示了显示来自包含GLP-1和胰岛素的纳米颗粒制备物的GLP-1和胰岛素的HPLC踪迹。图21显示了显示来自包含GLP-1和胰岛素的纳米颗粒制备物的GLP-1和胰岛素的HPLC踪迹，其中指示了以wt/wt和mol/mol而言的胰岛素与GLP-1的比例；图22显示了关于纳米颗粒-胰岛素制备物和纳米颗粒-胰岛素/GLP-1组合制备物的葡萄糖清除的药效学；图23显示了关于纳米颗粒-胰岛素制备物在葡萄糖五分钟方波静脉内输注后一分钟的葡萄糖清除的曲线图；图24显示了关于纳米颗粒-胰岛素/GLP-1组合制备物在葡萄糖五分钟方波静脉内输注后一分钟的葡萄糖清除的曲线图；图25显示了关于纳米颗粒-胰岛素制备物和纳米颗粒-胰岛素/GLP-1制备物的混合物的葡萄糖清除的曲线图；图26显示了关于三种测试项目的葡萄糖清除的曲线图：NP-胰岛素制备物（正方形）；NP-胰岛素/GLP-1组合制备物（圆形）；以及NP-胰岛素和NP-GLP-1混合物（三角形）；图27显示了在NP-胰岛素皮下施用后的胰高血糖素水平的曲线图（猪1-4）；图28显示了在NP-胰岛素/GLP-1组合皮下施用后的胰高血糖素水平的曲线图（猪1-4）；图29显示了标绘为胰高血糖素水平的变化百分比的数据，以便对于单个猪（n=4）的不同起始值标准化；NP-胰岛素/GLP-1组合曲线图由正方形表示，并且NP-胰岛素曲线图由圆形表示；图30显示了在NP-胰岛素/GLP-1组合制备物（正方形）以及NP-胰岛素和NP-GLP-1的混合物（圆形）皮下施用后的胰高血糖素水平的曲线图；图31显示了在NP-胰岛素皮下施用后响应静脉内葡萄糖（IVG）的C肽水平的曲线图（猪1-4）；图32显示了在NP-胰岛素/GLP-1组合制备物皮下施用后响应静脉内葡萄糖（IVG）的C肽水平的曲线图（猪1-4）；图33显示了C肽水平的曲线图（猪3和4），其中比较（i）NP-胰岛素和NP-GLP-1的混合物（正方形）、（ii）组合NP-胰岛素/GLP-1制备物（圆形）和（iii）NP-胰岛素（三角形）的效应；图34显示了在用NP-胰岛素和NP-GLP-1的混合物处理后的胰岛素药物代谢动力学数据（猪3和4）；图35显示了在用组合NP-胰岛素/GLP-1制备物处理后的胰岛素药物代谢动力学数据（猪3和4）；图36显示了在与葡萄糖输注同时的下述i.v.输注后的胰岛素水平中的增加百分比的曲线图：NP-GLP-1（圆形）；游离GLP-1（正方形）和NP-胰岛素（三角形）。发明详述在描述本发明中，将采用下述术语并且意于如下所示定义。如本文使用的，“纳米颗粒”指具有纳米级别的颗粒，并且不意于传达任何特别形状限制。特别地，“纳米颗粒”包含纳米球、纳米管、纳米盒、纳米簇、纳米棒等。在特定实施方案中，本文考虑的纳米颗粒和/或纳米颗粒核一般具有多面体或球体几何学。包含含碳水化合物的多个配体的纳米颗粒已在例如WO2002/032404、WO2004/108165、WO2005/116226、WO2006/037979、WO2007/015105、WO2007/122388、WO2005/091704（其各自的完整内容特别通过引用合并入本文）中描述，并且此类纳米颗粒可以依照本发明使用。此外，包括氧化铁铁氧体（具有式XFe2O4，其中X=Fe、Mn或Co）的磁核的金涂布纳米颗粒在欧洲专利申请公开号EP2305310（其完整内容特别通过引用合并入本文）中描述，并且可以依照本发明使用。如本文使用的，“冠”指层或涂层，其可以部分或完全覆盖纳米颗粒核的暴露表面。冠包括多个配体，其包括至少一个碳水化合物部分。因此，冠可以视为围绕或部分围绕金属性核的有机层。在特定实施方案中，冠提供和/或参与纳米颗粒核的钝化。因此，在一些情况下，冠可以包括基本上稳定化含金属核的足够完全的涂布层。然而，本文特别考虑具有核的特定纳米颗粒，例如包括由贵金属涂布的含金属氧化物的内核，可以包括仅部分涂布核表面的冠。如本文使用的，“肽”意于包含氨基酸的任何序列，且特别包括肽、多肽、蛋白质（包括具有二级、三级和/或四级结构的蛋白质）及其片段。表达“与……结合的肽”特别意于包含肽的部分（但可以包括整个）氨基酸序列，其与纳米颗粒的多个配体中的一个或多个的一个或多个部分（例如化学基团或部分）形成键合相互作用。在特定实施方案中，肽可以具有<500kDa、<100kDa、<50kDa，例如高达20kDa的分子量。术语“结合的”意于包括在两个组分之间的物理和/或化学结合。该术语包括任何形式的化学连接，例如共价、离子、氢键合或分子间力，例如范德华力或静电力。该术语包括物理偶联或连接。这个物理和或化学结合可以预期是可逆的，即组分可以是彼此分离或解离的，例如以从载体组分中释放活性组分。如本文使用的，术语“碳水化合物”意于包括通式Cn（H2O）m的化合物，其中n=m，并且n大于3。此外，在碳水化合物的定义内包括的是碳水化合物类似物/模拟物，其不包括在通式Cn（H2O）m中。碳水化合物类似物/模拟物包括但不限于假糖（碳环糖）、氨基糖、亚氨基糖和肌醇。氨基糖包括多羟基化哌啶、吡咯烷、吡咯双烷和吲哚里西啶（indolizidines）。短语“活性剂的均匀性”和“活性剂含量的均匀性”意指活性剂以这样的量存在于产品中，从而使得可以由制造的产品或其一些分配制备基本上相等大小的剂量单位，并且当彼此相比较时，剂量单位在其活性剂含量中不改变按重量计的超过10%。即，从剂量单位到剂量单位的活性剂含量变动是约10%或更少。短语“活性剂的均匀性”和“活性剂含量的均匀性”意于不同于均匀性的其他物理性质例如视觉均匀性且与之分开。视觉均匀性可以包括例如均匀、光滑或有光泽的外观，或反射光的能力，其中无一与膜的内容物直接相关。例如，“无斑点的”或“有光泽的”性质分别涉及表面外观和光亮。这些性质不指示产品中的内容物是均匀的。尽管产品例如膜可以是无斑点的或有光泽的，但它在其活性剂含量中可能不一定是均匀的。反过来也可能是真实的。当然，可能膜产品可以具有上述均匀性性质中的每种，但每种性质是不同的，并且不依赖其他性质。如本文使用的，术语“降解温度”意指在其下发生活性剂的一定程度降解的温度。活性剂例如药物和生物活性剂已知在一系列不同温度下和在其他材料的存在下降解。术语“降解温度”不一定是在其下开始活性剂降解的温度，而是意于包括单独地或在其他材料的存在下，在其下发生或继续发生活性组分的一些降解的一系列温度。在其下发生活性剂降解的任何温度都包括在该术语内。如本文使用的，术语“膜”包括任何厚度的递送系统，包括以任何形状的膜、片层、盘、圆片等，所述形状包括矩形、正方形或其他所需形状。膜可以以膜的连续辊的形式或可以有所需长度和宽度的大小。本文描述的膜可以是适合于预期用途的任何所需厚度和大小。例如，本发明的膜可以有这样的大小，从而使得它可以置于用户的口腔内。其他膜可以有用于施加于用户的皮肤的大小，即局部使用。例如，一些膜可以具有约0.1–约10mil的相对薄的厚度，而其他可以具有约10–约30mil的略微更厚的厚度。对于一些膜，尤其是意于局部使用的膜，厚度甚至可以更大，即大于约30mil。当然，应当理解由于使用的制剂，膜的厚度可以是有限的，并且更厚的膜可能需要更长的干燥时间。进一步地，更厚的膜可以希望地通过更膜的层压形成。此外，术语“膜”包括单层组合物以及多层组合物，例如层压膜，在膜上的涂层等。以其干燥膜形式的组合物通过施加膜的控制干燥来维持组分的均匀分布。膜可以包括在两个膜之间的药物袋或区域。本文使用的活性组分可以作为膜递送系统的部分形成。以这种方式，本文描述的活性组分可以分散遍及膜，或可以沉积到膜的一个或多个表面上。以任一方式，纳米颗粒的量/单位面积希望地遍及膜是基本上均匀的。希望本发明的膜包括遍及给定膜体积的组分分布的均匀性。此类均匀性包括基本上均匀量的纳米颗粒/单位体积的膜，无论纳米颗粒是在膜的基质内还是在其一个或多个表面上涂布、层压或稳定化。当此类膜切割成单个单位时，单位中的纳米颗粒量可以是已知的，具有很大的准确度。遍及膜的组分均匀性在给用户施用准确和有效剂量中是有利的。可以使用形成均匀膜的多种方法以及多种添加剂和填充剂，包括在美国专利号7,425,292、7,357,891和7,666,337中所述的那些方法和材料，所述专利通过引用整体合并入本文。在一些特别希望的实施方案中，活性剂携带组分的量或活性剂本身的量/单位体积的改变不超过约10%，如上所述。因此，可以制备大片膜，并且由其切割相等大小的剂量单位，并且每个剂量单位中活性剂携带组分或活性剂本身的量在单位之间将改变不超过按重量计10%。本发明提供了包含下述的纳米颗粒：（i）包含金属和/或半导体的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分；和（iii）与冠结合的至少两个不同种类的肽。所述至少两个不同种类的肽可以与冠可逆和/或非共价结合。肽的组合可以这样与冠结合，从而使得在使纳米颗粒与生理溶液例如盐水溶液接触后，至少部分或更多的结合肽各自从纳米颗粒中释放。例如通过允许肽与其生物学受体相互作用，释放可以促进活性肽的生物学效应。一般地，肽将是生物活性肽，即能够刺激哺乳动物受试者中的生理学应答。在依照本发明的一些情况下，至少两个不同种类的肽各自可以独立地选自：胰岛素、胰高血糖素样肽-1（“GLP-1”；包括但不限于GLP-1（7-37）和GLP-1-（7-36）NH2）、IGF1、IGF2、松弛素、INSL5、INSL6、INSL7、胰腺多肽（PP）、肽酪氨酸酪氨酸（PTT）、神经肽Y、催产素、加压素、GnRH、TRH、CRH、GHRH/生长抑素、FSH、LH、TSH、CGA、催乳素、ClIP、ACTH、MSH、内啡肽、促脂解素、GH、降钙素、PTH、抑制素、松弛素、hCG、HPL、胰高血糖素、生长抑素、褪黑激素、胸腺素、thmulin、胃泌素、胃生长素、促胸腺生成素、CCK、GIP分泌素、桑黄素VIP、肠高血糖素、IGF-1、IGF-2、瘦素、脂联蛋白、抵抗素、骨钙素、肾素、EPO、骨化三醇、ANP、BNP、趋化因子、细胞因子、脂肪因子、PYY（3-36）、胃泌酸调节素及本文所列肽中的任何一种的所有生物学活性类似物。因此，在特定情况下，肽中的一种或多种可以能够刺激哺乳动物受试者中血糖水平中的减少。例如，肽之一可以包含单体和/或二聚体人胰岛素或人胰岛素的合适类似物，或者由单体和/或二聚体人胰岛素或人胰岛素的合适类似物组成。此外，在一些情况下，肽之一可以包含GLP-1或其合适类似物，或者由GLP-1或其合适类似物组成。在特定情况下，该组合可以是下述的组合：（i）胰岛素或胰岛素类似物；和（ii）GLP-1或合适的GLP-1类似物，以及艾塞那肽及其合适类似物。许多合适的GLP-1类似物是本领域已知的，并且可以依照本发明的任何方面使用。如本文描述的，本发明人已发现具有胰岛素和GLP-1与该纳米颗粒的冠结合的纳米颗粒的体内生物效应，不同于由具有胰岛素与其冠结合的第一种纳米颗粒和具有GLP-1与其冠结合的第二种纳米颗粒的混合物显示出的那些。具有胰岛素和GLP-1与冠结合的组合纳米颗粒（NP-胰岛素/GLP-1）显示出这样的药效学和药物代谢动力学性质，其不同于上述混合物，并且从治疗观点来看在许多方面是优良的。当施用于哺乳动物受试者时，组合NP-胰岛素/GLP-1颗粒可以有利地显示出选自下述的一种或多种性质：减少的响应葡萄糖挑战的葡萄糖波动、增强的胰岛素生物分布、增强的胰高血糖素应答、降低的原位促胰腺胰岛素效应。不希望受任何特定理论束缚，目前认为基于组合NP-胰岛素/GLP-1颗粒的治疗可以与减少的胰腺炎危险相关，所述胰腺炎例如通过外源或内源GLP-1的原位促胰腺胰岛素效应诱导或恶化的胰腺炎。在依照本发明的一些情况下，两个不同种类的肽包含不同的第一种和第二种肽，并且所述第一种肽与所述第二种肽的摩尔比在1:100至100:1的范围内，优选该比例在1:10至10:1的范围内。在特定情况下，第一种肽包含胰岛素，并且第二种肽包含GLP-1，并且胰岛素与GLP-1的摩尔比在5:1至20:1的范围内。在依照本发明的一些情况下，所述碳水化合物部分可以包含单糖和/或二糖。碳水化合物部分可以如本文进一步定义的，包括碳水化合物模拟物。碳水化合物部分可以经由选自下述的接头共价连接至核：含硫接头、含氨基接头、含磷酸酯接头和含氧接头。在一些情况下，接头包含至少两个碳的烷基链。依照本发明，包含碳水化合物部分的所述至少一种配体在一些情况下可以选自：2′-巯乙基-α-D-吡喃半乳糖苷、2′-巯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷、2′-巯乙基-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷、5′-巯戊基-2-脱氧-2-咪唑乙酰胺-α,β-D-吡喃葡萄糖苷和2′-巯乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，其中包含碳水化合物部分的所述至少一种配体经由其硫原子共价连接至核。本文特别考虑共价连接至核的所述多个配体可以包含至少第一个配体和第二个配体，其中所述第一个和第二个配体是不同的。例如，第一个和第二个配体可以如下：（a）所述第一个配体包含2′-巯乙基-α-D-吡喃半乳糖苷，并且所述第二个配体包含1-氨基-17-巯基-3,6,9,12,15,-五氧杂-十七烷醇；（b）所述第一个配体包含2′-巯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-巯乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，并且所述第二个配体包含5′-巯戊基-2-脱氧-2-咪唑乙酰胺-α,β-D-吡喃葡萄糖苷；（c）所述第一个配体包含2′-巯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷或2′-巯乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷，并且所述第二个配体包含1-氨基-17-巯基-3,6,9,12,15,-五氧杂-十七烷醇；或（d）所述第一个配体包含2′-巯乙基-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷，并且所述第二个配体包含1-氨基-17-巯基-3,6,9,12,15,-五氧杂-十七烷醇，并且其中所述第一个和第二个配体经由其各自的硫原子共价连接至核。在一些情况下，第一个配体可以包含碳水化合物部分，并且所述第二个配体包含非碳水化合物配体。配体中的一个或多个可以是氨基。特别地，第二个配体可以包含经由其硫原子共价连接至核的1-氨基-17-巯基-3,6,9,12,15,-五氧杂-十七烷醇。如本文进一步描述的，当不同配体存在于纳米颗粒上时，它们可以以例如特定限定比或比范围存在。例如，第一个配体和所述第二个配体可以以范围为1:40-40:1、1:10-10:1或甚至1:2-2:1的比例存在于纳米颗粒上。已发现依照本发明的纳米颗粒可以与许多个形成冠的配体一起提供。例如，在一些情况下，冠包含至少5个配体/核，例如约10–约1000个配体/核或44-106个配体/核。结合的肽分子数目/核并无特别限制。