用于鼻咽粘膜靶的递送装置制造方法
【专利摘要】本发明公开一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的系统，该系统具有：轴；由顺应性材料制成的多孔垫，其在远端附近耦合至所述轴；以及药物储器。多孔垫配置用于从收缩形态扩张成扩张形态。所述扩张形态适于接合并符合鼻腔中的粘膜组织，而所述收缩形态具有适合于引入到鼻腔中的尺寸。药物储器容纳治疗剂，并且至少部分地由多孔垫所覆盖。药物储器配置用于在少于120分钟的一段时间内向多孔垫中释放固定体积的治疗剂，并且具有壁，该壁具有与多孔垫流体耦合的多个通道。
【专利说明】用于鼻咽粘膜靶的递送装置
相关申请的交叉引用
[0001]本申请为国际PCT申请，是提交于2011年7月13日的美国临时专利申请N0.61/507，422 (代理人案卷号为38077-721.101)的非临时申请并要求其权益；上述专利申请的全部内容通过引用并入于此。
[0002]本申请涉及提交于2008年5月18日的美国专利申请N0.11/750，967 (代理人案卷号为38077-714.201，先前代理人案卷号为020979-003720US)，该专利申请的全部内容通过引用并入于此。本申请还涉及提交于2011年7月13日的美国临时专利申请N0.61/507,417(代理人案卷号为38077-720.101)，该专利申请的全部内容通过引用并入于此。
发明背景
[0003]1.发明领域。本公开总体上涉及医疗方法及递送系统。更具体地，本公开涉及用于向鼻咽空间中的粘膜靶递送诸如毒素或非毒素等治疗剂的方法和系统。
[0004]鼻炎通常被称为“鼻塞”，并且是因衬于鼻腔的粘膜发炎和肿胀所引起。鼻炎分为两个主要类别——过敏性和非过敏性(或血管舒缩性)。慢性鼻炎可引起鼻道慢性炎症，从而引起鼻窦炎，即，鼻旁窦的感染或炎症。鼻炎包括鼻漏症状，通常称为“流鼻涕”。鼻漏描述从鼻道衬壁、鼻咽或鼻旁窦的粘液流出。鼻漏可以是诸如普通感冒或鼻窦炎等多种疾病的症状。
[0005]过敏性鼻炎是由免疫球蛋白E (IgE)调节的免疫应答，并且主要特征为打喷嚏、鼻漏、鼻壅塞和鼻瘙痒。其可能是季节性的(通常被称为花粉症的状况)或常年性的。季节型是由树、草或杂草传粉期间释放的过敏原所引起，而常年型是由对动物皮屑、尘螨、或与花粉症相关或不相关的霉菌孢子的过敏所引起。数据还显示，来自汽车和其他来源的城市空气污染物也具有附加作用。
[0006]非过敏性鼻炎可由解剖病理所引起，诸如在鼻窦炎情况下所见的堵塞。症状可包括打喷嚏、瘙痒、鼻壅塞和流鼻涕。非过敏性鼻炎是如由过敏原皮肤试验所记录的，对无任何IgE介导的鼻炎的诊断。因此，鼻漏、打喷嚏、瘙痒和壅塞并非由过敏或超敏反应所造成，并且持续存在，不论是连续性的还是偶发性的。非过敏性鼻炎影响5%-10%的人口。非过敏性鼻炎具有7个基本亚分类，包括传染性鼻炎、伴有嗜酸粒细胞增多综合征非过敏性鼻炎(NARES)、职业性鼻炎、激素性鼻炎、药物性鼻炎、味觉性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。患者可能存在或者可能不存与见于过敏性鼻炎中的相同的症状。
[0007]尽管多年来已经提出了很多针对鼻炎的治疗，但却没有任何单一的治疗对所有患者或所有状况都是最佳的。更常见的是，用阻断炎症反应的抗组胺药来治疗花粉症和其他形式的鼻炎。虽然有效，但许多抗组胺药也是不理想的，这是因为它们可引起嗜睡，或者它们可能具有有限的作用持续时间，并且它们可能给患者带来与持续购买药物相关的持续费用。 [0008]最近，已经提出依靠使用肉毒杆菌毒素(BoNT)来阻断鼻粘膜中粘液生成细胞的粘液生成的较长期鼻炎疗法。肉毒杆菌毒素和其他神经毒素能够使肾上腺素能细胞失能，这些细胞包括负责鼻腔粘膜内大部分粘液生成的上皮细胞和杯状细胞。在科学文献中已经公开向犬的鼻道内引入肉毒杆菌毒素能够显著减少粘液分泌量。
[0009]尽管使用肉毒杆菌毒素看来有望用于长期鼻炎治疗，但其在适合广泛用于人群之前还面临很多挑战。特别是，肉毒杆菌毒素是一种神经毒素，如果不慎释放到靶鼻道之外，则可对患者造成显著的负面影响。毒素向口咽部、口腔、舌或其他部位的肌肉的无意散布可导致患者发生严重并发症。毒素的注射通过将毒素引导至靶区而帮助克服这些问题中的一些问题，并且注射可以相对快速地进行。然而，注射还具有可以克服的一些挑战，包括:神经毒素的注射通常需要使用局部麻醉，并且许多患者在看到针正被插入到他们的鼻孔时会不适。另外，使用针来在鼻腔内深处注射毒素可能非常困难。毒素的局部施用也可能有缺点，特别是在毒素递送的准确性方面尤为如此。例如，如科学文献中所报道，使用浸泡过肉毒杆菌的纱布垫来向鼻腔递送毒素对于向具有高集中度的优选靶细胞(诸如鼻咽中的上皮细胞或杯状细胞等)的区域均匀地和选择性地递送肉毒杆菌的能力是有限的。插入到鼻子中的海绵可能难以放置，并且在干燥时硬且不适，而在潮湿时又缺乏刚性。对浸湿的海绵的不慎压缩(例如，在递送过程中抵靠障碍物)可造成药物对于让邻近的粘膜吸收药物而言被过快地挤出海绵，并且往往被挤出在错误的位置。使海绵充满治疗剂也可能是困难而费时的。还已提出用于递送治疗剂的气溶胶系统，但再一次地，对毒素递送的精确空中可能是一个挑战，特别是考虑到在压力下的分散则情况尤为如此。还提出了用于向鼻窦递送治疗剂的药物洗脱球囊，但却需要精确定位。
[0010]出于这些原因，期望提供改进的方法和系统，用于以受控方式向靶治疗部位递送正确剂量的治疗剂。这些改进的方法和系统优选用于向患者的鼻粘膜递送毒素，诸如肉毒杆菌毒素，特别是用于患有鼻炎或者诸如窦性头痛和偏头痛等其他与鼻腔炎症和状况相关的状况的患者。还可以递送包括非毒素在内的其他治疗剂。这样的系统和方法优选地允许容易的递送而不需要诸如内窥镜等可视化设备，并且优选地不需要麻醉。设备优选地具有用于插入的紧凑初始形状，并且可容易地展开或激活以便膨胀和图案冲鼻腔的期望区域。所述方法和系统应当能够提供合适剂量毒素向包括特定鼻旁窦、鼻咽在内的鼻腔内限定的靶区域，以及在一些情况下向基本上整个鼻腔的选择性的和可重复的递送。所述系统和方法应当提供适当剂量毒素的安全、准确和有效的递送，特别是应当降低或消除毒素被递送到鼻腔外非靶组织的风险。这些目标中的至少一些目标将会由下文中描述的发明所实现。
[0011]2.【背景技术】。涉及向鼻腔递送毒素的专利及公开包括美国专利N0.5，766，605和6，974，578 ;以及美国专利公开N0.2005/0281751。相关的科学文献包括Sharri等人(1995)Otolaryngol.Head Neck Surg.112:566-571，其中进一步讨论了美国专利 N0.5，766，605中公开的成果。I^Jnal等人(2002)Acta 0tolaryngoll23:1060-1063描述了向患有过敏