对于特定应用，可能希望采用少至2、3或4种肽/核，而在其他情况下，本发明的纳米颗粒可以包含至少5、10、15、20、50种或更多种结合的肽分子/核。纳米颗粒“核”包括金属和/或半导体。合适的核在例如WO2002/032404、WO2004/108165、WO2005/116226、WO2006/037979、WO2007/015105、WO2007/122388、WO2005/091704（其各自的完整内容特别通过引用合并入本文）中描述，并且此类纳米颗粒核可以依照本发明使用。此外，包括氧化铁铁氧体（具有式XFe2O4，其中X=Fe、Mn或Co）的磁核的金涂布的纳米颗粒在欧洲专利申请公开号EP2305310（其完整内容特别通过引用合并入本文）中描述，并且可以依照本发明使用。在依照本发明的一些情况下，纳米颗粒核包括选自下述的金属：Au、Ag、Cu、Pt、Pd、Fe、Co、Gd、Zn或其任何组合。核可以包括选自下述的钝态金属：Au、Ag、Pt、Pd和Cu或其任何组合。在特定实施方案中，可以采用金属的特定组合，例如选自下述的金属组合：Au/Fe、Au/Ag、Au/Cu、Au/Ag/Cu、Au/Pt、Au/Pd、Au/Ag/Cu/Pd、Au/Gd、Au/Fe/Cu、Au/Fe/Gd、Au/Fe/Cu/Gd。在依照本发明的一些情况下，纳米颗粒核可以是磁性的。核可以包括NMR活化原子，例如选自下述的金属：Mn2+、Gd3+、Eu2+、Cu2+、V2+、Co2+、Ni2+、Fe2+、Fe3+和镧系元素3+。在依照本发明的一些情况下，纳米颗粒核可以包括半导体，例如选自下述的那种：硒化镉、硫化镉、碲化镉和硫化锌。在依照本发明的一些情况下，纳米颗粒核可以包括由选自下述的金属涂布的金属氧化物：Au、Ag、Cu、Pt、Pd和Zn或其任何组合。金属氧化物可以有利地具有式XFe2O4，其中X是选自下述的金属：Fe、Mn和Co。依照本发明的纳米颗粒核在一些情况下可以具有在约0.5nm-约50nm、例如约1nm-约10nm、或约1.5nm-约2nm的范围中的直径。与单个种类的肽的结合相比较，与纳米颗粒结合的超过一个种类的肽的存在可以显示出优选性质（特别地，药效学和/或药物代谢动力学性质例如生物利用度或治疗概况）。特别地，肽的组合可以这样在纳米颗粒上携带，从而使得肽执行互相有利或互补的功能和/或协作例如以协同方式作用。超过一个种类的存在可以用于治疗一种或多种病状和用于一种或多种治疗适应症的目的。依照本发明，本发明的纳米颗粒可以包含具有二价状态的组分，例如具有二价状态的金属或化合物，或其氧化物或盐。例如，具有以二价状态存在的能力的金属或金属络合物是特别有用的。此类组分可以在加入时处于二价状态，或可以在加入后转化成二价状态。二价组分的氧化物和盐也是有用的且可以直接加入或在加入后原位形成。在二价组分的有用的盐中包括卤盐，例如氯化物、碘化物、溴化物和氟化物。此类二价组分可以包括例如锌、镁、铜、镍、钴、镉或钙，及其氧化物和盐。组分希望地以足以产生稳定效应的量和/或足以增强肽与冠的结合水平大于在不存在具有二价状态的组分的情况下肽与冠的结合水平的量存在。在一些情况下，具有二价状态的组分希望地以对于核金属（例如金）约0.5-2.0当量，或任选对于核金属（例如金）约0.75-1.5当量的量存在。在本发明的背景中，“当量”可以是摩尔当量，例如1.0当量的锌可以视为意指与纳米颗粒的核中的金原子数目相同数目的锌原子或Zn2+阳离子。二价组分在一些情况下可以存在于纳米颗粒的冠中。本文特别考虑由于在纳米颗粒合成的过程中包括二价组分，二价组分可以包括在纳米颗粒中，包括在纳米颗粒的冠中。另外地或备选地，二价组分可以在纳米颗粒合成后加入。在依照本发明的一些情况下，二价组分例如锌可以选自：Zn2+和ZnO。例如，锌可以以ZnCl2的形式。在进一步方面，本发明提供了本发明的多个纳米颗粒。例如，多个可以是100、1000、100000个或更多个。多个可以作为结合形式，悬液或一起包含在单个包装、容器或载体中。在特定情况下，多个可以采取一个或多个剂量（例如限定数量的肽或肽活性单位）的形式，例如以治疗剂量或限定数目的剂量的形式。在进一步方面，本发明提供了包含本发明的多个纳米颗粒和一种或多种药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在一些情况下，药物组合物可以配制用于通过静脉内（i.v.）、肌内（i.m.）、真皮内（i.d.）或皮下（s.c.）途径施用于哺乳动物受试者。在本发明的进一步方面，包含本发明的多个纳米颗粒的药物组合物可以掺入经鼻递送系统内。此类递送系统可以包括一般在缓冲水溶液中的多种稳定剂、表面活性试剂、渗透剂。希望地，溶液的pH这样选择，从而使得渗透对于活性剂的吸收得到增强，同时使鼻粘膜的刺激降到最低。这允许活性剂例如胰岛素/GLP-1纳米颗粒快速吸收到血流内。在有用的表面活性试剂中有非离子型试剂例如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯醇醚、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯氢化蓖麻油及其组合。一般地，具有在约9–约22范围内的亲水亲油平衡值的表面活性试剂是优选的。聚乙二醇也可以代替上述表面活性试剂或加上此类试剂使用。具有约200–约7500和更优选约600-7500的分子量的聚乙二醇是更优选的。经鼻递送系统组合物的胰岛素含量可以为按重量计约.1–约10%。上限受防止沉淀的需要和/或稳定性关注控制。在本发明的另一个方面，提供了设计为将胰岛素/GLP-1纳米颗粒可控制地释放到体内的可植入组合物。此类可植入组合物可以包含一种或多种生物可蚀解聚合物，例如聚（乙醇酸）（PGA）、聚（乳酸）（PLA）、聚二氧杂环已酮（polydioxanoe）、聚草酸酯、聚（α酯）、聚酐、聚乙酸酯、聚己内酯及其组合。这些聚合物可以与如本文描述的多种其他组分组合，以增强释放特性和可蚀解性，并且因此增强活性剂的吸收。埋植剂可以以膜、微粒、盘的形式或其他合适的递送形式。在本发明的另一个方面，提供了设计为附着至颊膜且可控制地释放活性剂的经颊剂型。此类剂型可以包含本文描述的膜组合物中的一种或多种，其含有本发明的纳米颗粒且特别是胰岛素/GLP-1纳米颗粒。在一些方面，经颊剂型可以包含外膜和内膜，由此本发明的纳米颗粒可以存在于两个膜中的一个或多个中。希望地，含有活性剂的纳米颗粒存在于内膜中。更希望地，外膜封闭内膜且提供对颊的粘着性，而内膜由外膜围绕且提供本发明纳米颗粒的释放。以此类方式，含有活性剂的纳米颗粒因此针对口腔的粘膜。本发明的纳米颗粒还可以例如使用本发明的膜组合物舌下递送。吸收可以通过超过一种粘膜，例如可以使用多个剂量或单个剂量可以影响超过一种膜。此外，剂量可以在液体介质中重构且用于可注射组合物中。在进一步方面，本发明提供了修饰至少两种不同肽的组合的至少一种药效学和/或药物代谢动力学性质的方法，该方法包括：在允许至少两种肽与纳米颗粒结合的条件下，使至少两种肽的组合与纳米颗粒接触。纳米颗粒可以是如依照本发明的第一个方面描述的纳米颗粒。特别地，纳米颗粒可以包含：（i）包含金属和/或半导体的核；（ii）包含共价连接至核的多个配体的冠，其中所述配体中的至少一个包含碳水化合物部分。该方法可以是修饰独立地选自下述的至少两种不同肽的组合的至少一种药效学和/或药物代谢动力学性质的方法：胰岛素、GLP-1、IGF1、IGF2、松弛素、INSL5、INSL6、INSL7、胰腺多肽（PP）、肽酪氨酸酪氨酸（PTT）、神经肽Y、催产素、加压素、GnRH、TRH、CRH、GHRH/生长抑素、FSH、LH、TSH、CGA、催乳素、ClIP、ACTH、MSH、内啡肽、促脂解素、GH、降钙素、PTH、抑制素、松弛素、hCG、HPL、胰高血糖素、生长抑素、褪黑激素、胸腺素、thmulin、胃泌素、胃生长素、促胸腺生成素、CCK、GIP分泌素、桑黄素VIP、肠高血糖素、IGF-1、IGF-2、瘦素、脂联蛋白、抵抗素、骨钙素、肾素、EPO、骨化三醇、ANP、BNP、趋化因子、细胞因子、脂肪因子及本文所列肽中的任何一种的合适生物学活性类似物。在一些情况下，所述肽中的至少一种包含单体和/或二聚体人胰岛素或人胰岛素的合适类似物。在一些情况下，所述肽中的至少一种包含GLP-1或其合适类似物。在一些情况下，至少两个不同种类的肽包含：（i）胰岛素或其类似物；和（ii）GLP-1或其合适类似物，以及艾塞那肽及其合适类似物。依照本发明的这个方面的方法可以用于在所述肽组合施用于哺乳动物受试者后增强肽组合的生物分布。例如，与不与纳米颗粒共结合的相同肽的混合物相比较，与纳米颗粒共结合的两个或更多个不同种类的肽的生物分布可以是增强的。相应地，本发明提供了用于下述的方法：减少受试者响应葡萄糖挑战的葡萄糖波动；增强受试者中的生物分布和/或生物利用度；增强受试者的胰高血糖素应答；和/或当胰岛素和GLP-1施用于哺乳动物受试者时，减少受试者中的促胰腺胰岛素效应，该方法包括：在允许胰岛素和GLP-1与纳米颗粒结合的条件下，使所述胰岛素和所述GLP-1与纳米颗粒接触，从而形成具有胰岛素和GLP-1与之结合的纳米颗粒。在进一步方面，本发明提供了降低有此需要的哺乳动物受试者（例如人）中的血糖的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的纳米颗粒，例如具有与冠结合的胰岛素和GLP-1的纳米颗粒。在进一步方面，本发明提供了治疗有此需要的哺乳动物受试者中的糖尿病的方法，其包括施用治疗有效量的本发明的纳米颗粒，例如具有与冠结合的胰岛素和GLP-1的纳米颗粒。本发明的纳米颗粒或包含纳米颗粒的药物组合物可以通过任何合适的施用途径施用于受试者。在特定情况下，本发明的纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的药物组合物可以静脉内（i.v.）、肌内（i.m.）、真皮内（i.d.）或皮下（s.c.）施用。在进一步方面，本发明提供了用于在医学治疗的方法中使用的本发明的纳米颗粒。例如通过将本发明的一种或一般多种纳米颗粒与一种或多种药学可接受的赋形剂或载体组合，纳米颗粒可以配制用于药学用途。本发明的纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的药物组合物可以配制用于通过用于递送给受试者的任何合适途径施用。特别地，本发明的纳米颗粒或包含所述纳米颗粒的药物组合物可以配制用于静脉内（i.v.）、肌内（i.m.）、真皮内（i.d.）或皮下（s.c.）施用。在进一步方面，本发明提供了用于在降低有此需要的哺乳动物受试者中的血糖和/或治疗有此需要的哺乳动物受试者中的糖尿病的方法中使用的本发明的纳米颗粒（例如具有与冠结合的胰岛素和/或GLP-1的纳米颗粒）。在进一步方面，本发明提供了本发明的纳米颗粒（例如具有与冠结合的胰岛素和/或GLP-1的纳米颗粒）在制备用于在降低有此需要的哺乳动物受试者中的血糖和/或治疗糖尿病的方法中使用的药物中的用途。受试者可以是人或多种驯养、农场、实验或伴侣动物中的任何，例如犬、猫、牛、绵羊、猪、马、非人灵长类动物、小鼠、大鼠或兔。在一些情况下，受试者已诊断为具有糖尿病或处于发展糖尿病的危险中，所述糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、胰岛素抗性或妊娠糖尿病。另外或备选地，受试者可以具有胰腺炎（包括胰岛素或GLP-1诱导的胰腺炎），或处于发展胰腺炎（包括胰岛素或GLP-1诱导的胰腺炎）的危险中。在进一步方面，本发明提供了包含下述的物品：至少一种本发明的纳米颗粒；用于容纳至少一种纳米颗粒的容器；和插页和/或标签。如本文就本发明的特定实施方案而言描述的，肽可以这样结合，从而使得在使纳米颗粒与生理溶液接触后，结合肽的至少一部分或部分从纳米颗粒中释放。如本文描述的，肽可以以这样的方式与纳米颗粒结合，从而使得肽在结合的同时是稳定化的（例如热稳定化的），但可以以生物学活性的形式可释放且可获得（例如，可释放的，从而使得结合肽各自是ELISA可检测的和/或能够在体外或体内系统中发挥至少一种生物作用，其为游离肽的特征）。特别地，当肽包括（人）胰岛素时，与纳米颗粒的结合可以是这样的，从而使得纳米颗粒的悬液在用于（人）胰岛素的ELISA中给出阳性结果和/或在对其施用后对哺乳动物受试者中的血糖水平发挥作用。多种释放动力学考虑用于从纳米颗粒中解离结合肽分子，包括二或多相释放（例如起始快速释放随后为更缓慢的后续释放相）。例如，释放可以包括在数秒或数分钟内不同种类的结合肽分子中的一种或多种从纳米颗粒中快速解离，随后为经过至少2、4、6、8或更多小时的时期的进一步持续释放。与例如游离肽的注射相比较，此类释放动力学在特定情况下可以是有利的，例如当需要持续作用时。混合膜形成基质如上文讨论的，本发明的活性组分可以以膜剂型的形式提供。在此类实施方案中，制备可流动的膜形成基质以依照本发明的教导在含量中是均匀的。在可流动团块形成膜且干燥时，应维持均匀性。在本发明的干燥方法期间，几种因素产生在膜内的均匀性，同时在安全温度，即低于在其下发生降解的温度维持活性组分。首先，本发明的膜具有极短的热历史，通常仅在数分钟的级别上，从而使得总温度暴露降到最低至可能的程度。膜可控制地进行干燥，以防止组分的聚集和迁移，以及防止在其内积累热。膜可以从底部干燥。然而，在任何干燥方法中，希望在干燥的前十五分钟内，且希望在干燥的前十分钟内且甚至更希望在干燥的前四分钟内，快速形成粘弹性膜。由于短热暴露和蒸发冷却，膜组分例如药物或挥发性活性剂保持不受高温影响，并且小规模的活性剂颗粒以非聚集形式维持。相比之下，在顶面上的剥皮诱陷在膜内增加能量的液体载体分子，从而引起膜内的温度上升且使活性组分暴露于潜在有害的高温。优选地，膜的内部不达到在其下将发生其中含有的活性剂降解的水平，或如果发生，则降解不影响膜的效力。一旦达到粘弹性膜的快速形成，以“锁定”每单位剂量的活性剂含量的均匀性，膜就可以例如通过暴露于热、辐射或其他干燥来源得到进一步干燥。进一步干燥因此形成的粘弹性膜的步骤可以使膜中的水或溶剂含量减少至按重量计小于10%、按重量计小于8%、按重量计小于6%、按重量计小于4%、或按重量计小于2%。其次，由于控制的干燥和不存在表面剥皮，在膜内发生热混合。热混合经由膜中的对流发生。当热施加于膜的底部时，接近底部的液体在温度中增加，扩张且变得更不致密。像这样，这种更热的液体上升且更冷的液体取代其位置。当上升时，更热的液体与更冷的液体混合且与其共享热能，即转移热。当循环重复时，热能传播遍及膜。通过本发明的控制干燥过程达到的加强热混合产生遍及膜的均匀热扩散。在不存在此类热混合的情况下，可能产生“热点”。在膜中的热袋导致在膜内形成颗粒聚集物或危险区域和后续不均匀性。此类聚集物或凝聚的形成是不希望有的，因为它导致其中活性剂可以随机分布的不均匀膜。此类不平均分布可以导致活性剂的量/膜中的大变动，其从安全和功效观点来看是成问题的。此外，热混合帮助维持在膜内更低的总体温度。尽管膜表面可以暴露于超过在其下活性组分降解的温度，但膜内部可能未达到这个温度。由于这个温度差异，活性剂不降解至使可用活性剂的量减少到不希望的量的水平。即，虽然在干燥过程中可以发生活性剂的一些降解，但剩余活性剂在活性剂的靶水平的约10%内，如下文将说明的。