性鼻炎的患者的鼻甲内注射A型肉毒杆菌毒素。在共同拥有的共同待审美国专利申请N0.11/750，967 (代理人案卷号为38077-714.201，先前为020979-003720US)中描述了使用导管和其他设备来进行肉毒杆菌轻链的能量介导递送，该专利申请的所有内容通过引用并入本文。
【发明内容】
[0012]简要及概括而言，本发明提供用于向鼻腔递送治疗剂的方法和系统。该治疗剂可以是毒素或非毒素。本公开侧重于优选实施方式，其中本发明提供向和跨鼻粘膜组织的毒素递送，以治疗各种与鼻腔炎症相关的状况和症状，包括鼻漏、鼻炎、鼻窦炎和花粉症。本领域中技术人员将会认识到，这并不旨在是限制性的，并且还可以使用诸如非毒素之类的其他治疗剂。
[0013]引入毒素的区域可包括鼻腔的任何部分，诸如单一鼻旁窦或其一部分、主鼻道、两个或更多个鼻旁窦，或者在一些情况下可基本上包括患者的整个鼻腔。毒素的特定靶区域可包括位于鼻道后部的鼻咽。鼻咽包含一群上皮细胞或杯状细胞，这些细胞负责粘液分泌，并且易受肉毒杆菌毒素及其他神经毒素的失能机制的影响。
[0014]所要递送的治疗剂可以是任何有助于缓解鼻炎症状的药剂。优选治疗剂包括毒素，并且该毒素可包括任何能够使上皮细胞或杯状细胞以及其他粘液生成鼻细胞中粘液分泌失能的神经毒素。优选地，该毒素包括肉毒杆菌毒素，但还可使用其他毒素，诸如蓖麻毒素、外毒素A、白喉毒素、霍乱毒素、破伤风毒素、其他神经毒素，以及它们的活性片段。[0015]除了上述方法之外，本发明还提供用于向鼻粘膜内上文定义的上皮细胞或杯状细胞以及其他靶细胞递送毒素的系统。
[0016]在本发明的第一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的系统包括:轴，具有近端和远端；由顺应性材料制成的多孔垫；以及药物储器。多孔垫在所述远端附近耦合至所述轴，并且配置用于从收缩形态扩张成扩张形态。扩张形态适于接合并符合鼻腔内的粘膜组织，而收缩形态具有适合于向鼻腔中引入的尺寸。药物储器容纳治疗剂，并且至少部分地由多孔垫所覆盖。药物储器配置用于在少于约120分钟的时间段内将固定体积的治疗剂释放到多孔垫中。药物储器具有带多个通道的壁，这些通道与多孔垫流体耦合。
[0017]细长中心构件可包含细长轴，并且细长轴可包含贯穿其中延伸的中心管腔。细长轴可具有在近端与远端之间延伸的管腔，并且该管腔可流体耦合至药物储器。对施加到管腔的流体压力的控制可以控制治疗剂从药物储器的流出。在多孔垫上可以可滑动地安设鞘套。鞘套可将多孔垫约束于收缩形态，而鞘套从多孔垫的移除允许其在治疗剂润湿多孔垫时扩张成扩张形态。多孔垫在由治疗剂润湿时，可从收缩形态扩张成扩张形态。多孔垫在处于扩张形态时，可对粘膜组织施力。该系统还包括加强元件，该加强元件至少部分地从细长中心构件的近端延伸到远端。加强元件可向细长中心构件提供期望的刚度和硬度，从而可将细长中心构件递送到期望位置。
[0018]多孔垫可包含海绵或发泡聚合体。多孔垫还可包含从其径向向外延伸的多个通道。所述通道可配置用于朝向多孔垫的外表面引导治疗剂。多孔垫可包含从其向外延伸的多个指状物，或者环形区段，或者彼此轴向间隔开并由期间的间隙所分隔的多个突起。多孔垫可包含向细长中心构件的远侧延伸的多个轴向元件。每个轴向延伸元件可具有多孔垫的一部分安设于其上，并且每个轴向延伸元件可与药物储器流体连通。多孔垫可包含从细长中心构件横向延伸的多个径向兀件。每个径向兀件可具有多孔垫的一部分安设于其上，并且每个径向元件可与药物储器流体连通。多孔垫可包含包裹在细长中心构件周围的多孔材料片。多孔材料片可螺旋地包裹在细长中心构件周围。多孔垫可包含置于其中的支撑构件。该支撑构件可配置用于向扩张形态下的多孔垫提供支撑。多孔垫可包含从中心构件径向向外延伸的多个纤维。所述纤维可配置用于以收缩形态装载到注射器中，并且纤维可在从注射器排出并处于扩张形态与粘膜组织接合。该系统还可包括安设在药物储器与多孔垫之间的。疏水材料层可具有安设于其中的多个通道，所述多个通道配置用于将治疗剂从药物储器引导至多孔垫。
[0019]药物储器可包括多个孔，所述多个孔配置用于允许治疗剂从药物储器流向多孔垫。该系统还可包含多个阀，所述多个阀与所述多个孔流体耦合。阀可配置用于控制穿过孔的流量。该系统还可包含亲水覆盖物，该亲水覆盖物包围药物储器的至少一部分。亲水覆盖物可配置用于促进治疗剂从药物储器朝向多孔垫的外表面的输送。药物储器可包含从细长中心构件向远侧延伸的多个环。所述环可具有贯穿其中延伸的中心储器。至少一些所述环可包含贯穿其中延伸的加强构件。该加强构件可配置用于保持中心储器的通畅。药物储器可以包含可扩张构件，并且可扩张构件的扩张可以将多孔垫朝向粘膜组织推进。可扩张构件的扩张还可将治疗剂挤出药物储器。
[0020]在任何实施方式中，治疗剂可包含配置用于抑制粘液分泌的，诸如毒素之类的治疗剂，或者包括非毒素在内的其他制剂。毒素可以是肉毒杆菌毒素。
[0021]在本发明的另一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的系统包括外注射器筒和内注射器筒，其中所述外注射器筒具有从其向远侧延伸的细长柔性鞘套。内注射器筒可滑动地安设在外注射器筒中，并且内注射器筒具有可滑动地安设于其中的柱塞。内注射器筒含有治疗剂，并且具有从其向远侧延伸的组织穿透针。柱塞的驱动将治疗剂从组织穿透针排出。组织穿透针在穿过鼻腔的插入期间由外注射器筒或细长柔性鞘套所遮蔽，并且内注射器筒相对于外注射器筒的远端推进将组织穿透针可滑动地推进穿过细长柔性鞘套，以暴露出组织穿透针的远侧尖端。该系统还可包括指示器机构，用于指示从组织穿透针排出的治疗剂的量。指示器机构可向操作者提供对排出的治疗剂的量的触觉、听觉或视觉反馈。
[0022]在本发明的又一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的贴片包括:衬底、容纳治疗剂并耦合至该衬底的多孔储器、以及耦合至所述衬底的粘接层。所述粘接层配置用于将贴片粘附至粘膜组织，并且当贴片与粘膜组织粘附地接合时，治疗剂从多孔储器中释放到粘膜组织中。贴片可以是柔性的，并且配置成符合于鼻腔的解剖结构。
[0023]在本发明的另一方面，一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的系统包括:置于储器中的治疗剂，以及流体耦合至该储器的喷射装置。喷射装置配置用于在压力下排出治疗剂。压力可以足够高，以使治疗剂穿透位于粘膜组织上的粘液包层。喷射装置可配置用于控制从其中排出的治疗剂的液滴尺寸。
[0024]在本发明的又一方面，一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的系统包括:置于储器中的治疗剂，以及具有柔软芯吸施药器尖端的施药器。柔软芯吸施药器尖端与储器流体耦合，使得在无需向治疗剂施加压力的情况下将其从储器芯吸到芯吸施药器尖端。该系统还可包括压力施加构件。压力施加构件的驱动对 储器进行压缩并向其施加压力，从而增加从储器向芯吸施药器尖端的治疗剂流量。压力施加构件可包括柱塞。
[0025]在本发明的另一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法包括:将收缩形态下的多孔垫插入到鼻腔内，以及随着将材料垫插入到鼻腔中，用置于药物储器中的治疗剂润湿多孔垫，从而将多孔垫扩张成接合粘膜组织的扩张形态。该方法还包括将治疗剂从多孔垫递送到粘膜组织。
[0026]多孔垫在插入过程中可基本上是干燥的。在插入过程中可保持将鞘套安设在多孔垫之上。鞘套将多孔垫约束在收缩形态中。润湿多孔垫可包括打开与药物储器流体耦合的至少一个阀，以允许治疗剂从中流到多孔垫。可以向药物储器施加压力，从而将治疗剂推出储器。施加压力可包括抵靠药物储器使可扩张构件膨胀。可以从多孔垫移除约束鞘套，从而允许多孔垫扩张成扩张形态。该方法还可包括减少或消除与鼻炎相关的症状。
[0027]在本发明的又一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法包括:将细长柔性鞘套推进到鼻腔内，其中该细长柔性鞘套上的组织穿透针被封闭在细长鞘套内；以及相对于细长柔性鞘套向远侧可滑动地推进组织穿透针。组织穿透针可滑动地推进穿过细长柔性鞘套，以便暴露出组织穿透针的组织穿透尖端。该方法还包括用穿刺针来刺穿鼻咽粘膜组织，以及将治疗剂从组织穿透针递送到鼻咽粘膜组织。
[0028]细长柔性鞘套可耦合至外注射器筒，并从外注射器筒向远侧延伸。推进细长柔性鞘套可包括将外注射器筒移向鼻腔。组织穿透针可耦合至内注射器筒，并从内注射器筒向远侧延伸。可滑动地推进组织穿透针可以包括相对于外注射器筒向远侧移动内注射器筒。
[0029]穿刺可包括相对于外注射器筒向远侧推进内注射器筒，使得内注射器筒滑动穿过外注射器筒。递送治疗剂可包括从内注射器筒排出治疗剂。递送治疗剂可包括通过监控视觉、触觉或听觉指示器机构来控制所递送的治疗剂的量。该方法还可包括减少或消除与鼻炎相关的症状。
[0030]在本发明的另一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法包括:向鼻腔内插入携载治疗剂的贴片，以及将贴片附着到鼻咽粘膜组织。该方法还包括将治疗剂从贴片递送到鼻咽粘膜组织。
[0031]贴片可以是柔性的，并且可在插入过程中处于收缩形态。粘附贴片可包括将贴片从收缩形态膨胀成扩张形态，以便使贴片可符合于鼻腔的解剖结构。附着贴片可包括将贴片粘附地粘合至鼻腔粘膜组织。贴片可包括容纳治疗剂的多`孔储器，并且递送治疗剂可包括将治疗剂从多孔储器排出到贴片的外表面。该方法可包括减少或消除与鼻炎相关的症状。
[0032]在本发明的又一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法包括:提供喷射装置，所述喷射装置具有容纳治疗剂的储器；对所述储器加压；以及将治疗剂喷射到鼻咽粘膜组织上。加压可包括将储器加压到足以使得治疗剂在喷射时穿透位于粘膜组织上的粘液包层的压力。该方法还可包括控制喷射的治疗剂的液滴尺寸。该方法还可包括减少或消除与鼻炎相关的症状。
[0033]在本发明的另一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法包括:提供施药器，所述施药器具有容纳治疗剂的储器；以及将安设在施药器的远端部分上的柔软芯吸尖端推进到鼻腔内。该方法还包括用柔软芯吸尖端来涂抹鼻咽粘膜组织，其中将治疗剂从储器芯吸到柔软芯吸尖端，从而将一层治疗剂涂敷到鼻咽粘膜组织。该方法还可包括对储器施加压力，从而增加从储器到柔软芯吸尖端以及到鼻咽粘膜组织上的治疗剂流量。该方法可减少或消除与鼻炎相关的症状。
[0034]在本发明的又一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的系统包括:具有近端和远端的细长轴、内可扩张构件以及外可扩张构件。内可扩张构件安设在所述远端附近，并且具有收缩形态和体积扩张形态，其中收缩形态的尺寸适于引入到鼻腔内，而体积扩张形态适于接合并符合于鼻腔内的粘膜组织。外可扩张构件安设在内可扩张构件之上，并具有收缩形态和体积扩张形态，其中收缩形态的尺寸适于引入到鼻腔内，而体积扩张形态适于填充鼻腔。该系统还具有治疗剂，该治疗剂由外可扩张构件所携载并且适于抑制粘液分泌。
[0035]内可扩张构件可包含球囊。外可扩张构件也可包含球囊或海绵。内可扩张构件或外可扩张构件可包含多个孔，所述多个孔配置用于允许治疗剂从中穿过。治疗剂可包括毒素，诸如肉毒杆菌毒素。
[0036]在本发明的另一方面，一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法包括提供递送系统，所述递送系统具有安设于其上的第一可扩张构件和第二可扩张构件。第一可扩张构件和第二可扩张构件各自具有坍缩形态和扩张形态。第一可扩张构件在坍缩形态下插入到鼻腔中，并从坍缩形态扩张成扩张形态，从而填充鼻腔。第二可扩张构件从坍缩形态扩张成扩张形态，以便接合鼻腔中的粘膜组织。继而从可扩张构件向粘膜组织递送治疗剂。
[0037]第一可扩张构件或第二可扩张构件的扩张可以包括使球囊膨胀。第二可扩张构件的扩张可以包括使海绵扩张。第一可扩张构件的扩张形态可具有比第二可扩张构件的扩张形态更大的体积。递送治疗剂可包括递送毒素，诸如肉毒杆菌毒素。
[0038]这些实施方式和其他实施方式将在与附图相关的以下描述中得到更详细的描述。
【专利附图】
【附图说明】
[0039]图1图示了鼻腔的基本解剖结构。
[0040]图2A-图2B图示 了具有被覆盖多孔储器的示例性递送装置。
[0041]图3A-图3E图示了具有覆盖配置的被覆盖多孔储器的另一示例性递送装置。
[0042]图4图示了具有多孔储器和替代的覆盖配置的递送装置的又一示例性实施方式。
[0043]图5A-图5F图示了使用单片材料来形成药物递送装置的一部分。
[0044]图6图示了泡沫接触元件的替代实施方式。
[0045]图7A-图7B图示了向鼻腔递送治疗剂的示例性方法。
[0046]图8A-图SB图示了向鼻腔递送治疗剂的另一示例性方法。
[0047]图9A-图9B图示了向鼻腔递送治疗剂的又一示例性方法。
[0048]图10图示了用于向鼻腔递送治疗剂的装置的示例性实施方式。
[0049]图11图示了压力药物储器的示例性实施方式。
[0050]图12A-图12B图示了向鼻腔递送治疗剂的示例性方法。
[0051]图13A-图13C图示了用于向鼻腔递送治疗剂的多孔球囊。
[0052]图13D图示了用于递送治疗剂的另一球囊实施方式。
[0053]图14A-图14C图示了具有组织穿透针的递送装置的实施方式。
[0054]图15A-图15B图示了使用图14A-图14C中的装置来向鼻腔递送治疗剂。
[0055]图16A-图16C图示了使用鼻贴片来向鼻腔递送治疗剂。
[0056]图17图示了用于递送治疗剂的涂抹装置。
[0057]图18图示了治疗剂的纤毛输运。
【具体实施方式】