例如，本发明的膜可以干燥15分钟或更少，希望地10分钟或更少，以达到所需溶剂含量。使膜在80℃干燥10分钟产生约5℃的温度差异。这意味着在干燥10分钟后，在膜的内部的温度小于外部暴露温度5℃。然而，在许多情况下，小于10分钟的干燥时间是足够的，例如4至6分钟。干燥4分钟可以伴随约30℃的温度差异，并且干燥6分钟可以伴随约25℃的差异。由于此类大温度差异，膜可以在有效的高外部温度下干燥，而不引起热敏感的活性剂降解。进一步的干燥可以用于使溶剂含量减少到甚至更低的水平。在机械混合后，膜可以置于输送带上用于在干燥过程期间的连续热混合。在干燥过程开始时，当膜经由输送带行进时，它优选从底部开始加热。热可以通过加热机制例如但不限于干燥器供应给膜。当膜加热时，液体载体或挥发剂开始蒸发。热混合还在更热的液体上升且更冷的液体取代其位置时起始。因为在膜的顶面上不形成外皮，所以挥发性液体继续蒸发且热混合继续遍及膜分布热能。一旦足够量的挥发性液体已蒸发，热混合就产生遍及膜的均匀热扩散。组分希望锁定在遍及膜的均匀分布内。可能希望例如在前15分钟或更少内、希望在前10分钟或更少内、更希望在干燥的前6分钟或更少内、且最希望在前0.5分钟到前4分钟内，快速形成粘弹性固体。尽管少量液体载体即水、水/醇载体或其他合适载体可以在粘弹性膜形成后保留，但如果需要的话，膜可以进一步干燥，而不影响活性剂含量的所需均匀性和膜的异质性。通过希望从粘弹性固体中去除溶剂进一步干燥形成最终膜，从而使得小于10%的溶剂保留，并且更希望小于8%的溶剂保留，且最希望小于6%的溶剂保留在最终膜中。在干燥过程中膜基质的内部温度希望小于约100℃、希望小于约70℃、小于约60℃、小于约50℃、小于约40℃、或小于约30℃。膜干燥的外部温度可以高于内部温度，并且可以是例如40℃或更大、50℃或更大、60℃或更大、70℃或更大，可以是80℃或更大，或可以是100℃或更大。膜可以暴露于高温例如约100℃或更大，短时间段例如小于约数分钟。例如，用于干燥膜的气温可以为约130℃或更高，上限由使用的特定制剂（例如溶剂、聚合物、填充剂等的类型和量）和活性剂指示。气温还由快速形成粘弹性膜以锁定内容物的均匀性所需的干燥长度指示，如本文讨论的。此外，在组合物或材料浇铸成膜后，颗粒或微粒可以加入膜形成组合物或材料中。例如，颗粒可以在膜干燥前加入膜中。颗粒可以对于膜控制计量且通过合适技术例如通过使用医生刀片沉积到膜上，所述医生刀片是边缘或柔软地触及膜表面且将颗粒控制沉积到膜表面上的装置。其他合适但非限制性的技术包括另外的辊的使用，以将颗粒置于膜表面上，将颗粒喷射到膜表面上等。颗粒可以置于相对的膜表面的任一或两个上，即顶部和/或底部膜表面。希望地，颗粒安全地沉积到膜上，例如嵌入膜内。此外，此类颗粒希望不完全装入或完全嵌入膜内，但保持暴露于膜的表面，例如在其中颗粒部分嵌入或部分装入的情况下。膜厚度的监控和控制还通过提供均匀厚度的膜促成均匀膜的产生。膜的厚度可以用量规例如β量规监控。量规可以偶联至在干燥仪器即干燥箱或烘道末端上的另一个量规，以通过反馈环与对照通讯且调整涂布仪器中的开口，产生对均匀膜厚度的控制。备选地，膜的厚度还可以通过在生产过程期间的手动测量进行控制，以达到膜的所需厚度。膜产品一般通过组合适当选择的聚合物和极性溶剂以及需要的任何试剂或填充剂形成。希望地，组合的溶剂含量是按总组合的重量计至少约30%。由这种组合形成的材料希望通过辊涂形成膜，且随后希望通过快速和控制的干燥过程干燥，以维持膜的均匀性，更具体而言，非自聚集的均匀异质性。得到的膜希望含有按重量计小于约10%的溶剂，更希望是按重量计小于约8%的溶剂，甚至更希望是按重量计小于约6%的溶剂，且最希望是小于约2%。溶剂可以是水、极性有机溶剂，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、甲叉二氯或其任何组合。上文讨论的参数例如但不限于流变学性质、粘度、混合方法、浇铸方法和干燥方法的考虑，也影响对于本发明的不同组分的材料选择。此外，具有适当材料选择的此类考虑提供本发明的组合物，包括药物和/或化妆品剂型或膜产品，其具有活性剂例如药物和/或化妆品活性剂/单位剂量不超过10%的变动，或活性剂携带组分（例如纳米颗粒）/单位体积的膜产品按重量计不超过百分之十（10%）的变动。组合物均匀分布可以通过由膜制备有基本上相等大小的单个单位剂量进行测量，其中有基本上相等大小的单个单位剂量彼此改变不超过10%的活性组分。换言之，本发明的均匀性可以通过遍及基质的药物、生物学、生物影响、含活性剂组分和/或化妆品变动按重量计不超过10%的存在进行测定，或换言之，由相同膜切割的有基本上相等大小的单位剂量彼此改变不超过活性剂含量的靶水平的约10%。希望地，变动是按重量计小于5%、按重量计小于2%、按重量计小于1%、或按重量计小于0.5%。在一些实施方案中，组合物均匀性可以就活性剂的靶或所需水平而言进行测量。膜如此制备，以便提供具有其中的活性剂的靶水平的每个单位剂量。当每个单个单位剂量改变不超过活性剂的靶水平的10%（按重量计）时，达到组合物均匀性。更希望地，每个单位剂量的改变不超过活性剂的靶水平的8%，不超过活性剂的靶水平的6%，不超过活性剂的靶水平的4%。此外，如果在加工过程中发生活性剂的任何降解，则仍未降解的剩余活性剂的量应在靶水平的10%内，或在靶水平的约8%内，或在靶水平的约6%内，或在靶水平的约4%内。膜形成聚合物本发明的膜单位包括至少一种水溶性聚合物。如果需要的话，膜还可以包括水可膨胀的或水不溶性聚合物。在一些实施方案中，自支撑膜包括基于糖的聚合物，其是水溶性的。例如，基于糖的聚合物可以是纤维素或纤维素衍生物。有用的基于糖的、水溶性聚合物的特定例子包括但不限于聚右旋糖、支链淀粉、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素（HPC）、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯胶、淀粉、明胶及其组合。在一些优选实施方案中，基于糖的聚合物可以是至少一种纤维素聚合物、聚右旋糖或其组合。膜还可以包括非基于糖的、水溶性或水不溶性聚合物。非基于糖的、水溶性聚合物的例子包括聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物及其组合。有用的水不溶性聚合物的特定例子包括但不限于乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯及其组合。在一些进一步优选的实施方案中，聚合物是羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷的组合。在一些其他优选实施方案中，聚合物是聚右旋糖和聚环氧乙烷的组合。在再进一步优选的实施方案中，聚合物是聚右旋糖、羟丙基甲基纤维素和聚环氧乙烷的组合。如本文使用的，短语“水溶性聚合物”及其变体指在水中至少部分可溶，且希望在水中完全或占优势可溶，或吸收水的聚合物。在一些实施方案中，当暴露于湿润剂时，本发明的膜单位是至少部分可溶解的。在一些其他实施方案中，当暴露于湿润剂时，本发明的膜单位是基本上可溶解的。吸收水的聚合物通常被称为水可膨胀的聚合物。对于本发明有用的材料可以是在室温和其他温度，例如超过室温的温度下水溶性或水可膨胀的。此外，材料可以是在小于大气压的压力下水溶性或水可膨胀的。希望地，水溶性聚合物是水溶性或水可膨胀的，具有按重量计至少20%的水摄取。具有按重量计25或更大百分比的水摄取的水可膨胀的聚合物也是有用的。由此类水溶性聚合物形成的本发明的膜或剂型希望是足够水溶性的，以在与体液接触后是可溶解的。对于掺入本发明的膜内有用的其他聚合物包括生物可降解的聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其组合。在符合上文标准的已知有用的聚合物或聚合物类别中有：聚（乙醇酸）（PGA）、聚（乳酸）（PLA）、聚二氧杂环已酮、聚草酸酯、聚（α酯）、聚酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚（原酸酯）、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚（烷基氰基丙烯酸酯）及其混合物和共聚物。另外有用的聚合物包括L-和D-乳酸的立体聚合物、二（对羧基苯氧基）丙烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯的共聚物、聚（乳酸）/聚（乙醇酸）/聚乙二醇共聚物、聚氨基甲酸酯和（聚（乳酸）的共聚物、聚氨基甲酸酯和聚（乳酸）的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-苄基谷氨酸盐和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚（二醇）的共聚物、聚膦腈、聚羟基链烷酸酯及其混合物。考虑了二元和三元系统。有用的其他特定聚合物包括在Medisorb和Biodel商标下销售的那些。Medisorb材料由DupontCompanyofWilmington，Delaware销售，且在属类上鉴定为含有“丙酸、具有羟基的2-羟基聚合物-具有羟乙酸的聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四种此类聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，认为是具有在338°-347℉（170°-175℃）范围内的熔点的100%丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，认为是具有在437°-455℉（225°-235℃）范围内的熔点的100%乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，认为是具有在338°-347℉（170°-175℃）范围内的熔点的85%丙交酯和15%乙交酯；和丙交酯/乙交酯50/50，认为是具有在338°-347℉（170°-175℃）范围内的熔点的50%丙交酯和50%乙交酯。Biodel材料代表在化学上不同的多种聚酐的家族。尽管可以使用多种不同聚合物，但需要在干燥之前选择聚合物以提供混合物的所需粘度。例如，如果试剂或其他组分在所选溶剂中是不可溶的，那么需要提供更大粘度的聚合物以帮助维持均匀性。另一方面，如果组分在溶剂中是可溶的，那么提供更低粘度的聚合物可以是优选的。聚合物在影响膜的粘度中起重要作用。粘度是控制局部试剂在溶液、乳剂、胶体或悬液中的稳定性的一种液体性质。一般地，基质的粘度将从约400cps到约100,000cps、优选从约800cps到约60,000cps、且最优选从约1,000cps到约40,000cps不等。希望地，膜形成基质的粘度将在干燥过程起始后快速增加。粘度可以基于所选局部试剂组分进行调整，取决于在基质内的其他组分。例如，如果组分在所选溶剂内是不可溶的，那么可以选择合适粘度以防止组分沉降，这会不利地影响得到的膜的均匀性。粘度可以以不同方式调整。为了增加膜基质的粘度，聚合物可以选择具有更高分子量或可以加入交联剂，例如钙、钠和钾盐。粘度还可以通过调整温度或通过加入粘度增加组分进行调整。增加粘度或稳定化乳剂/悬液的组分包括较高分子量的聚合物和多糖和树胶，其包括但不限于海藻酸盐、角叉菜胶、羟丙基甲基纤维素、槐豆胶、瓜尔胶、黄原胶、右旋糖酐、阿拉伯树胶、结冷胶及其组合。还已观察到可以组合特定聚合物当单独使用时通常需要增塑剂以实现弹性膜，而某些聚合物无需增塑剂且仍达到弹性膜。例如，HPMC和HPC当组合使用时提供弹性、强膜，具有合适可塑性和弹性用于制造和贮存。不需要另外的增塑剂或多元醇用于弹性。另外，聚环氧乙烷（PEO）当单独或与亲水纤维素聚合物和/或聚右旋糖组合使用时，实现弹性强膜。不需要另外的增塑剂或多元醇用于弹性。用于与PEO组合的合适纤维素聚合物的非限制性例子包括HPC和HPMC。PEO和HPC基本上不具有胶凝温度，而HPMC具有58-64℃的胶凝温度（从DowChemicalCo.可获得的MethocelEF）。此外，这些膜即使当基本上不含有机溶剂时也是足够弹性的，所述有机溶剂可以去除而不折损膜性质。像这样，如果不存在溶剂，则在膜中不存在增塑剂。基于PEO的膜还显示出对于撕裂良好的抗性，很少或无卷曲和当聚合物组分含有合适水平的PEO时的快速溶解速率。为了达到所需膜性质，可以改变在聚合物组分中的PEO水平和/或分子量。修改PEO含量影响诸如抗扯性、溶解速率和粘附趋势的性质。因此，用于控制膜性质的一种方法是修改PEO含量。例如，在一些实施方案中，快速溶解膜是希望的。通过修改聚合物组分的含量，可以达到所需溶解特征。依照本发明，PEO希望在聚合物组分中范围为按重量计约20%-100%。在一些实施方案中，PEO的量希望范围为约1mg–约200mg。亲水纤维素聚合物和/或聚右旋糖范围为按重量计约0%-约80%，或以与PEO高至约4:1的比例，且希望以约1:1的比例。在一些实施方案中，可能希望改变PEO水平以促进特定膜性质。为了获得具有高抗扯性和快速溶解速率的膜，在聚合物组分中约50%或更多的PEO水平是希望的。为了达到防止粘附，即防止膜附着至上腭，约20%-75%的PEO水平是希望的。然而，在一些实施方案中，粘附至上腭可能是希望的，例如对于施用于动物或儿童。在此类情况下，可以采用更高水平的PEO。更具体而言，可以这样控制膜的结构完整性和溶解，从而使得膜可以附着至粘膜且容易地去除，或更牢固地附着且难以去除，取决于预期用途。PEO的分子量也可以是改变的。可能需要高分子量PEO例如约4百万，以增加膜的粘膜粘附性。更希望地，分子量可以范围为约100,000-900,000、更希望是约100,000-600,000、且最希望是约100,000-300,000。在一些实施方案中，可以希望在聚合物组分中组合高分子量（600,000-900,000）与低分子量（100,000-300,000）PEO。例如，特定膜性质例如快速溶解速率和高抗扯性可以通过组合小量高分子量PEO与大量更低分子量的PEO来获得。希望地，此类组合物在PEO掺和物聚合物组分中含有约60%或更大水平的更低分子量PEO。为了平衡防止粘附、快速溶解速率和良好抗扯性的性质，希望的膜组合物可以包括按总组合物的重量计约50%-75%低分子量PEO，任选与小量更高分子量的PEO组合，而聚合物组分的剩余部分含有亲水纤维素聚合物（HPC或HPMC）和/或聚右旋糖。在一些实施方案中，膜可以包括单独或与至少一种另外的聚合物组合的聚乙烯醇（PVA）。另外的聚合物的例子包括纤维素聚合物、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚环氧乙烷（PEO）、海藻酸盐、果胶或其组合。PVA可以用于膜中以改善膜强度和/或改变且减慢溶解时间。膜对于化妆品、营养制品和药物的递送是特别有用的。在优选实施方案中，膜包括PVA而无需任何添加的增塑剂。例如，膜可以包括对膜提供强度的PVA和对膜提供弹性的PEO，且可以取消对于增塑剂的需要。PVA可以以不同量使用，取决于所需产品应用和特征。例如，一般而言，更大量的PVA将增加膜强度且增加溶解时间。对于要求高活性给药的膜，PVA可以以按膜的重量计0.5、优选1%、更优选5%的最小量有效使用，以改善膜强度。PVA可以以例如按膜的重量计80%、优选50%、更优选25%的最大量有效使用。对于减慢溶解时间，PVA可以以高达80%的水平使用。含有活性剂的膜可以在一个或两个表面上用含PVA层涂布，以修改膜的溶解和活性剂从膜中的释放。活性剂的高装载可以减少膜的强度和弹性。在膜中包括单独或与至少一种其他聚合物组合的PVA可以增加膜的抗张强度。此外，药物颗粒或味觉掩蔽或涂布或修改释放的药物颗粒可以具有更大的颗粒大小，其可以使得这些颗粒装载到膜上变得困难。PVA可以增加膜溶液的粘度，以允许改善的药物装载。控制释放膜术语“控制释放”意指组分以预先选择或需要的速率释放。例如，在其中膜包括在膜主体内的纳米颗粒的实施方案中，可能希望控制其从膜中的释放。这个速率将取决于应用而改变。希望速率包括快速或中等释放性质以及延迟、持续或顺次释放。考虑了释放模式的组合，例如起始尖峰释放随后为活性剂的更低水平的持续释放。还考虑了活性剂的脉冲释放。可溶解的膜一般分成三个主要种类：快速溶解、中等溶解和缓慢溶解。本发明的膜在液体的存在下是可溶解的，例如在用户的口腔中或当与液体例如水混合时。快速溶解膜一般在约1秒–约30秒内溶解。中等溶解膜一般在约1–约30分钟内溶解，并且缓慢溶解膜一般在超过30分钟内溶解，例如高达约60分钟或更久。快速溶解膜可以由低分子量亲水聚合物（即具有在约1,000-200,000之间的分子量的聚合物）组成。相比之下，缓慢溶解膜一般具有高分子量聚合物（即具有以百万计的分子量）。中等溶解膜趋于介于快速和缓慢溶解膜之间。中等溶解膜相当快速地溶解，但还具有良好的粘膜粘附水平。中等膜也是弹性、可快速湿润、且一般对于用户无刺激的。对于经口溶解膜，中等溶解膜是优选的，因为此类膜提供足够快速的溶解速率（约1分钟–约5分钟之间），同时提供可接受的粘膜粘附水平，从而使得一旦膜置于用户的口腔中，它就不容易去除。选择用于本发明的膜的聚合物也可以选择为允许组分的控制崩解。这可以通过提供基本上水不溶性的膜来达到，所述膜掺入随着时间过去将从膜中释放的纳米颗粒。这可以通过掺入多种不同的可溶性或不溶性聚合物来实现，且还可以包括以组合的生物可降解的聚合物。备选地，涂布的控制释放试剂颗粒可以掺入可容易溶解的膜基质内，以达到纳米颗粒的控制释放性质。在药学领域中长久以来已认识到，与许多单个剂量以规律间隔的施用形成对比，经过延长时间段以控制方式释放组分的单个剂量药剂施用的方便。同样认识到经过延长时间段具有一致和均匀水平的药剂递送给机体对于患者和临床医生的优点。在一些实施方案中，膜的蚀解或崩解（例如停留时间）可以受因素的组合所控制。一个因素可以是膜的厚度，由此由于其物理尺度，与经颊剂型一样，更厚的膜在体内例如在口腔中的崩解设计为比具有更薄尺度的膜更慢。另外，聚合物的量和类型和/或聚合物的分子量的选择，以及包括添加剂或崩解助剂可以用于改变停留时间。聚合物的选择和包括添加剂可以单独或与不同厚度的使用组合使用，以达到所需停留时间。这些因素具有实现活性剂在所需时间内的释放的能力。任选组分多种其他组分和填充剂也可以加入本发明的膜中。这些可以包括但不限于表面活性剂；帮助区室化混合物内的组分的增塑剂；多元醇；止泡剂，例如含硅酮化合物，其通过从膜中释放氧促进更平滑的膜表面；和热固性凝胶，例如果胶、角叉菜胶和明胶，其帮助维持组分的分散。可以掺入本发明组合物内的多种添加剂可以提供多种不同功能。添加剂种类的例子包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、色素、着色剂、填充剂、膨胀剂、香料、释放改性剂、佐剂、增塑剂、流动加速剂、脱模剂、多羟基化合物、粒化剂、稀释剂、粘合剂、缓冲剂、吸收剂、助流剂、粘着剂、抗粘着剂、酸化剂、柔软剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体及其混合物。这些添加剂可以与活性成分一起加入。有用的添加剂包括例如明胶，植物蛋白质例如向日葵蛋白质、大豆蛋白质、棉籽蛋白质、花生蛋白质、葡萄籽蛋白质、乳清蛋白质、乳清蛋白质分离物、血蛋白质、卵蛋白质、丙烯酸化蛋白质，水溶性多糖例如海藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶和有关树胶（印度胶、刺梧桐胶、黄蓍胶）、果胶，纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟基烷基纤维素和羟基烷基烷基纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、纤维素酯和羟基烷基纤维素酯例如邻苯二甲酸乙酸纤维素（CAP）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧基烷基纤维素、羧基烷基烷基纤维素、羧基烷基纤维素酯例如羧甲基纤维素及其碱金属盐；水溶性合成聚合物例如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯（PVAP）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、PVY/乙烯乙酸酯共聚物和聚巴豆酸；还合适的是邻苯二甲酸酯化明胶、琥珀酰明胶、交联明胶、虫胶、淀粉的水溶性化学衍生物、具有例如叔或季氨基的阳离子修饰的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如二乙基氨乙基，如果需要的话，其可以是季铵化的；及其他相似聚合物。此类增量剂可以任选以任何所需量加入，希望在基于所有组分的重量高达约80%的范围内、希望是约3%-50%和更希望在3%-20%的范围内。进一步的添加剂可以是助流剂和遮光剂，例如镁、铝、硅、钛等的氧化物，希望在按重量计约0.02%-约3%的浓度范围中，且希望是基于所有组分的重量约0.02%-约1%。添加剂的进一步例子是增塑剂，其包括聚烷撑氧化物，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙-丙二醇，具有低分子量的有机增塑剂，例如甘油、甘油单乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、三醋精、聚山梨醇酯、鲸蜡醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等，以基于聚合物的重量范围为约0.5%-约30%、和希望是范围为约0.5%-约20%的浓度加入。可以进一步加入化合物，以改善淀粉材料的质地，例如动物或植物脂肪，希望以其氢化形式，尤其是在室温是固体的那些。这些脂肪希望具有50℃或更高的熔点。优选的是具有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。这些脂肪可以单独加入，而不加入增量剂或增塑剂，且可以有利地单独或连同甘油单和/或二酯或磷脂尤其是卵磷脂一起加入。甘油单和二酯希望衍生自上述类型的脂肪，即具有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸。使用的脂肪、甘油单、二酯和/或卵磷脂的总量是高达约5%和优选在按总组合物的重量计约0.5%-约2%的范围内。加入以按总组合物的重量计约0.02%-约1%浓度的二氧化硅、硅酸钙或二氧化钛是进一步有用的。这些化合物充当遮光剂和流动剂。这些添加剂待以足以达到其预期目的的量使用。一般地，这些添加剂中的特定的组合将改变活性成分的总体释放性质且可以用于修改即阻碍或加速释放。卵磷脂是用于在本发明中使用的一种表面活性试剂。卵磷脂可以以按重量计约0.25%-约2.00%的量包括在原料中。其他表面活性试剂即表面活性剂包括但不限于鲸蜡醇、十二烷基硫酸钠、从ICIAmericas，Inc商购可得的SpansTM和TweensTM。乙氧基化的油包括乙氧基化的蓖麻油例如从BASF商购可得的CremophorEL也是有用的。CarbowaxTM是在本发明中是非常有用的另外一种改性剂。TweensTM或表面活性试剂组合可以用于达到所需亲水-亲油平衡(“HLB”)。然而，本发明不要求表面活性剂的使用，并且本发明的膜或膜形成组合物可能基本上不含表面活性剂，同时仍提供本发明的希望均匀性特征。因为鉴定了增强本发明的过程和产品的另外改性剂，所以申请人意于在本文请求保护的本发明的范围内包括所有此类另外的改性剂。其他成分包括促成膜的容易形成和一般品质的粘合剂。粘合剂的非限制性例子包括淀粉、预凝胶化的淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯恶唑烷酮和聚乙烯醇。本发明的膜特别是对于通过用户的经口摄入有用的膜可以进一步包括一种或多种味觉增强剂，例如调味剂和/或甜味剂。合适的调味剂和甜味剂包括美国专利号7,425,292中所示的那些，所述专利的完整内容通过引用合并入本文。进一步的潜在添加剂包括可溶性增强剂，例如与活性组分形成包含化合物的物质。此类试剂在改善非常不溶性和/或不稳定的活性剂的性质中可以是有用的。一般而言，这些物质是具有疏水内部腔和亲水外部的甜甜圈形状的分子。不溶性和/或不稳定的活性剂可以适合在疏水腔内，从而产生在水中是可溶的包含复合物。相应地，包含复合物的形成允许非常不可溶和/或不稳定的活性剂溶解于水中。特别希望此类试剂的的例子是环糊精，其是衍生自淀粉的环状碳水化合物。然而，其他相似的物质也视为完全在本发明的范围内。本发明的多个实施方案可以包括穿透和渗透增强剂。在此类有用的增强剂中包括的是中链单和二酰甘油脂肪酸衍生物，例如甘油月桂酸酯，及其混合物；合成和天然表面活性剂及其混合物；中链脂肪酸及其盐和酯，包括甘油单、二和三酯，例如辛酸钠和癸酸钠及其混合物；胆汁盐；螯合剂例如EDTA；去污剂；环糊精、烯胺衍生物、磷脂、卵磷脂、西土马哥(cetomacrogol)、水杨酸钠、5-甲氧基水杨酸钠；甘油和聚乙二醇酯例如在名称Labrasol下销售的那些；紧密连接毒素；和烷基糖苷。另外，来自不同种类的穿透和渗透增强剂的组合也是有用的。另外的渗透增强剂包括聚山梨醇酯80、磷脂酰胆碱、N-甲基哌嗪、水杨酸钠、蜂毒肽和氯化棕榈酰肉碱（pcc）、23-月桂醚、抑肽酶、氮酮、苯扎氯铵、西吡氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、环糊精、硫酸葡聚糖、月桂酸、月桂酸/丙二醇、溶血卵磷脂、薄荷醇、甲氧基水杨酸酯、油酸甲酯、油酸、磷脂酰胆碱、聚氧乙烯、edta钠、甘胆酸钠、牛胆酸钠、十二烷基硫酸钠、水杨酸钠、脱氧甘胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、亚砜及其组合。另外的渗透和/或穿透增强剂包括二甲亚砜、癸基甲基亚砜、烷基亚砜；链烷醇例如乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、辛醇、壬醇、癸醇、2-丁醇、2-戊醇、苯甲醇；脂肪醇酸及其相应醇，例如辛醇、癸醇、月桂醇、2-月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂酰油醇、亚麻醇、亚油醇；线性羧酸例如：戊酸、庚酸、正壬酸、己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、辛酸；支链羧酸：例如异戊酸、新戊酸、新庚酸、新壬酸、三甲基己酸、新癸酸、异硬脂酸；脂肪酸酯，例如脂肪族-正丁酸异丙酯、正己酸异丙酯、正癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、辛基十二烷基肉豆蔻酸酯；烷基酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸甲酯、戊酸甲酯、丙酸甲酯、癸二酸二乙酯、油酸乙酯；丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、二丙醇二醇、甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己三醇、尿素、二甲基乙酰胺、二乙基甲苯酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基辛酰胺（dimethyloctamide）、二甲基癸酰胺；生物可降解的环状尿素，例如1-烷基-4-咪唑啉-2酮；吡咯烷酮衍生物例如1-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、1-月桂基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-己基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧羰基-2-吡咯烷酮、N-环己基吡咯烷酮、N-二甲基氨基丙基吡咯烷酮、N-椰油烷基吡咯烷酮、N-牛油烷基吡咯烷酮；生物可降解的吡咯烷酮衍生物例如N-（2-羟乙基）-2-吡咯烷酮的脂肪酸酯；环状酰胺例如1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮（氮酮）、1-牻牛儿基氮杂环庚烷-2-酮、1-法呢基氮杂环庚烷-2-酮、1-牻牛儿基牻牛儿基氮杂环庚烷-2-酮、1-（3,7-二甲基辛基）氮杂环庚烷-2-酮、1-（3,7,11-三甲基十二烷基）氮杂环庚烷-2-酮、1-牻牛儿基氮杂环己烷-2-酮、1-牻牛儿基氮杂环戊烷-2,5-二酮、1-法呢基氮杂环戊烷-2-酮、已撑月桂酰胺及其衍生物；二乙醇胺、三乙醇胺；阴离子型表面活性剂例如月桂酸钠、十二烷基硫酸钠；阳离子型表面活性剂例如十六烷基三甲基溴化铵、十四烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、十八烷基三甲基氯化铵、西吡氯铵、十二烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵；非离子型表面活性剂例如在商品名称Poloxamer（231、182、184）、Brij（30、93、96、99）、Span（20、40、60、80、85）、Tween（20、40、60、80）、Myrj（45、51、52）、Miglyol840下销售的那些；胆汁盐例如胆酸钠，牛磺胆酸、甘醇酸、脱氧胆酸的钠盐；卵磷脂；烃例如D-柠檬烯、a-蒎烯、B-蒈烯；醇例如a-萜品醇、萜品-4-醇、藏茴香酮；酮例如香芹酮、胡薄荷烯酮、薄荷酮、孟酮；氧化物例如环己烯氧化物、柠檬烯氧化物、a-蒎烯氧化物、环戊烯氧化物、1,8-桉油素；油例如伊兰伊兰、茴香、藜属、桉属；N-庚烯、N-辛烷、N-壬烷、N-癸烷、N-十一烷、N-十二烷、N-十三烷、N-十四烷、N-十六烷；水杨酸和水杨酸酯（包括其甲基、乙基和丙基二醇衍生物）；柠檬酸和琥珀酸。如先前所述，来自不同种类的穿透和渗透增强剂的组合也是有用的。