[0058]本发明优选地涉及用于向患者鼻腔内的靶细胞递送包括毒素或非毒素在内的一种或多种治疗剂的方法和系统。毒素可以是完整毒素，诸如肉毒杆菌毒素、蓖麻毒素、外毒素A、白喉毒素、霍乱毒素、破伤风毒素、其他神经毒素，以及它们的活性片段。这些毒素中的每一种都包含负责细胞结合的重链以及负责细胞毒性的具有酶活性的轻链。
[0059]肉毒杆菌毒素阻断作为粘液分泌过多的原因的,从诸如鼻粘膜中的上皮细胞或杯状细胞之类细胞的乙酰胆碱释放，并因此根据本发明的原理可以是有效的。使用能量来穿透或洞穿鼻腔衬壁的上皮细胞或杯状细胞或其他粘液分泌细胞的细胞膜可以有助于将肉毒杆菌毒素或其他毒素优先递送到靶上皮细胞或杯状细胞以及其它粘膜生成细胞。另外，能量介导允许使用这些毒素的活性链或轻链(已移除或灭活重链)来进行治疗。通常情况下，轻链在与肉毒杆菌毒素和其他毒素的细胞结合重链分离时不能进入细胞，因此无显著细胞毒性。通过使用能量介导的方案，可将毒素轻链局部地且特异性地引入到位于鼻粘膜的限定区域内的靶细胞中。因此，即使不慎将毒素片段分散得超出了期望的靶区域以外，片段在不额外施加细胞穿透或洞穿能量的情况下一般也将不会进入细胞。由于这个原因，毒素递送方法在采用诸如肉毒杆菌毒素和其他毒素的轻链之类的毒素片段实施时特别安全。
[0060]尽管将要具体参考肉毒杆菌毒素来介绍本公开的其余部分，但本领域技术人员将会认识到还可以使用其他毒素，包括与能量介导递送方案相结合的毒素活性片段，诸如以上通过引用并入的前述美国专利申请中所公开的那些。
[0061]图1图示了鼻腔的基本解剖结构。鼻腔的入口经由鼻前孔。鼻腔的最前部分被称为鼻前庭，并且由软骨所封闭并衬有上皮。前庭中的帮助过滤吸入的空气中的灰尘和其他污染物。狭长而卷曲的骨架勾勒出鼻腔的一部分。这些骨被称为鼻甲或鼻甲骨。上部或上鼻甲、中鼻甲和下鼻甲将鼻气道分成四个通道状的气道，这些气道引导吸入的空气以稳定、规则的模式在纤毛和气候控制组织的可能的最大表面周围流动。各个窦腔还位于邻近鼻腔的面部骨骼和颅骨内。这些鼻窦，诸如额窦和蝶窦，是产生粘液的有粘膜衬壁的气腔。鼻腔通过鼻咽与咽喉连通。
[0062] 泡沫覆盖储器实施方式
[0063]图2A-图2B图示了递送装置的示例性实施方式，该递送装置具有多孔储器，该多孔储器具有柔软的被覆盖尖端。递送装置22包括细长导管轴24，该细长导管轴24具有贯穿其中的管腔25。递送装置22的近端包括诸如鲁尔接头(Luer connector)等标准连接器26，用于将递送装置22和要从其递送的毒素或其他治疗剂的源流体耦合起来。在优选实施方式中，连接器26还具有单向阀，以防止治疗剂(这里为诸如肉毒杆菌毒素等毒素)从轴24的近端泄漏出来。递送装置22的远端包括柔软的被覆盖部分，这里是安设于轴24周围的弹性泡沫接触元件30。丝线支撑件28延伸穿过细长轴24的管腔25，并且为轴提供硬度以促进向鼻腔内的推进，并防止扭曲或不期望的弯曲。还可以将包括丝线、塑料构建、镍钛诺组件(nitinol component)、缝线、泡沫元件等在内的其他支撑构件稱合至递送系统的各个部分，以便帮助提供支撑。
[0064]图2B为弹性泡沫接触元件30的横截面。细长轴24在泡沫接触元件30之下延伸，并且丝线支撑件28优选地延伸穿过泡沫接触元件30之下的细长轴24的管腔25。一个或多个孔38横向延伸穿过轴24的侧壁，使得它们与管腔25流体连通，该管腔25充当所要递送的毒素或治疗剂的储器34。储器34还可以是压力填充囊。储器34可以仅在泡沫接触元件30之下延伸，或者其可以向近侧延伸超出泡沫接触元件30而进入轴24内。泡沫接触元件30可以是亲水性材料，以帮助容纳和散布治疗剂。泡沫接触元件32还可包括通道36、穿孔或狭缝，所述通道36、穿孔或狭缝帮助引导治疗剂从充当储器34的管腔25经过轴侧壁中的孔38，经过泡沫接触元件30，流动40到泡沫接触元件的表面以供递送到靶组织，该靶组织在本实施方式中优选地为鼻咽粘膜组织。因此，在该实施方式中，可将注射器或其他装置耦合至连接器26，并且可以用治疗剂填充管腔。因此管腔25充当治疗剂的储器。治疗剂将会由泡沫接触元件所吸收，以供递送到组织。可以使用对注射器的附加驱动来对储器内的治疗剂加压，以帮助其向外流动到泡沫接触元件中。因此，泡沫接触元件充当吸收物和多孔垫。另外，泡沫接触元件可由任何数目的聚合物泡沫材料或者包括织物或人工合成物在内的编织材料或非编织材料制成，其优选地是弹性的，使得其可具有适合于穿过鼻孔和鼻腔的受限空间递送的溃缩的小轮廓形态，并且还具有用于最大组织接触的扩张的较大轮廓。可以用鞘套、套管或其他约束元件(未示出)将泡沫接触元件约束于小轮廓坍缩形态，并且一旦移除鞘套或约束元件，泡沫接触元件即可扩张。在优选实施方式中，溃缩形态下的泡沫接触元件具有小于或等于6_直径的的圆柱形轴的横截面。另外，用治疗剂来润湿泡沫接触元件可进一步促进其扩张。
[0065]图2A-图2B的实施方式具有圆柱形主体，其带有逐渐变细的头锥。泡沫接触元件的任何数目的其他几何形状也是有可能的。例如，图3A-图3E图示了泡沫接触元件的其他示例性实施方式，它们可以作为多孔垫来使用，以向靶组织递送治疗剂。递送装置的其他方面可大体上采取与上文先前描述的装置22相同的形式。
[0066]图3A图示了具有细长轴24的递送装置，该细长轴24在邻近其远端部分处具有泡沫接触元件30a。泡沫接触元件30a具有从其延伸的多个翼片42。可以设定翼片42的尺寸和形状，以便适应鼻腔中的各种尺寸和解剖结构。翼片42可由先前参考图2A-图2B中的装置22所讨论的任何材料来制成。类似于图2B中的储器34的多孔储器34a可以在每个翼片42之下延伸，以便确保治疗剂均匀散布到每个翼片42。还可使翼片42坍缩以供递送，以及使其扩张成与靶组织相接合。
[0067]图3B图示了递送装置的另一示例性实施方式，其大体上采取与图3A中的装置相同的形式，主要区别在于:位于细长轴24的远端部分上的泡沫接触元件30b具有从细长轴24向远侧延伸的多个指状物34b。在该实施方式中，三个指状物34b形成类似于鸟足印的图案。本领域技术人员将认识到，可以调整指状物的长度、厚度和数目来适应被处理的鼻腔。在泡沫接触元件30b的每个指状物34b中可安设与先前描述的储器相似的多孔储器34b。
[0068]图3C图示了递送装置的另一示例性实施方式，其大体上采取与先前在上文讨论的递送装置相同的形式，主要区别在于泡沫接触元件30c包括从细长轴24向远侧延伸的环形元件46。与上文所述的储器相似的多孔储器34c穿过环46，使得治疗剂沿着该环得到均匀散布。环形元件46可缩回到轴24中以供递送，或者约束鞘套(未示出)可以在环上经过以将其压缩成坍缩形态以供向鼻腔中递送。一旦到达期望的靶治疗部位，即可缩回鞘套，或者可以从轴24推进环形元件46以使得环不受约束并扩张成其完全扩张形态以便接合组织。环形元件46可以是泡沫、泡沫包裹的结构元件,或者是先前在上文中参考图2A-图2B中的装置22所描述的任何其他材料。