形成膜本发明的膜可以在干燥前形成膜条或片层。在所需组分组合以形成多组分基质后，包括聚合物、水和纳米颗粒，以及需要的任何其他组分，组合可以通过本领域已知的任何方法例如涂布、铺展、浇铸或牵引多组分基质形成片层或膜。如果需要多层膜，那么这可以通过共挤出组分的超过一个组合来完成，所述组合可以具有相同或不同组成。多层膜也可以通过将组合涂布、铺展或浇铸到已形成的膜层上达到，因此形成具有已形成的膜层和第二层的多层膜。已形成的膜层可以与第二层相同或不同。当第二层涂布、铺展或浇铸到其表面上时，已形成的膜层可以是部分干燥的。已形成的膜层可以是可溶解或崩解的，并且它的溶解或崩解时间可以比第二个膜层的那种更长或更短。许多技术可以用于混合阶段中，以防止最终膜中包含气泡。为了提供在最终产品中基本上无空气泡形成的组合物混合物，采用止泡剂或表面张力降低剂。另外，希望控制混合物的速度，以防止以将空气拉入混合物内的方式的混合物空腔化。最后，空气泡减少可以进一步通过在干燥膜前允许混合物静置对于水泡逃逸足够的时间来达到。希望地，本发明方法首先形成不含活性成分或挥发性材料的膜形成组分的母料。在一个实施方案中，活性剂正好在浇铸前与母料的较小混合物组合。因此，可以允许母料预混合物静置更长时间，而无需担心活性试剂或其他成分的不稳定性。尽管可以使用多种不同的膜形成技术，但希望选择提供弹性膜的方法，例如逆转辊涂。膜的弹性允许膜的片层滚动且转运用于贮存或在切割成单个剂型之前。希望地，膜还是自支撑的或换言之能够在不存在分开载体的情况下维持其完整性和结构。此外，本发明的膜可以选择食用或可摄入的材料。浇铸或沉积膜组合物本发明使用用于制备具有基本上均匀分布的组分的自支撑膜的方法。自支撑膜对于递送如本文讨论的活性剂是特别有用的。用于制备膜的方法设计为维持组分遍及膜分布的组成均匀性，当活性剂例如药物活性剂掺入膜内时，这是特别需要的。在药学背景中，膜在组成上均匀是必需的，从而使得它可以分成单个膜剂量单位，当施用时，每个剂量单位具有合适量的活性剂，从而使得管理部门的批准可以得到保证。该方法可以进一步包括形成食用可溶性聚合物和水的母料预混合物的初步步骤；任选使预混合物除气（例如通过混合）；将预定量的预混合物供给至少一个混合器；将纳米颗粒加入混合器中；且混合组合以达到其均匀分布。其后，形成湿润膜且干燥。涂布或浇铸方法对于形成本发明的膜的目的是特别有用的。特定例子包括逆转辊涂、凹版涂布、浸入或浸涂、计量杆或迈耶棒式涂布、缝型模或挤压涂布、空隙或辊式刮刀涂布、气刀涂布、幕涂或其组合，尤其当需要多层膜时。当依照本发明形成膜时，辊涂或更具体而言逆转辊涂是特别需要的。该过程提供得到的膜的极佳控制和均匀性，其在本发明中是需要的。在该过程中，通过精确设置在上层计量辊和在其下的施料辊之间的空隙，将涂层材料测量到施料辊上。当涂层经过与施料辊相邻的支撑辊周围时，它从施料辊转移到基底上。三辊和四辊过程都是常见的。凹版涂布方法依赖于在涂布浴中运转的压花辊，其用涂层材料填充辊的雕刻点或线。在辊上的过量涂层通过医生刀片擦掉，并且随后当涂层经过压花辊和压力辊之间时，将它沉积到基底上。胶印凹版（OffsetGravure）是常见的，其中涂层在转移至基底之前沉积在中间辊上。在浸入或浸涂的简单过程中，将基底浸泡到涂层的浴内，其通常具有低粘度以使得当基底浮现时，涂层能够流回到浴内。在计量杆涂布过程中，当它经过浴辊时，过量涂层沉积到基底上。线绕计量杆有时称为MeyerBar允许所需数量的涂层保留在基底上。数量通过在杆上使用的线直径进行测定。在缝型模过程中，涂层通过重力或在压力下挤压通过缝且到基底上。如果涂层是100%固体，那么该过程称为“挤出”且在这种情况下，线速度通常比挤出速度快得多。这使得涂层能够相当大地薄于缝的宽度。间隙或辊式刮刀过程依赖于施加于基底的涂层，其随后经过在“刮刀”和支承辊之间的“间隙”。当涂层和基底经过时，过量被刮去。气刀涂布是其中涂层施加于基底且过量通过来自气刀的有力喷射“刮掉”。这个程序对于含水涂层是有用的。在幕涂过程中，在底座中具有槽的浴允许涂层的连续幕帘落入两个输送带之间的间隙内。待涂布的物体沿着输送带以控制速度经过，并且因此接受在其上层面上的涂层。干燥膜干燥步骤还可以是就维持膜组合物的均匀性而言的促成因素。当在不存在粘度增加组合物的情况下或其中例如通过选择聚合物控制粘度的组合物，在膜内的组分可以具有增加的聚集或凝聚趋势时，控制干燥过程是特别重要的。使控制干燥过程不必要的，形成具有准确剂量的膜的备选方法是把膜浇铸到预定孔上。用这种方法，尽管组分可能聚集，但这不导致活性剂迁移至相邻的剂型，因为每个孔可以限定剂量单位本身。用于制备膜的一个方法在美国专利号7,425,292中描述，所述专利通过引用整体合并入本文。在这个方法中，通过经由将热气流施加于膜快速形成粘弹性膜来制备膜，以防止流动迁移和分子间力产生聚集物或凝聚物，从而维持组分在膜中的组成均匀分布；且进一步干燥粘弹性膜以形成自支撑膜。湿润膜形成基质首先可以在热气流施加前供给到表面的顶侧。湿润膜希望在其中含有的活性剂降解前的时间段内由除气基质形成。该过程可以进一步包括将干燥的膜分成相等尺度和组合物构成的单个剂量单位的步骤。如果需要的话，可以存在施加于顶面的热气流。在此类实施方案中，可能需要热气流在干燥过程中以比膜的顶面更高的速度施加于膜的底面。施加于干燥膜顶部的热气流优选小于将引起表面起纹或剥皮的那种。这允许膜在粘度中充分变厚，以锁定容积均匀性，同时允许水通过非剥皮表面的蒸发。当使用控制或快速干燥过程时，液体载体以这样的方式从膜中去除，从而使得在湿润膜中获得的均匀性、或更具体而言非自支撑聚集均匀异质性得到维持。希望地，膜是快速干燥的，从而使得最初形成固体、粘弹性结构，并且膜的含量被“锁定”。这可以在开始数分钟内发生，例如干燥过程的开始约0.5–约15分钟、希望是约前10分钟、且最希望是前约4.0分钟。这个快速干燥可以通过在干燥过程起始时增加膜的粘度来达到，例如最初使膜暴露于干燥来源，例如热或辐射能量。快速干燥意指膜产品的粘度在干燥过程起始时开始发展，以如上文所述锁定活性剂含量的均匀性。粘度中的快速增加在干燥的起始阶段时达到，因为膜中的热转移的起始速率应足够高，以便达到粘弹性膜形成。可能需要限制在这个最初干燥阶段过程中顶部气流的量。以这种方式控制干燥防止膜的顶面的破坏和再形成，其起因于常规干燥方法。这伴随形成膜且将其置于具有顶和底侧的表面的顶侧上。随后，最初将热施加于膜的底侧，以提供蒸发或以其他方式去除液体载体所需的能量。与风干膜或通过常规干燥方式干燥的那些相比较，以这种方式干燥的膜更快速地且平均地干燥。与在顶部和边缘处首先干燥的风干膜形成对比，通过对底部施加热干燥的膜在中心以及边缘处同时干燥。这还防止对于通过常规方法干燥膜发生的成分沉降。在干燥过程中膜形成基质的内部温度希望是约100℃或更少，希望是约70℃或更少，且最希望是约60℃或更少。可能需要这样干燥膜，从而使得在膜内的温度小于在膜形成基质内的任何一种或多种溶剂的沸点。进一步地，希望在膜形成基质内的温度维持低于发生膜内含有的活性剂的大量降解的温度。然而，应当指出在膜外的温度可以超过膜内的温度，并且在一些情况下可以基本上高于膜内的温度。膜的内部保持在低于其发生其中含有的活性剂的大量降解的温度。一般理解可以发生活性剂的一些降解，但此类降解不应具有这样大的量，从而使得未降解的活性剂含量的均匀性超出上文所述的均匀性水平。即，由膜切割的单位剂量不应与彼此或与活性剂的靶水平改变约10%的可用、未降解的活性剂含量。可以单独或与如上所述的其他控制方法组合使用的控制干燥过程的另一种方法包括控制和修改在其中进行膜干燥的干燥器内的湿度。以这种方式，可以避免膜顶面的过早干燥。另一种干燥方法遵循先前由Magoon所述的那种，其基于水的有利性质。尽管水通过在其内和对于其环境的传导和对流传递能量，但水仅在其内且对于水辐射能量。因此，Magoon的仪器包括对于红外线辐射透明的在其上放置果肉块的表面。表面的下侧与温度控制水浴接触。水浴温度希望控制在略微低于水的煮沸温度的温度下。当湿润果肉块置于仪器的表面时，这产生“折射窗”。这意味着允许红外线能量通过表面仅辐射至由果肉块占据的表面上的区域，且仅直到果肉块干燥时。Magoon的仪器提供具有有效干燥时间的本发明的膜，减少膜组分的聚集情况。本文描述的干燥过程的目的是提供干燥膜的方法，其避免复杂情况，例如注明的“起纹”效应，其与常规干燥方法相关，且最初干燥膜的上表面，将湿气诱陷在内部。在常规烘箱干燥方法中，当诱陷在内部的湿气后续蒸发时，顶面通过撕开改变且随后再形成。这些复杂情况通过呈现的干燥方法得到避免，且通过在首先干燥膜的底面或在干燥膜的深度之前以其他方式防止在膜的顶面上形成聚合物膜形成（外皮）来提供均匀的膜。这可以通过如上所述施加热或备选地通过引入辐射（例如控制的微波）来达到，以蒸发在膜内的水或其他极性溶剂。在一些实施方案中，膜快速干燥，以便在干燥的前十分钟内、且更特别在干燥的前四分钟内形成粘弹性结构。希望地，膜以这样的快速速率干燥，从而使得任何组分包括纳米颗粒不会不希望地聚集在一起。通过快速干燥湿润基质，大量数目的纳米颗粒没有时间凝聚。再备选地，干燥可以通过使用平衡的流体流动例如平衡气流来达到，其中控制底部和顶部空气流动，以提供均匀膜。在此类情况下，朝向膜顶部的气流不应产生由于通过气流生成的力促使湿润膜中存在的颗粒移动的条件，即在这个干燥阶段过程中存在的任何顶部气流应不足以克服膜表面的固有粘度。另外，应希望这样控制朝向膜底部的任何气流，从而使得膜不会由于来自空气的力而升高。可以存在比底部气流更多的顶部气流，只要气流这样进行控制，以便避免基质内的颗粒的剥皮、起纹或移动，这导致不希望的凝聚或非均匀性。在膜上或下的不受控制的气流可以在最终膜产品中产生不均匀性。在顶面周围区域的湿度水平也可以适当地调整，以防止聚合物表面的过早闭合或剥皮。当关注减少组合物组分的聚集时，本发明获得格外均匀的膜产品。通过避免混合过程中过量空气的引入和消除，选择聚合物和溶剂以提供可控制的粘度，且通过以快速方式从底部向上干燥膜，此类膜产生。多种干燥方法包括美国专利号7,425,292和7,357,891中所示的那些，所述专利通过引用整体合并入本文。膜可以最初具有约500μm–约1,500μm，或约20mil-约60mil的厚度，并且当干燥时具有约3μm–约250μm，或约0.1mil-约10mil的厚度。在一些实施方案中，膜产品具有大于0.1mil的厚度。在一些其他实施方案中，膜产品具有约10mil或更少的厚度。在一些进一步的实施方案中，膜产品具有约0.5mil-约5mil的厚度。希望地，干燥膜具有约2mil-约8mil，且更希望是约3mil-约6mil的厚度。挤出膜组合物在备选实施方案中，本发明的膜产品可以通过挤出而不是浇铸或沉积方法形成。挤出对于含有基于聚环氧乙烷聚合物组分的膜组合物是特别有用的，如下所述。例如，依照本发明可以采用单螺杆挤出过程。根据此类挤出过程，压力在聚合物熔化中构建，从而使得它可以通过模挤出或注射到模子内。采用挤出方法用于形成含有PEO聚合物组分的膜组合物可以是特别希望的。这些组合物含有在聚合物组分中的PEO或PEO掺和物，且可以基本上不含加入的增塑剂和/或表面活性剂和多元醇。组合物可以在小于约90℃的加工温度时作为片层挤出。挤出可以通过挤压膜组合物经过辊或模进行加工，以获得均匀基质。挤出的膜组合物随后通过本领域普通技术人员已知的任何机制冷却。例如，可以采用冷却辊、空气冷却床或水冷却床。冷却步骤对于含有PEO聚合物组分的膜组合物是特别希望的，因为PEO趋于保留热。因而形成的片层可以根据需要形成多个形状。膜的用途本发明的膜非常适合于许多用途。膜组分的高度均匀性使得其特别良好的适合于掺入药物。此外，可以选择在膜的构建中使用的聚合物，以允许对于膜的一系列崩解时间。经过其膜将崩解的时间中的变动或延长可以达到活性剂经过其释放的速率的控制，其可以允许持续释放递送系统。此外，膜可以用于对皮肤和其他机体表面施用纳米颗粒，包括具有粘膜的那些。膜可以用于通过局部、经口或需要的任何其他施用来施用纳米颗粒。膜还可以在合适的液体载体中重构且随后通过注射或输注施用。施用可以通过下述来完成：如上所述制备膜，将膜引入哺乳动物的皮肤或粘膜表面，且例如在需要时湿润膜。如果需要的话，这个膜可以制备且附着至在使用前去除的第二层或支撑层，即应用于皮肤。粘着剂可以用于将膜附着至支撑或背衬材料，其可以是本领域已知的那些中的任何且优选不是水溶性的。如果使用粘着剂，那么它希望是不改变活性剂的性质的粘着剂。粘膜粘着剂组合物也是有用的。膜组合物在许多情况下充当粘膜粘着剂自身。本发明的膜利用膜在湿润时快速溶解的趋势，即通过与湿润剂例如水或唾液接触。纳米颗粒可以通过下述引入液体：制备依照本发明的膜，将其引入液体，且允许膜溶解。这可以用于制备纳米颗粒的液体剂型，其随后可以施用于用户。下文作为例子呈现且不应解释为对于权利要求的范围的限制。实施例实施例1–配体的制备2-巯乙基-α-D-半乳糖苷（α-半乳糖C2SH）的制备向在2-溴乙醇（30ml）中的半乳糖（3g，16.65mmol）悬液中加入酸性树脂Amberlite120-H，以达到pH2。将反应在50-60℃搅拌16小时。将反应混合物过滤且用MeOH洗涤。加入三乙胺，以达到pH8。将反应的粗制品浓缩且与甲苯共蒸发3次。将反应混合物溶解于吡啶（75mL）和Ac2O（35mL）中，并且在0℃加入催化量的DMAP且在室温搅拌3小时。将混合物用AcOEt稀释且用1.H2O；2.HCl（10%）3.NaHCO3dis4.H2O洗涤。收集有机层且经无水Na2SO4干燥。TLC（己烷：AcOEt3:1，2次洗脱）显示主要产物（所需的）和更低的Rf少数。使用混合物己烷：乙酸乙酯6:1作为洗脱剂通过快速色谱法纯化产物，并且获得2-溴乙基-α-半乳糖苷（2）。将先前反应的产物2溶解于27ml2-丁酮中。向这种溶液中，加入催化量的四丁基碘化铵和4当量的硫代乙酸钾。将得到的悬液在室温搅拌2小时。在这个时期自始至终，通过TLC（己烷-AcOEt2:1，2次洗脱）就原材料的消失测试反应。将混合物用20mlAcOEt稀释且用饱和NaCl溶液洗涤。对有机相进行干燥，过滤且在真空下蒸发。将产物在己烷/AcOEt2:1→1:1中纯化，以获得乙酰硫基-α-半乳糖苷3。将反应的新产物3溶解于混合物二氯甲烷-甲醇2:1中。向这种混合物中，加入1N甲醇钠（1当量）并且在室温搅拌1小时。加入AmberliteIR-120H树脂，以达到pH5-6。随后将得到的混合物过滤且浓缩至干燥，以获得最终产物（α-半乳糖C2SH）。氨基-硫醇接头的制备。向溶于20ml干THF中的PPh3（3g，11.4mmol）溶液中，加入DIAC（2.3g，11.4mmol）。允许混合物在0℃搅拌15分钟，直至白色产物出现。向这种混合物中，逐滴加入（加料漏斗）溶于干THF（20mL）中的六乙二醇（1.45mL，5.7mmol）和HSAc（610μl，8.55mmol）溶液。在15分钟后，产物开始在Rf0.2处在TLC上出现。将溶液在蒸发器中浓缩。将反应的粗制品溶解于50ml二氯甲烷中，并且用K2CO310%的溶液洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩。粗制品使用AcOEt：己烷1:1、AcOEt和最终DCM:MeOH4:1作为洗脱剂的快速色谱法得到乙酰硫基-六乙二醇衍生物。将反应产物溶解于5mlDMF和PPh3（2.25g，8.55mmol）中，并且加入NaN3（0.741g，11.4mmol）和BrCl3C（0,845ml，8.55mmol），并且随后将溶液在室温搅拌40分钟。当执行TLC（DCM:MeOH25:1）时，得到的产物具有高于起始产物的Rf。将反应混合物用100ml二乙醚稀释且用H2O洗涤三次。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下蒸发。使用洗脱剂DMC/MeOH200:1和DCM/MeOH40:1的混合物通过快速色谱法纯化产物，以获得叠氮基-乙酰硫基-六乙二醇衍生物。为了去除三苯基氧化膦，将反应产物溶解于10mlTHF中，并且将0.5gMgCl2加入该溶液中。将反应在80℃搅拌2小时直至出现白色沉淀物，且随后通过硅藻土过滤。将产物溶解于乙醇:H2O3:1的混合物中，并且加入Zn粉（0.45g，6.84mmol）和NH4Cl（0.6g，11.4mmol）。将反应在回流下搅拌1小时，直至原材料的存在通过TLC（DCM/MeOH25:1）不再可检测。将反应通过硅藻土过滤且使溶剂蒸发。将反应粗制品用AcOEt稀释且用5mlH2O提取。将水相蒸发至干燥，以获得氨基-硫醇-六乙二醇产物。实施例2–混合的金纳米颗粒的制备β-葡萄糖C2衍生物1、N-乙酰葡糖胺C2衍生物2、α-半乳糖C2衍生物3、α-葡萄糖C2衍生物4、葡糖胺C5衍生物5和六乙二醇胺接头6得自MidatechBiogune原液。N-（3-二甲氨基丙基）-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）、HAuCl4、NaBH4购自Sigma-AldrichChemicalCompany。咪唑-4-乙酸单盐酸盐购自AlfaAesarCompany。高品质的MeOH和纳米纯的水（18.1mΩ）用于所有实验和溶液。配体的命名法GlcC22′-巯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷（β）GlcNHAcC22′-巯乙基-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷（β）GlcNH2-IAA-C55′-巯戊基-2-脱氧-2-咪唑乙酰胺-α,β-D-吡喃葡萄糖苷（同分异构体的α，β混合物）α-GalC2（α）2′-巯乙基-α-D-吡喃半乳糖苷（α）α-GlcC2（α）2′-巯乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷EG6NH21-氨基-17-巯基-3,6,9,12,15,-五氧杂-十七烷醇或1-氨基-6-巯基-六乙二醇（普通名称）具有多个配体的纳米颗粒（NP）的制备NP-GlcC2（9）GlcNAc（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（21.6mg，90μmmol）和2（2.8mg，10μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于7mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=0.8mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有以9:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（9）GlcNAc（1）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图1中。NP-GlcC2（4）GlcNAc（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（19.2mg，80μmmol）和2（5.6mg，20μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于7mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=0.8mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有以4:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（4）GlcNAc（1）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图2中。NP-GlcC2（1）GlcNAc（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（12mg，50μmmol）和2（14mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于7mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=0.9mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有以1:1比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（1）GlcNAc（1）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图3中。NP-GlcC2（1）GlcNAc（9）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（2.4mg，10μmmol）和2（25.3mg，90μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于7mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=0.8mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有以1:9比例的GlcC2:GlcNAc“NP-GlcC2（1）GlcNAc（9）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图4中。NP-GlcC2（1）α-Gal（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（12mg，50μmmol）和3（12mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于7mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=0.7mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有以1:1比例的GlcC2:α-Gal“NP-GlcC2（1）α-Gal（1）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图5中。NP-βGlcC2（1）EG6NH2（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（12mg，50μmmol）和6（14.85mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于7mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=0.9mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有以1:1比例的βGlcC2:EG6NH2“NP-βGlcC2（1）EG6NH2（1）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图6中。NP-GlcNHAc（1）EG6NH2（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的2（14mg，50μmmol）和6（14.85mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于6mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=0.6mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有以1:1比例的GlcNHAc:EG6NH2“NP-GlcNHAc（1）EG6NH2（1）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图7中。NP-α-Glc（1）EG6NH2（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的4（12mg，50μmmol）和6（14.85mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于4mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=0.8mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有以1:1比例的α-Glc:EG6NH2“NP-α-Glc（1）EG6NH2（1）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图8中。NP-α-Glc向溶于MeOH（8.3mL）中的4（24mg，100μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于5mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=1.0mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有多个α-Glc“NP-α-Glc”配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图9中。NP-GlcC2（1）GlcNH_IAA（1）向溶于MeOH（8.3mL）中的1（12mg，50μmmol）和5（12mg，50μmmol）溶液中，加入0.025MHAuCl4（1.33mL，33μmmol）水溶液。将溶液在30秒过程中振荡且随后以几份（134μLx5）加入NaBH41N（0.67mL，0.67mmol）的水溶液。将黑色悬液在100分钟过程中振荡。去除甲醇层且将团块溶解于10mL水中，且通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于8mL100mMMES中，且用EDC（153mg，0.8mmol）和咪唑-4-乙酸单盐酸盐（81mg，0.5mmol）处理14小时。将混合物通过离心过滤（10KDaAMICON4mL，4500g，15分钟，15℃）纯化。将该过程重复三次，用2mL水洗涤。将残渣溶解于4mL水中。将等分试样冷冻干燥用于定量。[NP]=0.9mg/mL。不希望受任何理论束缚，具有以1:1比例的GlcC2:GlcNH_IAA“NP-GlcC2（1）GlcNH_IAA（1）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图10中。NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）胺α-gal金纳米颗粒分批MI-NP-10-AMINE-GAL的制备：向在MeOH（49mL）中以比1:1（0.58mmol，3当量）的胺-巯基六乙二醇接头6和α-半乳糖配体3的混合物中，加入金盐的水溶液（7.86mL，0.19mmol，0.025M）。将反应在30秒方法中搅拌且随后以几份（4.32mL，4.32mmol）加入NaBH4（1N）的水溶液。将反应以900rpm振荡100分钟。在这个时间后，将悬液以14000rpm离心1分钟。去除上清液且将沉淀物溶解于2mL水中。随后，将2mL悬液引入两个滤器（AMICON，10KDa，4mL）中，且以4500g离心5分钟。将滤器中的残渣再用水洗涤两次。将最后的残渣溶解于80mL水中。不希望受任何理论束缚，具有以1:1比例的α-Gal:EG6NH2“NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）”的多个配体的得到的纳米颗粒的图示显示于图11中。对于金NP的制备，制造在层流柜下。所有玻璃和塑料材料（例如eppendorf、小瓶和瓶）和溶剂（水、HAc）首先在高压灭菌器中灭菌。所有其他可处理物（例如尖端和滤器）是预灭菌来的。实施例3–与纳米颗粒的胰岛素结合下述方法详述了如何执行胰岛素与αGal（1）EG6NH2（1）NP的结合。该方法使用固定的胰岛素和可变的NP水平，更低/不同水平的NP用于测试的其他NP样品，但这个除外，该方法对于测试的所有NP都是相同的。胰岛素储备溶液的制备；将20mg人胰岛素称重到干净的玻璃小瓶内，并且加入8.7ml10mMHCl，轻轻混合，胰岛素将完全溶解，随后通过加入1.3ml100mMTris碱使pH回到7.5，当胰岛素通过其等电点时，溶液将变得短暂混浊，检查pH是7.5，并且盖帽贮存于4℃，这是2mg/ml胰岛素储备溶液。将可变量的αGal（1）EG6NH2（1）NP加入eppendorf或合适大小的容器中，例如；NP的15、30、60、120、240和480纳摩尔金含量，用水接近200μl的总体积，随后加入50μl人胰岛素（溶于trisHClpH7.5中2mg/ml–关于胰岛素储备溶液的制备参见上文）。轻轻混合且在室温静置2小时，随后为2分钟台式旋转（2000rpm）以降低聚集。应执行具有正好200μl水和50μl胰岛素的标准管，以给出最大限度上清液值，如空白对照即50μlTrisHClpH7.5+200μl水一样。如果需要高准确度，那么含有已知量的αGal（1）EG6NH2（1）NP的样品，即10μg金含量用水接近200μl，并且加入50μl胰岛素缓冲液（TrisHClpH7.5），这可以用于校正αGal（1）EG6NH2（1）NP在BCA测定法中给出的轻微的阳性结果，参见下文*。通过标准显微BCA测定法（Pierce试剂盒23235）一式三份测定上清液，20μl，这将给出显示多少胰岛素保留在上清液中的数据。通过从关于仅胰岛素标准的值中扣除这个值计算NP结合的胰岛素的量，需要时它还可以表示为百分比。此处获得的数据显示αGal（1）EG6NH2（1）-NP的量，如果需要最大限度结合使用的100μg胰岛素，那么这些条件可以按比例扩大，以产生所需αGal（1）EG6NH2（1）-NP-胰岛素量。