[0069]图3D图示了具有阀的递送装置的示例性实施方式。该装置的其他特征大体上采取与先前在上文描述的递送装置相同的形式。细长轴24在泡沫接触元件30d之下延伸。管腔25d延伸穿过轴24，并且多个端口 38d穿过轴24的侧壁从而使得它们流体耦合至管腔25d，该管腔25d在填充有诸如肉毒杆菌毒素等治疗剂时充当药物储器34d。阀48覆盖每个端口 38d，并且它们被弹性偏置以关闭并抵靠在端口 38d之上，从而流体关闭端口 38d。然而，当用治疗剂对储器加压时，阀48打开，从而允许治疗剂流动50，并从储器排出到泡沫接触元件30d中。
[0070]在另一示例性实施方式中，泡沫接触元件30e可包含多个轴向间隔开的隆起物52，所述隆起物52沿着细长轴24形成翅片。在该实施方式中，四排翅片围绕轴24的圆周均匀地间隔开90度。每排相对于相邻排轴向交错。翅片的数目、排的数目、轴向偏移、周向偏移以及翅片布置的其他方面可以根据解剖结构或其他相对设计标准而改变。图3E中的递送装置的其他方面大体上采取与先前在上文所述相同的形式。
[0071]图4图示了用于向组织递送诸如毒素(比如肉毒杆菌毒素)等治疗剂的递送装置的另一示例性实施方式。递送装置包括细长中心轴62，并且具有贯穿其中延伸的管腔70。多个指状物64从轴62径向向外延伸。每个指状物具有与管腔70流体耦合的中心通道，并且每个指状物64具有穿过侧壁的一个或多个端口 68,所述端口 68允许流体从指状物流出到泡沫接触元件66中。因此，可以将诸如肉毒杆菌毒素等治疗剂引入到管腔70中，并且管腔充当药物储器。继而可将药物从管腔70排入指状物中并排出端口 68，直到治疗剂将泡沫接触元件66润湿。指状物64优选地从轴62垂直地延伸，然而，指状物亦可按任何期望的角度延伸。在该实施方式中，四排指状物围绕轴62的圆周分布，每排彼此间隔开90度。另外，相邻排彼此轴向偏移或交错。轴62的远端亦可包括具有端口 68和泡沫接触元件66的指状物。因此，图4中的递送装置可能显得与用于瓶刷的图案相似。本领域技术人员将认识到，指状物的排数、相邻排之间的轴向间隔、以及各排指状物的周向间隔和几何形状的其他方面均可根据使用而改变。
[0072]图5A-图5F图示了如何可以使用单片的叠层材料来形成与上文所述类似的递送装置的药物储器和泡沫接触元件。在图5A中，单片材料构成如下叠层:该叠层有层压到具有延伸穿过衬壁的多个端口 88的内衬88a的诸如丝线框或其他衬底材料等支撑结构82，以及层压到该内衬的泡沫材料或其他多孔垫86的叠层。单片材料可继而形成各种形态，以形成药物递送装置的药物储器部分和组织接合部分。例如，在图5A中，材料层压片可自身折叠且边缘密封以形成管腔84，该管腔84容纳治疗剂并从而起到药物储器89的作用。继而可将折叠的层压片的近端耦合至与上文所讨论的类似的细长轴。因此，在图5A中，将药物通过细长轴中的管腔引入到管腔84中，此处药物被容纳在容器89中。该装置可通过鼻孔推进到鼻腔中，并且药物穿过端口 88流动90到泡沫接触元件86中。药物将泡沫接触元件86润湿，并且药物继而被递送到鼻咽粘膜组织。
[0073]图5B图示了另一示例性实施方式，其中与图5A中的层压片类似的层压片94像桂皮那样自身卷起，并且耦合至细长轴92以形成药物递送装置。图5C图示了处于平展形态下的层压片96。其可包括帮助其形成诸如图的圆柱形卷的结构支撑特征98，诸如肋条、支撑丝或其他结构元件。图5E图示了可通过卷绕层压片96而形成的另一可能的形态。其包括可附接至细长轴(未示出)的小轮廓的近端和远端106，以及近侧和远侧的轮廓增大的环圈和较小的中等轮廓区域110。一次，可以基于周围的解剖结构而将装置的长度的不同部分扩张成不同的直径。该形态对于适应和处理鼻腔的各个解剖区域可以是有用的。[0074]图5F图示了任何可将层压片形成为药物递送装置的另一示例性实施方式。可以使用细长轴或推丝110来将层压片112缠绕在轴周围，以形成螺旋或塞钻图案。推丝相对于层压片112的旋转和/或直线推进可以扩张或收缩螺旋，从而增大或减小其轮廓。由于其允许将装置以小轮廓形态递送到鼻腔中并且继而可使其容易地扩张以接合鼻咽粘膜组织，因此这可能是有利的。
[0075]图6示出了泡沫接触元件或多孔垫材料的一种替代实施方式，其可与本文所述的任何泡沫接触元件实施方式一起使用。泡沫接触元件212可附接至如先前在上文中所述的细长轴，或者其可附接至其他递送器械，或者单独使用。泡沫接触元件212包括外泡沫层202，该外泡沫层202包围多孔储器208，该多孔储器208具有用于容纳治疗剂的中心管腔214以及允许从中释放治疗剂的孔216。疏水性泡沫层206安设在外泡沫层202与多孔储器208之间。通道204安设在疏水性泡沫层206中，并且它们帮助将治疗剂引导至外泡沫层202。该形态提供了用于递送治疗剂的与组织相接触的较大的外表面积，同时由于疏水层而使吸收到泡沫中的治疗剂的体积最小。
[0076]图7A-图7B图示了利用泡沫接触元件向鼻腔递送治疗剂的示例性方法。递送装置230包括细长轴240，该细长轴240在邻近细长轴240的远端部分之处具有与上文所述类似的泡沫接触元件234。在泡沫接触元件240之下安设有与先前在上文中所述类似的多孔储器236。耦合至细长轴240的近端的连接器238允许注射器或其他装置流体耦合至细长轴和多孔储器。在泡沫接触元件234之上可以可滑动地安设可选的鞘套232，以便将泡沫接触元件约束为坍缩形态，该坍缩形态有助于通过鼻孔插入到鼻腔中。在图7B中，递送装置230已通过鼻孔推进到鼻腔中，并且已向近侧缩回鞘套232，从而允许泡沫接触元件扩张以接合鼻咽粘膜组织。如上文所述，可以改变泡沫接触元件的形状以便接合鼻腔的特定区域。可能的靶标包括鼻甲以及鼻中隔、钩突、鼻咽下延伸部、上延伸部和横向延伸部中的任何一个。继而可将诸如肉毒杆菌毒素等治疗剂从储器236释放到泡沫接触元件234中，并将其递送至组织。储器可以是预填充的，或者还可将注射器或其他装置耦合至连接器238以将治疗剂递送到储器和/或对储器加压以促进其递送。将泡沫接触元件润湿可进一步导致泡沫接触元件的扩张，使得其接触更大的表面区域。泡沫接触元件的尺寸可根据鼻腔尺寸或者所要处理的靶区域尺寸来选择。在替代实施方式中，可以使用多个递送装置来处理较大的区域。`
[0077]图7A-图7B中的递送装置可用于治疗与鼻炎相关的症状。可以使用减少或抑制粘液产生的毒素，诸如肉毒杆菌毒素。在示例性实施方式中，按照制造商的建议，可以用盐水将50U的A型肉毒杆菌毒素水化成25U/ml的浓度。继而可以用Iml的治疗剂来处理鼻子的每一侧，从而导致向组织递送25U。剂量可以改变，并且可以小至IOU或者大至200U。浓度可以改变，并且可以大至100U/ml。在优选实施方式中，递送装置配置用于在30分钟内向组织递送全剂量的治疗剂，然而根据物质的浓度，更慢的递送(例如60分钟以上)或更快的递送(例如，I到2分钟之内)可能是优选的。递送还可以在介于这些较慢与较快时间段之间的一段时间内发生。并且，在本实施方式以及其他实施方式中，可以诸如通过形成具有增大的溶解度的药物的盐，或者通过形成有助于增大粘膜的渗透率的药物的酯，来将治疗剂化学改性以帮助透过皮肤吸收。使用表面活性剂也可有助于改变粘膜渗透率。还可对药物进行改性以使其具有增大的氢键结合，从而允许增大的粘膜粘附性以防止治疗剂迁移到不期望的区域。其他对治疗剂的改性包括使用诸如聚丙烯酸等生物粘附聚合物来形成增强药物与组织之间的接触的凝胶状层，从而导致增加的药剂留存时间。还可以使用微球、纳米颗粒和脂质体来帮助粘膜粘附性。
[0078]图8A-8B图示了向鼻腔递送治疗剂的另一示例性实施方式。递送装置包括多个柔性轴254，每个轴254具有安设在其远端部分上的泡沫接触元件256。与先前所述类似的多孔储器(未示出)安设在泡沫接触元件之下。外鞘套252可滑动地安设在所述多个轴254之上，并且鞘套252可部分地覆盖轴254或者完全覆盖轴254和泡沫接触元件256。因此，鞘套252帮助将轴254约束成较小轮廓，以便于插入到鼻腔中。在图SB中，递送装置已通过鼻孔推进到鼻腔中。鞘套252已经相对于多个柔性轴254缩回，从而允许泡沫接触元件256扇出并接触较大面积的组织。继而如先前所述，可将治疗剂从多孔储器排入泡沫并且排放到组织。使用多个柔性轴和接触元件允许装置到达鼻腔内更小的、更难以到达的区域，以及更容易地游走于障碍物周围或穿过狭窄的间隙。可以在鼻子的每一侧中使用一个递送装置，并且可以在单侧上使用多个递送装置。
[0079]图9A-图9B图示了用于向鼻腔递送治疗剂的方法的另一示例性实施方式。多孔储器(未示出，但与先前在上文中所述类似)可包括小直径的柔性管，该柔性管覆盖有泡沫或者其他可扩张和可吸收材料垫。储器中的孔允许将治疗剂从中释放到泡沫覆盖物内，以供递送到组织。如图9A中所示，可以将泡沫覆盖的柔性管280装载到注射器276中，以供通过鼻孔推进到鼻腔中。如图9B中所示，一旦将注射器推进到鼻腔中，即可驱动注射器柱塞，并将泡沫覆盖的柔性管280推出注射器并推入鼻腔中。一旦泡沫不受注射器的约束，其即扩张以填充鼻腔。绳线278耦合至泡沫覆盖的柔性管，并且绳线278的自由端留在鼻孔外。可以牵拉绳线的自由端以便移除泡沫覆盖的柔性管。可以向鼻腔中插入多个泡沫覆盖管，以便将治疗剂递送到更大的表面积。
_0] 附加递送装置实施方式
[0081]除了先前所述的实施方式之外，其他示例性实施方式也是可能的。例如，药物递送装置可包括用于递送治疗剂的环形元件、压力药物储器、多孔球囊、可伸缩针、贴片以及涂漆刷状实施方式。
[0082]图10图示了具有多个环形远端元件302的递送装置，所述环形元端元件302耦合至轴304。诸如鲁尔接头等连接器306允许将注射器或其他装置流体耦合至所述装置，以便用治疗剂预填充所述装置，或者在使用过程中填充和递送药物。每个环的管腔形成与先前在上文中所述类似的药物储器。每个环可具有安设于其上的泡沫接触元件，或者如图所示，环可以无泡沫。每个环具有多个孔(未示出)，以允许从中释放治疗剂。每个环中可以安设可选的加强元件(未示出)，诸如丝线，以帮助保持环的形状和通畅。在替代实施方式中，药物储器可以包括可膨胀内室，该可膨胀内室能够帮助推动环的外表面抵靠靶组织，并且还将会帮助将治疗剂推出储器。图11示出多孔药物储器310的横截面，该多孔药物储器310具有可膨胀内室312，该可膨胀内室312用于促进通过储器的孔释放治疗剂314。除了环之外，递送装置还可具有单一多孔球囊、球囊指状物阵列、或者塞钻状元件，用于将药品递送到靶组织。
[0083]图12A-图12B图示了向鼻腔 中推进具有环形元件的药物递送装置的示例性方法。图12A-图12B中的药物递送装置仅具有单一环形元件，但本领域技术人员将认识到其亦可类似于图10中的实施方式那样具有多个环形元件。具有多孔药物储器的环形元件344由鞘套342缩回成并约束于可通过鼻孔推进到鼻腔中的最小轮廓。一旦装置已被引入到鼻腔中，就可以缩回鞘套(或者可以推进环)，使得环不受约束并使其如图12B中所示扩张成其全形状。继而可将治疗剂从环递送到靶组织中。一旦已递送药物，即可将环重新插入鞘套，并从患者的鼻子移除装置。
[0084]图13A-图13C图示了使用多孔球囊向鼻腔递送治疗剂。导管372包括细长柔性轴374，该细长柔性轴374具有安设于其远端处的多孔球囊376。球囊376包括位于球囊壁中的多个微孔382，所示微孔382允许当对球囊加压时从中递送治疗剂。在多孔球囊376之上可以安设与先前在上文中所公开的泡沫接触元件类似的可选泡沫接触元件(未示出)。诸如鲁尔接头等连接器378耦合至细长轴374的近端，以便允许将注射器或其他组件流体耦合至导管372。在图13B中，导管372朝向患者的鼻腔推进，并且远侧尖端插入到鼻孔内。可选的阀构件380可以耦合至连接器378，以防止治疗剂回流。在图13C中，球囊376推进到鼻腔的期望部分中，并且注射器或其他储器装置(未示出)耦合至阀380，治疗剂继而从注射器或储器转移到多孔球囊376。随着球囊膨胀，治疗剂穿过球囊壁中的微孔382，并且治疗剂继而被递送到期望的靶组织。在一个实施方式中，球囊的体积约为0.3ml，并且其在放置和使用过程中被多次填充，以便将Iml的药物溶液(诸如像肉毒杆菌毒素之类的毒素)递送到鼻子的一侧或全部两侧。在填充之间可以调整球囊的放置，从而将药物递送到解剖结构的不同区域。并且，在一些实施方式中，可将多个球囊插入到鼻腔中，以供更大量的药物向更大表面积的同时递送。可以使用利用水或盐溶液对球囊的最终填充来将剩余的药物溶液冲洗出球囊，并且可将所述装置从患者的鼻子移除。
[0085]在如图13D中所示的替代实施方式中，递送系统382包括细长轴384，该细长轴384具有安设于细长轴384的远端部分附近的内球囊386和外球囊388或者外海绵层388。外球囊388可安设在内球囊386上方，或者海绵外层388可安设在内球囊386之上。在该实施方式中，内球囊386不充当药物储器，并且不为了将药物推出外球囊或海绵层的目的而膨胀。相反，内球囊386的空间387由诸如气体(例如，空气或氮气)或盐水等流体所膨胀，以便减小鼻腔的剩余体积。因此，可以容易地用膨胀的外球囊或海绵层388来填充鼻腔的较小剩余体积。因此，内球囊的扩张体积`优选地大于外球囊或海绵层的扩张体积。由于鼻腔的体积已被减小，因此能够以更高的浓度和更小的体积来递送治疗剂，并且其将会被更精确地递送到较小的体积。使用较高的浓度在需要较小的和危险性较低的量的药物的情况下实现更好的治疗效果。治疗剂可以是诸如本说明书中所描述的毒素之类的毒素，或者其可以是包括非毒素在内的其他药物。治疗剂可以通过轴384内的管腔递送到内球囊与外球囊之间的空间389，并且外球囊可以是多孔的以便允许将药物递送到组织，或者可以通过轴384内的管腔将药物递送到轴384上的排出端口(未示出)。在其他实施方式中，可将药物容纳在海绵层388中，并在其与组织相接触时将药物递送到组织。