*数据可以校正BCA测定法中游离αGal（1）EG6NH2（1）-NP的轻微干扰。为了实现这点，对于所有最终样品执行金分析，且计算多少金保留在各种上清液中，更高水平在具有过量NP与胰岛素的样品中可见。使用关于10μg金含量NP的BCA值，以相对于可见金含量校正，如通过下述实施例证实的：如果不含胰岛素的10μg金含量NP通过BCA给出0.5，并且40μgAu测试NP上清液给出1.25的BCA，并且还显示5μg的金含量，那么这意味着0.25的BCA值（0.5的50%）实际上是由于游离NP，因此关于40μg金测试NP上清液的校正值应是1.00而不是1.25。这是简化的举例说明性实例，校正因子将是最低限度的，其中上清液中的金含量很低。结合的人胰岛素量（以纳摩尔表示）/金量（以纳摩尔表示）显示于图12中，其中：Glc=2′-巯乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷；GlcNAc=2′-巯乙基-2-乙酰胺-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖苷；Glc胺IAA=5′-巯戊基-2-脱氧-2-咪唑乙酰胺-α,β-D-吡喃葡萄糖苷（同分异构体的α，β混合物）；AGal=2′-巯乙基-α-D-吡喃半乳糖苷；EG6NH2=1-氨基-17-巯基-3,6,9,12,15,-五氧杂-十七烷醇；AGlc=2′-巯乙基-α-D-吡喃葡萄糖苷；和图例中的数目参考配体化学计量学。如参考图12可见的，使用具有以约1:1比的AGal和EG6NH2的冠的纳米颗粒获得相对高程度的胰岛素结合。胰岛素结合还通过具有任何下述冠组成的纳米颗粒显示：AGal：EG6NH21:1（踪迹11图12）Glc:Glc胺IAA1:1（踪迹10图12）AGlc：EG6NH21:1（踪迹8图12）BGlc：EG6NH21:1（踪迹6图12）GlcNAc：EG6NH21:1（踪迹7图12）。发现与如本文描述的纳米颗粒结合的胰岛素在与生理溶液（例如盐水溶液）接触后是可释放的，并且发现是可检测的，从而使得阳性结果在关于（人）胰岛素的ELISA中达到。这些结果指出本发明的胰岛素结合的纳米颗粒提供以这样形式的胰岛素，所述形式可用于与生物学系统和/或组分的相互作用。因此，纳米颗粒能够充当胰岛素的载体/稳定剂（例如用于贮存和/或加工用于掺入例如药物产品内），同时还维持呈现或制备可用胰岛素（例如单体胰岛素）的能力，以例如在递送给受试者、其器官或细胞后，发挥其生物学效应。实施例4–纳米颗粒的表征I）胰岛素金纳米颗粒分批MI-NP-10-Ins（NP-α-Gal（1）EG6NH2（1））的表征a）金含量：在完全氧化至Au（III）后，使用基于在爱普杷嗪和金之间的有色复合物形成的方法测定金含量。样品的吸光度在513nm处测量，并且与具有已知量的金的相似溶液定量比较。金含量测定为（分批#NP10）：262.5±56.3mg/L。TEM：纳米颗粒悬液的透射电子显微镜检查（TEM）图像显示于图13中。样品测定为对于金核具有下述大小特征：计数=783平均值（直径）=2.323nm±0.716nm最小值=1.002nm最大值=4.859nm模式=2.104nmb）通过动态光散射的粒度分布：通过对于MI-NP-10胺-gal（即NP-α-Gal（1）EG6NH2（1）纳米颗粒）的动态光散射（DLS）测定数目和体积分布，并且分别显示于图14A和B中。关于图14A中所示的峰的峰值如下：峰14.875nm关于图14B中所示的峰的峰值如下：峰15.289nmIII）胰岛素金纳米颗粒分批MI-NP-10-INS的最终制备。将金纳米颗粒MI-NP-10（13.041mg金）的溶液用水制备接近49.68mL。向最终溶液中加入乙酸，以获得pH=4.6。随后，加入溶于27.85mLTris.HClpH7.5中的55.7mg人胰岛素。将悬液静置24小时，且在这个时间后，以4500g离心1分钟。取出上清液且贮存用于进一步的胰岛素和金含量分析。将沉淀物重悬浮于3.220mL水中，以获得500单位胰岛素/mL的最终胰岛素含量。胰岛素-金纳米颗粒的粒度分布通过DLS分析进行测得。胰岛素含量通过BCA标准测定法进行测定。**胰岛素金NP的最终制备在层流柜下制造。使用的所有玻璃和塑料材料（例如eppendorf和瓶）和溶剂（例如水、TrisHCl和HAc）在高压灭菌器中灭菌。所有其他可处理物（例如尖端和滤器）是预灭菌来的。表征a）通过动态光散射的粒径分布对于MI-NP-10-INS（胺-gal-胰岛素纳米颗粒）通过数目和体积分别显示于图15A和B中。关于图15A中所示的峰的峰值如下：峰168.46nm关于图15B中所示的峰的峰值如下：峰188.38nmb）胰岛素含量：与纳米颗粒结合的胰岛素%通过下式进行测定：表2–胰岛素含量在NP-胰岛素纳米颗粒中的胰岛素和金浓度：胰岛素：55.7mg胰岛素金：13.041mg金总体积：3.23mL水最终胰岛素浓度：17.25mg胰岛素/mL=500单位/mL最终金浓度：4.037mgAu/mL。不希望受任何理论束缚，本发明人考虑下述：102Au原子/NP，对于其数学结果是14个胰岛素分子附着至1个NP。因为几何考虑允许在纳米颗粒的表面上关于约7个胰岛素分子的间隔，所以这些结果暗示每个NP含有7个胰岛素二聚体单位。胰岛素金纳米颗粒分批MI-NP-10-INS的进一步表征获得下述结果。最终胰岛素浓度：17.25mg胰岛素/mL=500U/mL，在针对已知浓度的胰岛素标准化溶液校正后，通过比色二辛可宁酸（bicinchonicicacid）测定法测定。最终金浓度：4.037mgAu/mL，在针对已知浓度的金标准化溶液校正后，通过用比色测定法与爱普杷嗪测定法测定。总体积：在MilliQ水中3.23mL。在几何考虑后，一个α-半乳糖-EG-胺-Au纳米颗粒含有具有102个原子的金核。随后：4.037mg=2.049e-5摩尔=1.234e19原子=1.21e17纳米颗粒17.25mg=2.97e-6摩尔=1.789e18分子因此，一个α-半乳糖-EG6NH2-Au纳米颗粒与约14–15个胰岛素分子结合，以产生最终纳米颗粒。来自热重量分析的结果：不希望受任何理论束缚，本发明人考虑对于胰岛素-NP，我们具有其中410ug已分解的500ug干重。因此，有机物百分比是82%。考虑在一个α-半乳糖-EG6NH2-Au纳米颗粒中102个金原子，金重量是20091（18%）和有机冠是12122。因此，为了具有其为82%有机物的颗粒，它必须具有111616的重量，其为91525有机物。因为12122的有机物是冠，这留下约79403的有机物是胰岛素。因为胰岛素具有MW5808，那么我们必须具有14摩尔胰岛素/颗粒。图16显示了实验热重量分析（TGA）数据。实施例5–胰岛素结合的Zn最佳化金纳米颗粒（NP），αGal（1）EG6NH2（1）NP如上文实施例2中所述制备。为了评估Zn对于与NP的胰岛素结合的影响，NP的第一个分批在不存在Zn的情况下合成。NP的第二个分批在1.33当量的Zn的存在下合成。NP的第三个分批在不存在Zn的情况下合成，但具有加入合成后的NP中的1.33当量ZnCl2。随后测量人胰岛素与金NP的三个分批的结合。结果显示于图17中。图17展示了显示与不同的金NP浓度结合的固定的17.2纳摩尔胰岛素的量。无Zn合成的NP、用1.33当量合成的NP和具有1.33当量ZnCl2的无Zn的NP的比较。图17中的曲线图显示不存在锌，胰岛素结合处于极低水平。当锌存在时，胰岛素结合显著更高直到定量。无论在NP合成过程中是否存在锌或它是否在合成后加入，发生等价胰岛素结合。不希望受任何理论束缚，本发明人认为Zn2+阳离子提供了与金NP改善的胰岛素结合。其他形式的Zn例如ZnO还可以介导改善的胰岛素结合。特别地，在已贮存数月时期的金NP样品中ZnO的存在指出ZnO可以形成，且可以另外地或备选地Zn2+阳离子介导或促进与NP改善的胰岛素结合。在胰岛素结晶、形成和功能中Zn2+的重要性先前已得到报道。然而，本文描述的数据指出包括在Zn2+的存在下，与NP结合的胰岛素是单体或二聚体形式，而不是在Zn2+的存在下更通常与人胰岛素结合的六聚体形式（即胰岛素不与NP结合）。这可以呈现与本发明有关的相当大的优点，因为与六聚体胰岛素相比较，单体或二聚体胰岛素在许多情况（例如临床情况）中是优选的。本发明人已发现GLP-1与金NP（本文描述的）的结合在Zn（包括但不限于Zn2+和/或ZnO）的存在下发生。与本文描述的金NP结合的GLP-1是在Zn的存在下合成的NP。本文特别考虑Zn可以存在于GLP-1结合的金纳米颗粒组合物中。实施例6–与金纳米颗粒的GLP-1结合金纳米颗粒（NP），αGal（1）EG6NH2（1）NP如上文实施例2中所述制备。代替加入胰岛素，加入GLP-1。发现GLP-1与NP结合。固定的29.8纳摩尔GLP-1与不同金NP浓度的结合显示于图18中。这些结果证实除胰岛素外的肽与本发明的纳米颗粒结合。实施例7–纳米颗粒共结合超过一种蛋白质：组合胰岛素/GLP-1纳米颗粒金纳米颗粒（NP），αGal（1）EG6NH2（1）NP如上文实施例2中所述制备。将胰岛素和GLP-1都加入NP中。对GLP-1/胰岛素NP的水溶液实施通过MALDI的分析，并且结果显示于图19中。对GLP-1/胰岛素NP实施HPLC，并且曲线显示于图20中。HPLC数据显示测量19.8mg的胰岛素和1.33mg的GLP-1。使用胰岛素和GLP-1的1:1摩尔比执行结合反应。HPLC数据显示胰岛素:GLP-1的近似比为9:1，指示相对于GLP-1，胰岛素与纳米颗粒冠表面的优先结合。MALDI和HPLC数据证实GLP-1和胰岛素与金纳米颗粒的混合结合。不希望受任何理论束缚，本发明人认为与单个种类的肽的结合相比较，两个或更多个不同种类的肽与本发明的纳米颗粒的共结合在特定情况（例如特定临床情况）中可以是优选的。特别地，肽的组合可以这样在纳米颗粒上携带，从而使得肽执行互相有利的功能和/或协作例如以协同方式作用。实施例8–小型猪用携带胰岛素的纳米颗粒、携带GLP-1的纳米颗粒、其混合物和组合胰岛素/GLP-1纳米颗粒的体内处理为了进一步探究NP-胰岛素的单体释放特征，合成胰岛素和GLP-1的构建体。我们已提出GLP-1经由受体（而不是酶促降解）立即从血浆中去除，并且如同胰岛素，GLP-1的药效学（PD）效应将是暂时的，且在数量上与被认为仅为数分钟的药物代谢动力学（PK）无关。我们先前已使用NP-胰岛素以提供单体胰岛素的来源，用于在IVG刺激的内源单体胰岛素释放前十分钟的受体封闭。随后显现内源胰岛素通过第1期和第2期的PK。我们还已使用NovoRapid夹带（entrainment），以封闭胰岛素受体且测量NP-胰岛素的PK。在这个研究中，我们已使用NP-GLP-1连同NP-胰岛素施用的共施用，以提供促胰腺胰岛素效应，并且减少响应IVG内源释放的胰岛素和外源NP-胰岛素的清除率。测量内源释放的胰岛素和外源NP-胰岛素的PK。使用健康雌性小型猪评价NP-胰岛素、具有胰岛素和GLP-1装载到相同纳米颗粒上的组合纳米颗粒（NP-胰岛素/GLP-1–关于制备细节参见实施例7）以及NP-胰岛素和NP-GLP-1的混合物制备物的PK和PD。表面分析显示单一NP-胰岛素颗粒具有～16摩尔的胰岛素/颗粒，并且NP-胰岛素/GLP-1颗粒具有～26摩尔的胰岛素/颗粒。如图21中所示的NP-胰岛素/GLP-1纳米颗粒分析揭示在相同颗粒上的胰岛素与GLP-1的摩尔比为9/1。施用的胰岛素剂量为2.5U/动物，并且GLP-1的剂量为0.1nmol/kg（平均重量19kg），使用单一颗粒或混合NP-胰岛素颗粒和NP-GLP-1颗粒，以给予对于胰岛素/GLP-19/1的摩尔比。这个化学计量学提供在单一颗粒上递送胰岛素和GLP-1的治疗剂量的机会。使动物禁食过夜且随后置于麻醉下。在120分钟后，在水媒介物中施用测试项目的皮下（s.c.）注射，并且10分钟后静脉内施用0.33gm/kg的静脉内葡萄糖（IVG）挑战。血液每隔一段时间进行取样，并且记录胰岛素、葡萄糖、C肽和胰高血糖素的测量。需要IVG是因为外源施用的GLP-1仅在高血糖的存在下刺激促胰腺胰岛素作用。进一步地，IVG不导致来自肠L细胞的GLP-1内源释放，因为内源释放所需的血浆/肝门葡萄糖差异在葡萄糖全身施用后不存在。这与将诱导内源GLP-1的口服葡萄糖测试形成对比。GLP-1还已显示通过降低血浆胰岛素的分解代谢速率而增加血浆胰岛素水平。对于具有短半衰期的激素，这可以对血浆水平具有快速和显著的作用。还已基于使用分离的胰岛的研究提出直接促胰岛素效应，但体内机制仍未最后确定。外源GLP-1的胰腺外效应将存在于口服葡萄糖测试（OGT）或IVG方案中。在口服葡萄糖耐量测试后的血糖水平中的减少已提议为减少的胃排空继发的，但这种GLP-1作用近期已受到挑战，并且该效应可能牵涉恶心。外源施用的天然GLP-1的作用机制的阐明可以无需由关于艾塞那肽类似物或GLP-1蛋白酶抑制剂的研究外推。在本实验方案中，测试项目在葡萄糖挑战前给予，并且因此模拟对后续葡萄糖负荷的潜在药效学（PD）作用–即糖尿病患者的餐前治疗。图22显示了关于NP-胰岛素和NP-胰岛素/GLP-1颗粒的葡萄糖清除的PD。数据证实与使用NP-胰岛素制备物的处理相比较，葡萄糖Cmax的量级对于组合NP-胰岛素/GLP-1减少几乎50%。Cmax的减弱是头期胰岛素释放特有的，并且可以指示分布体积（Vd）中的增加。GLP-1已知减少AV葡萄糖差异，并且这种效应因此可以更有效地促进葡萄糖进入细胞间隙，其中肌肉和肝的靶器官（狄氏间隙（spaceofDisse））可以处置葡萄糖。在胰岛素注射后的正常和糖尿病患者中的FDG的PET扫描已证实肝和肌肉为主要靶器官，与几乎所有葡萄糖都由肝去除的正常个体形成对比，在糖尿病患者的肌肉中具有异常增强的累积。NP-胰岛素/GLP-1响应葡萄糖挑战减少葡萄糖Cmax量级的能力指示，与一般由糖尿病患者响应葡萄糖挑战显示出的大葡萄糖波动相比较，“葡萄糖波动”是相对标准化的。这指示NP-胰岛素/GLP-1解决了糖尿病病状的主要特性：响应葡萄糖挑战的葡萄糖波动的调节（参见Bagger等人，2011，J.Clin.Endocrinol.Metab.，第96（3）卷，第737-745页，其完整内容特别通过引用合并入本文）。这预期具有治疗利益。本发明人目前认为NP-胰岛素/GLP-1可以有利地调节“肠降血糖素效应”，从而使得在葡萄糖挑战后治疗的糖尿病患者中的葡萄糖波动减少至，或接近于正常、非糖尿病患者的约2倍基线血糖浓度范围。图23和24显示了从IVG后6分钟（在5分钟方波输注结束后1分钟）标绘的数据。用NP-胰岛素的预处理对葡萄糖的起始清除（血管区室1）具有显著作用，具有1.1分钟的半衰期。第二个清除半衰期对于细胞间隙清除（区室2）为42分钟。GLP-1在相同颗粒上的存在具有显著阻碍Cmax（葡萄糖波动）的效应，并且无法使用二室模型，并且数据仅能够与单指数拟合，给出28分钟的计算半衰期。图25显示了关于混合含有胰岛素或GLP-1的两种颗粒（即胰岛素和GLP-1在分开颗粒上）的PD数据。再次，观察到Cmax的显著阻碍，并且大多数葡萄糖以～29分钟的半衰期被清除，这类似于含有胰岛素和GLP-1的颗粒。