[0086]图14A-图14C图示了具有组织穿透针的药物递送装置的示例性实施方式，所述组织穿透针可用于向鼻腔递送治疗剂。该递送装置包括外注射器筒404和内注射器筒408。在优选实施方式中，内注射器筒为3ml注射器筒，容纳Iml体积的治疗剂，而外注射器筒为5ml注射器，但这并不旨在是限制性的。细长柔性套筒402耦合至外注射器筒404的远端，并且组织穿透针406耦合到内注射器筒408的远端。内注射器筒408可滑动地安设在外注射器筒404中。内注射器筒充当用于容纳治疗剂的药物储器412。通过远端推进对柱塞410的驱动将治疗剂挤出储器412并使其穿过针406。在优选实施方式中，内注射器筒408安设在相对于外注射器筒404的缩回位置上，使得针406如图14A中所示留在外注射器筒404内而不暴露。内注射器筒相对于外注射器筒的远侧推进将针远侧地推进穿过套管402，直到针406的远端组织穿刺尖端如图14B中所示暴露出来。在内注射器筒的远端与外注射器筒的远端部分之间可以安设可选的弹簧414。该弹簧414被偏置以将内注射器筒从外注射器筒缩回，因此组织穿刺针将会被偏置以在外注射器筒中保持不暴露。一旦针暴露，即可远侧地推进柱塞410以将治疗剂挤出储器412并挤出针406，并且迫使治疗剂进入靶组织中。
[0087]图14A-图14C中的装置可用于向诸如鼻甲等特定组织区域注射诸如毒素(像肉毒杆菌毒素之类的毒素)等治疗剂。可以使用一次注射或者多次注射。并且，由于针在最初递送过程中被覆盖，因此这可能有助于降低与看到针相关的患者焦虑。并且，套筒是柔性的，并因此能够比更坚硬的针更加容易地游走于鼻腔解剖结构中。并且一旦已将装置定位在鼻腔的期望区域之中，套筒将会充当引导件，以帮助针平稳地穿过鼻腔解剖结构推进到靶标。这可以帮助减少患者的不适感，并且还减少对组织的创伤。并且，从套筒暴露的针的量可以是受控的或固定的，从而控制穿透深度，而这有助于防止治疗剂的过深递送。在一些实施方式中，诸如触觉、视觉或听觉机构等指示器机构允许操作者获知针头于何时暴露和其暴露了多远，以及递送了多少药物。还可以使用诸如利多卡因等麻醉剂来帮助缓解患者的不适感。利多卡因可以单独注射，或者其可以与一些相容的治疗剂相混合并同时注射。[0088]图15A-图15B图示了图14A-图14C中装置的示例性的使用。如图15A中所示，套筒402通过鼻孔推进到鼻腔中。在执行套筒推进的同时，将针缩回到外注射器筒404中。一旦已将套筒递送到靶治疗部位，就将针406向远侧推进，从而使其如图15B中所示从套管402暴露出来。继而可将针推进到组织内，并从中递送治疗剂。
[0089]图16A-图16C图示了使用贴片来向鼻腔递送治疗剂。贴片422可类似于透皮药物递送贴片，并且其可包括多孔储器，该多孔储器用于容纳和递送治疗剂428，并且联结到用于暂时附着到靶组织(诸如鼻甲420)的柔性粘接结构。贴片422的粘接区域424可布置用于确保贴片在需要或不需要于施用贴片前移除粘膜的情况下将会粘在组织(例如，粘膜组织)上。另外，可以布置粘接区域424以便与如箭头426所示的粘膜下面的纤毛输运机制协同工作。纤毛输运在粘接位置处将会暂时中断，而在其他区域中将会继续发挥作用。这可以起到减慢药物溶液的纤毛输运和增加其停留时间，或者偏转药物溶液以影响更宽的区域的作用。贴片430可以是柔性的，从而使其能够被折叠，并且粘接侧432如图16B中所示贴附至鼻甲420的前表面；或者贴片430可以在相反方向上折叠，以便如图16C中所示将其放置在鼻甲420与鼻中隔或另一鼻甲之间的鼻道之中。
[0090]诸如像肉毒杆菌毒素之类的毒素等治疗剂还可喷射或者涂抹到靶组织上。喷射施药器可以使用加压气体将药物喷射到组织上。可以控制液滴尺寸、粘度，并且可以容易地用治疗剂来治疗较宽的区域。还可以使用高压喷射来帮助确保治疗剂穿透覆盖粘膜的粘液包层。在其他实施方式中，可以使用较低的压力来向靶组织上喷射较粘的治疗剂溶液以便增加其停留时间，以供向组织中的更大的药物穿透。尽管喷射方法是有希望的，但是在某些情况下喷射可能难以控制，而这在递送毒素时是不理想的。可以实现附加的控制以帮助确保毒素的适当递送。例如，递送可以配合患者的呼吸，使得药物递送仅在患者呼气时才会发生。呼气产生呼出肺部的强气流，并且关闭软腭从而将鼻腔与口腔和下咽隔绝。这防止了毒素进入肺部。另外，可以施用多次较小的剂量，以便限制一次较大剂量的危险。并且，可以控制粘度和液滴尺寸以便增加停留时间和帮助防止吸入到不期望的区域。
[0091]还可使用涂抹施药器来递送治疗剂。它们允许对用药的控制，并且允许较宽的覆盖范围。图17图示了涂抹施药器的示例性实施方式。该施药器与毡尖笔相似。其包括药物储器452和芯吸尖端454。对压力机构456的驱动使柱塞458移动，从而将药物挤出储器。芯吸尖端454可用于将治疗剂涂抹到期望的靶组织。例如，在图18中，首先使用图17的装置在鼻甲460上涂抹三个区域462。纤毛输运464导致药物流动，从而进一步在鼻腔中散布药物。
[0092]虽然上文是对本发明优选实施方式的完整描述，但亦可使用各种替换、修改和等同物。因此，不应将以上描述视为对本发明范围的限制，本发明的范围由随附的权利要求所限定。
【权利要求】
1.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的系统，所述系统包括: 轴，具有近端和远端； 顺应性材料制成的多孔垫，其在所述远端附近耦合至所述轴，其中所述多孔垫配置用于从收缩形态扩张成扩张形态，所述扩张形态适于接合并符合鼻腔中的粘膜组织，而所述收缩形态具有适合于引入到鼻腔中的尺寸；以及 容纳治疗剂的药物储器，所述药物储器至少部分地由所述多孔垫所覆盖，所述药物储器具有壁，该壁拥有与所述多孔垫流体耦合的多个通道。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述药物储器配置用于在少于约120分钟的一段时间内向所述多孔垫中释放固定体积的治疗剂。
3.根据权利要求1所述的系统，其中细长中心构件包括细长轴。
4.根据权利要求3所述的系统，其中所述细长轴包含贯穿其中延伸的中心管腔。
5.根据权利要求3所述的系统，其中所述细长轴具有在所述近端与远端之间延伸的管腔，该管腔流体耦合至所述药物储器。
6.根据权利要求5所述的系统，其中通过控制施加到管腔的流体压力来控制所述治疗剂从所述药物储器的流出。
7.根据权利要求1所述的系统，还包括可滑动地安设在所述多孔垫上的鞘套，所述鞘套将所述多孔垫约束于所述收缩形态之中，并且其中从所述多孔垫移除所述鞘套允许该多孔垫在治疗剂润湿所述多孔垫时扩张成所述扩张形态。
8.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫在由治疗剂润湿时从所述收缩形态扩张成所述扩张形态。
9.根据权利要求7所述的系统，其中处于所述扩张形态的所述多孔垫对粘膜组织施力。
10.根据权利要求1所述的系统，还包括至少部分地从所述细长中心构件的近端延伸到远端的加强元件，所述加强元件向所述细长中心构件提供期望的刚度和硬度，使得所述细长中心构件可递送到期望的位置。