图26比较了在相同猪中的三种测试项目。两个含GLP-1的测试项目都阻碍葡萄糖方波输注的Cmax，证实GLP-1的这个独特的PD效应。葡萄糖波动的减少在II型糖尿病的治疗中是关键的，并且据我们所知，这先前未对游离GLP-1或酰化类似物报道。GLP-1近期已显示减少水摄入，并且如果我们观察到的效应是由于Vd再分布，则这两个观察可以联系起来。图27和28显示了在单个动物中NP-胰岛素和NP-胰岛素/GLP-1施用后的胰高血糖素水平。因为我们先前已发现在不存在IVG的情况下，皮下（s.c.）NP-胰岛素对维持麻醉诱导的胰高血糖素抑制具有显著作用。相比之下（图28），NP-胰岛素/GLP-1颗粒在sc注射后的前十分钟过程中增加所有动物中的胰高血糖素水平。水平中的快速下降紧在IVG后十分钟时间点时，并且随后当葡萄糖水平恢复正常血糖时，恢复升高的水平。在图29中，数据标绘为改变百分比的平均值，以便对于不同起始值标准化。因为研究中的动物无一具有低血糖（图26），所以胰高血糖素应答中的差异必须是维持正常血糖所需的反激素之间的平衡的量度而不是对低血糖的应答。这些数据暗示图24中对于NP-胰岛素/GLP-1显示的葡萄糖PK是NP-胰岛素的强葡萄糖降低作用的平衡，这是通过胰高血糖素的葡萄糖升高潜力的反作用。一些快速作用的胰岛素的特征是在麻醉的小型猪中驱动低血糖，而无明确的反激素应答。GLP-1组分对NP-胰岛素的添加看起来即使在这个方案中也提供反激素应答。如图27中报告的，我们发现在IVG后几乎无法检测水平的胰高血糖素，但如图28中所示，这些通过NP-胰岛素/GLP-1的施用显著升高。图30显示了与NP-胰岛素/GLP-1组合相比较，在分开颗粒上施用胰岛素和GLP-1的效应。对于两个测试项目，测量胰高血糖素的起始高峰，随后为快速减退，并且随后在IVG后，胰高血糖素水平的升高对于NP-胰岛素/GLP-1颗粒显著升高。这指示与NP-胰岛素和NP-GLP-1的混合物相比较，NP-胰岛素/GLP-1处理诱导更正常的胰高血糖素应答（也称为反激素应答）。这暗示NP-胰岛素/GLP-1组合可以避免或最小化任何不希望的低血糖。这个实验提供了初步证据：施用在相同颗粒上的胰岛素和GLP-1导致与施用具有GLP-1或胰岛素附着的两种颗粒不同的PD效应。GLP-1和胰岛素的释放速率在血浆中是快速的，但可能预期NP胰岛素和GLP-1中的一些在至少一个循环过程中保持与颗粒结合。在这种条件下，胰岛素或GLP-1可以充当归巢分子，从而使得胰岛素和GLP-1的递送是针对相同靶。例如，大多数施用的胰岛素的结局是胰腺，并且因此这可以导致GLP-1靶向该区室。相比之下，GLP-1占优势地由肾清除，并且如同胰岛素，局限于胰腺，并且这可以导致胰岛素/GLP-1递送至胰腺，但不同的组织学部位。图31显示了在scNP-胰岛素施用后对IVG的C肽应答。胰岛素不抑制胰岛素合成和C肽水平，原则上，反映对胰腺的葡萄糖刺激和内源胰岛素的释放。图32显示了对于施用NP-胰岛素/GLP-1的相同猪的单个应答。如图32中所示，除了可能的猪3外，当GLP-1附着至与胰岛素相同的颗粒时，未观察到GLP-1的明确促胰岛素效应。在图33中，在NP-胰岛素和NP-胰岛素/GLP-1之间未见C肽合成中的差异。相比之下，在分开颗粒上的胰岛素和GLP-1的施用已导致促胰岛素效应。这暗示与使用NP-胰岛素和NP-GLP-1混合物相比较，NP-胰岛素/GLP-1组合有利地避免或减少受试者中GLP-1诱导的促胰岛素效应。当GLP-1附着至也含有胰岛素的颗粒时，因此未观察到预期的GLP-1促胰岛素应答。这是GLP-1的胰岛素靶向的进一步证据。它是有争议的，但GLP-1的直接胰腺效应可能是GLP-1治疗的相反指示，因为胰腺炎和胰腺肿瘤目前已得到报道。递送GLP-1且避免胰腺中的促胰岛素活性的能力是NP-胰岛素/GLP-1构建体的潜在重要特征。强促胰岛素效应也在如图34中所示的胰岛素PK测量中明确可见，所述图34显示了关于用颗粒的混合物处理的猪的数据，并且图34显示了内源胰岛素释放的复合图，所述内源胰岛素释放已通过GLP-1的促胰岛素作用和s.c.施用的外源NP-胰岛素得到增强。根据夹带实验，我们已知在IVG前十分钟的动物预处理诱导受体封闭，并且我们可以观察到占优势的内源产生的单体胰岛素的PK。图35显示了在使用NP-胰岛素/GLP-1后的胰岛素PK。图36显示了与和葡萄糖输注同时的对照和游离GLP-1相比较，NP-GLP-1的静脉内输注的效应。在这些条件下，GLP-1被认为通过促胰岛素效应或通过经由减少胰岛素的清除或降解而增强胰岛素Cmax来增强1期和2期应答。这证实NP-胰岛素/GLP颗粒提供GLP-1的稳定活性（约10-12分钟的峰），而不是在50-75分钟后显而易见的促胰岛素效应，如图34中所示。GLP-1的促胰岛素效应是有争议的，因为难以解释内源GLP-1如何能够在它被降解前在解剖学上到达胰腺。GLP-1还被认为释放到淋巴管内，这使得它的生物分布更难以预测。类似物GLP-1具有更长的血浆半衰期，并且明确能够到达胰腺且具有促胰岛素效应，然而，这个作用可能与异常生理学例如胰岛细胞的过刺激和胰腺炎相关。明确的是NP-胰岛素/GLP-1和两种颗粒的混合物具有不同生物效应。两种构建体的生物分布可以是非常不同的，取决于当两种肽附着至相同颗粒时它们的相对释放速率。“边车（sidecar）”现象在测定最终生物学结果中可以是重要的。总之，分离出GLP-1增加胰岛素Cmax和避免促胰腺胰岛素效应的能力可以具有显著医学利益–可能减少胰腺炎的危险。糖尿病患者在用餐或葡萄糖挑战后释放的肠内源GLP-1数量中不具有缺陷。但糖尿病患者中的外周胰岛素抗性与GLP-1组织抗性平行–即在受体器官处减少的生物活性和代谢机制可以是相同的。随后关于GLP-1治疗的主要治疗作用因此应旨在增强内源产生或外源施用的胰岛素的生物利用度。NP-胰岛素/GLP解决这两个问题的能力对于治疗产品是非常有吸引力的。实施例9如上所述，本发明的组合物可以经由经鼻递送进行递送。例如，可以配制含有胰岛素/GLP-1纳米颗粒的水溶液，并且使用雾化器、喷洒器或喷雾器以喷雾剂的形式施加于鼻膜。携带纳米颗粒的溶液的喷雾与鼻粘膜接触且因此吸附。例如，经鼻递送系统可以包括多种组分例如等渗剂、缓冲剂、防腐剂、杀菌剂、表面活性剂和稳定剂及其组合。例如，实施例7的胰岛素/GLP-1纳米颗粒与缓冲水溶液组合用于经鼻递送。实施例10：胰岛素膜条（1IU）使用下述组分和过程制备膜基质组合物。1.5.171g（49.25%）聚环氧乙烷（PEO）WSRN10LEO（Dow）2.2.586g（24.63%）HPMCE15（Dow）3.含有1.293g（12.31%）固体和0.431g水的1.724g麦芽糖醇糖浆（Lycasin80/55）（Roquette）4.1.293g（12.31%）天然丙三醇（Spectrum）5.0.053g（0.50%）Span80（Spectrum）6.0.105g（1.00%）二氧化钛USP（Brenntag）7.3.0ml胰岛素/GLP-1纳米颗粒（Midatech）8.14.069g无菌水USP（McGaw）将组分3、4、5、6和8加入制造好的玻璃碗中。随后将组分1和2的掺和物加入碗中。溶液使用DegussaDentalMultivacCompact如下所述制备。40分钟搅拌=100rpm真空=60%（以Hg表示16）40分钟搅拌=100rpm真空=90%（以Hg表示25）12分钟搅拌=100rpm真空=95%（以Hg表示27）8分钟搅拌=100rpm真空=98%（以Hg表示27.5）加入无菌水以获得QS4分钟搅拌=100rpm真空=100%（以Hg表示28.5）加入组分7加入无菌水以获得QS8分钟搅拌=100rpm真空=100%（以Hg表示28.5）使用具有在纸基底的HDP侧面上设为440-460微米的测微计可调楔形棒的K-ControlCoater，将溶液浇铸成2片膜。一种膜在100℃在对流空气烘箱中干燥15分钟，并且另一种膜在60℃在对流空气烘箱中干燥30分钟。干燥依照本发明完成，以在得到的膜和由其切割的单位剂量中产生含量均匀性。将膜切割成0.875X0.5英寸条，其称重33-39mg。实施例11用于舌下递送的含有20IU胰岛素和69微克GLP-1/条（胰岛素/GLP-1摩尔比7:1）的经口活性剂条将以下成分加入制造好的玻璃碗中。1.2.868克（47.310%）聚环氧乙烷（PEO）WSRN10LEO（Colorcon）2.1.434克（23.660%）HPMCE15（Dow）3.含有0.717克（11.825%）麦芽糖醇和0.239g水的0.956克麦芽糖醇糖浆（Lycasin80/55）（75%固体）（Roquette）4.0.717克（11.825%）丙三醇（Spectrum）5.0.029克（0.480%）Peceol（Gattefosse）6.0.058克（0.961%）二氧化钛（Brenntag）7.含有0.239克（3.939%）金/配体/胰岛素/GLP-1和9.761g水（Midatech）的10克金/配体/胰岛素/GLP-1悬液（6062.8IU胰岛素和0.021gGLP-1）（7:1的胰岛素:GLP-1摩尔比）8.4.146g无菌水（Braun）碗配备顶部搅拌棒。溶液使用DegussaDentalMultivacCompact伴随如下所述的搅拌和真空进行制备。40分钟搅拌=125rpm真空=60%（以Hg表示18）40分钟搅拌=125rpm真空=90%（以Hg表示25.5）12分钟搅拌=125rpm真空=95%（以Hg表示27）8分钟搅拌=125rpm真空=98%（以Hg表示27.5）加入无菌水以补偿水丧失10分钟搅拌=125rpm真空=100%（以Hg表示28.5）使用具有在聚酯膜基底上设为335微米的测微计可调楔形棒的K-ControlCoater，将溶液浇铸成湿润膜。膜在80C对流空气烘箱中干燥20分钟。膜具有2.80的含湿量%。将膜片切割成14X18mm条。膜条具有20mg的靶条干重和对于湿度校正的20.58mg靶条重量。每个条含有20IU胰岛素和69微克GLP-1，具有7:1的胰岛素/GLP-1摩尔比。通过置于舌下用于溶解，将该条施用于患者。实施例12用于双层活性剂膜的缓慢封闭膜，以获得生物粘附在缓慢封闭膜中使用的成分显示于下文：1.7.85克（7.48%）PEOWSR1105LEO（Colorcon）2.53.97克（51.40%）PEOWSRN80LEO（Colorcon）3.含有12.76克（12.15%）麦芽糖醇和4.25克水的17.01克麦芽糖醇糖浆（Lycasin80/55）（75%固体）（Roquette）4.12.76克（12.15%）丙三醇（Spectrum）5.10.79克（10.28%）HPMCE15（Dow）6.2.10克（2.00%）蔗糖素（EMD）7.4.20克（4.00%）薄荷2303调味料（Ungerer）8.0.53克（0.50%）Peceol（Gattefosse）9.0.04克（0.04%）FD&C蓝色颗粒（SensientTech）10.240.75克无菌水（Braun）将PEOWSR1105、麦芽糖醇糖浆、丙三醇、peceol和无菌水加入制造好的玻璃碗中。碗配备加热罩并且打开热。溶液如下所述制备。24分钟搅拌=150rpm真空=0%温度=73.5C。40分钟搅拌=150rpm真空=0%温度=60C。切断热，并且去除加热罩将PEOWSRN80LEO、HPMCE15、蔗糖素和FD&C蓝色颗粒的掺和物加入碗中。加入无菌水以补偿水丧失。20分钟搅拌=100rpm真空=60%（以Hg表示18）12分钟搅拌=100rpm真空=90%（以Hg表示27）28分钟搅拌=100rpm真空=100%（以Hg表示28.5）加入薄荷调味料。加入无菌水以补偿水丧失。8分钟搅拌=150rpm真空=100%（以Hg表示28.5）使用具有在聚酯膜基底上设为900微米的测微计可调楔形棒的K-ControlCoater，将溶液浇铸成湿润膜。膜在80C烘箱中干燥27分钟。膜具有2.46的含湿量%。将膜片切割成22X190mm条。可接受的关于条的重量范围为0.79克-0.97克。将22X190mm条之一切割成十个22X18mm条，其具有80mg的平均条重量。缓慢封闭膜的这些18X22mm条用于制备金/配体/胰岛素/GLP-1的双层膜条，以允许生物粘附。实施例13用于经颊递送的具有7:1的胰岛素/GLP-1摩尔比的20IU胰岛素/60微克GLP-1的经口双层膜条将来自实施例1的含有20IU胰岛素和69微克GLP-1的14X18mm活性剂条之一集中到来自实施例2的封闭膜的18X22mm条之一上。将条置于HDPE6330L纸的折叠片中。允许折叠纸片中的条在88–90C的温度两次经过GBCHeatSealerH212。冷却2分钟后，从纸基底之间取出层压条。重复该过程以获得另外的层压条。每个层压条含有20IU胰岛素和69微克GLP-1，具有7:1的胰岛素:GLP-1摩尔比。将层压的双层经口膜条施用于患者的颊区域中，其中活性剂条以向下的位置朝向颊区域放置。实施例14静脉内可注射的无菌纳米/胰岛素/GLP-1制剂：将含有606IU胰岛素/ml的1.65ml金纳米/配体/胰岛素/GLP-1（以7:1摩尔比的胰岛素:glp-1）悬液加入20ml小瓶，总共1000IU胰岛素和3,450微克GLP-1。向这种悬液中加入30mg间甲酚和160mg丙三醇。向混合物中加入对于10g足够数量的无菌水。使用2NHCl和2N氢氧化钠，使悬液/溶液达到pH7.4。每ml静脉内注射物含有100IU胰岛素和345微克GLP-1。实施例15皮下可注射的无菌纳米/胰岛素/GLP-1制剂：将含有606IU胰岛素/ml的1.65ml金纳米/配体/胰岛素/GLP-1（以7:1摩尔比的胰岛素:glp-1）悬液加入20ml小瓶，总共1000IU胰岛素和3,450微克GLP-1。向这种悬液中加入3mg间甲酚、6mg氨基丁三醇、5mg氯化钠和0.01mg聚山梨醇酯20。向混合物中加入对于10g足够数量的无菌水。使用2NHCl和2N氢氧化钠，使悬液/溶液达到pH7.4。每ml皮下注射物含有100IU胰岛素和345微克GLP-1。实施例16胰岛素/GLP-1的冻干片剂制剂将含有3,636IU胰岛素和12.544mgGLP-1的六克金/纳米/配体/胰岛素/GLP-1（以7:1摩尔比的胰岛素:glp-1）加入74克蒸馏水中。向这种溶液中加入10克125起霜明胶（bloomgelatin）、6克甘露醇、2克丙三醇、0.5克蔗糖素和1.5克薄荷调味料。将成分混合直至明胶在溶液中。将五百五十mg的溶液吸取到一百八十一个（1）一cm直径泡罩包装内。使溶液在Navalyphe-N2500FreezeDryer中冷冻干燥，并且用铝箔衬纸进行包装。每个冻干片剂含有20mg胰岛素和69微克GLP-1+或–10%。工艺流程如下：活性剂+聚合物载体溶液→泡罩包装→氮冷冻干燥通道→冻干→铝箔背衬的包装本文引用的所有参考文献整体且为了所有目的通过引用合并入本文，其程度与每个单个出版物或专利或专利申请特别且单个指出通过引用整体合并一样。本文描述的具体实施方案提供作为例子而不是限制。本文的任何子标题仅为了方便起见而包括，并且不应解释为以任何方式限制公开内容。