11.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括海绵。
12.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括发泡聚合物。
13.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括从其径向向外延伸的多个通道，所述通道配置用于朝向所述多孔垫的外表面引导治疗剂。
14.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括从其向外延伸的多个指状物。
15.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括环形区段。
16.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括多个凸起，所述多个凸起彼此轴向地间隔开，并且由其间的间隙所分隔。
17.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括向所述细长中心构件的远侧延伸的多个轴向元件，每个轴向延伸元件具有安设于其上的所述多孔垫的一部分，并且每个轴向延伸元件与所述药物储器流体连通。
18.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括从所述细长中心构件横向延伸的多个径向元件，每个径向元件具有安设于其上的所述多孔垫的一部分，并且每个径向元件与所述药物储器流体连通。
19.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括多孔材料片，该多孔材料片包裹在所述细长中心构件周围。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述多孔材料片螺旋地包裹在所述细长中心构件周围。
21.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括安设于其中的支撑构件，所述支撑构件配置用于向处于所述扩张形态的所述多孔垫提供支撑。
22.根据权利要求1所述的系统，其中所述多孔垫包括从所述中心构件径向向外延伸的多个纤维，所述纤维配置用于以收缩形态装载到注射器中，并且其中所述纤维在从所述注射器排出并处于扩张形态时扩张成与粘膜组织相接合。
23.根据权利要求1所述的系统，还包括安设于所述药物储器与所述多孔垫之间的疏水材料层，所述疏水材料层具有安设于其中的多个通道，所述通道配置用于将治疗剂从所述药物储器引导至所述多孔垫。
24.根据权利要求1所述的系统，其中所述药物储器包括多个孔，所述孔配置用于允许治疗剂从所述药物储器朝向所述多孔垫流动。
25.根据权利要求24所述的系统，还包括与所述多个孔流体耦合的多个阀，所述阀配置用于控制通过所述孔的流量。
26.根据权利要求1所述的系统，还包括包围所述药物储器的至少一部分的亲水覆盖物，所述亲水覆盖物配置用于促进治疗剂从所述药物储器朝向所述多孔垫的外表面的输送。
27.根据权利要求1所述的系统，其中所述药物储器包括从所述细长中心构件向远侧延伸的多个环，所 述环具有贯穿其中延伸的中心储器。
28.根据权利要求27所述的系统，其中至少一些所述环包括贯穿其中延伸的加强元件，所述加强元件配置用于保持所述中心储器的通畅。
29.根据权利要求1所述的系统，其中所述药物储器包括可扩张构件，并且其中所述可扩张构件的扩张将所述多孔垫朝向粘膜组织推进。
30.根据权利要求1所述的系统，其中所述药物储器包括可扩张构件，并且其中所述可扩张构件的扩张将治疗剂挤出药物储器。
31.根据权利要求1所述的系统，其中所述治疗剂包括毒素，该毒素配置用于抑制粘液分泌。
32.根据权利要求31所述的系统，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
33.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的系统，所述系统包括: 外注射器筒，具有从其向远侧延伸的细长柔性鞘套； 内注射器筒，可滑动地安设于所述外注射器筒中，所述内注射器筒具有可滑动地安设于其中的柱塞，所述注射器筒包含治疗剂并且具有从其向远侧延伸的组织穿透针， 其中对所述柱塞的驱动将治疗剂从所述组织穿透针释放，并且 其中所述组织穿透针在通过鼻腔插入的过程中由所述外注射器筒或所述细长柔性鞘套所遮蔽，并且 其中所述内注射器筒相对于所述外注射器筒的远端推进将所述组织穿透针可滑动地推进穿过所述细长柔性鞘套，以便暴露所述组织穿透针的远侧尖端。
34.根据权利要求33所述的系统，其中所述治疗剂包括毒素，所述毒素配置用于抑制粘液分泌。
35.根据权利要求34所述的系统，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
36.根据权利要求33所述的系统，还包括指示器机构，该指示器机构用于指示从所述组织穿透针排出的治疗剂的量。
37.根据权利要求36所述的系统，其中所述指示器机构向操作者提供所排出的治疗剂的量的触觉、听觉或视觉反馈。
38.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的贴片，所述贴片包括: 衬底； 容纳治疗剂的多孔储器，所述多孔储器耦合至所述衬底；以及 粘接层，其耦合至所述衬底， 其中所述粘接层配置用于将所述贴片粘附至所述粘膜组织，并且 其中当所述贴片粘附地接合粘膜组织时，将治疗剂从所述多孔储器释放到粘膜组织中。
39.根据权利要求38所述的贴片，其中所述贴片是柔性的，并且配置成符合鼻腔的解剖结构。
40.根据权利要求38所述的贴片，其中所述治疗剂包括毒素，该毒素配置用于抑制粘液分泌。
41.根据权利要求40所述的贴片，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
42.一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的系统，所述系统包括； 治疗剂，其置于储器中； 喷射装置，其流体耦合至所述储器，其中所述喷射装置配置用于在压力下排出治疗剂。
43.根据权利要求42所述的系统，其中所述喷射装置配置用于在足够高的压力下排出治疗剂，以穿透位于粘膜组织上的粘液包层。
44.根据权利要求42所述的系统，其中所述喷射装置配置用于控制排出的治疗剂的液滴尺寸。
45.根据权利要求42所述的系统，其中所述治疗剂包括毒素，该毒素配置用于抑制粘液分泌。
46.根据权利要求45所述的系统，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
47.一种用于向鼻咽粘膜靶递送治疗剂的系统，所述系统包括: 治疗剂，其置于储器中； 施药器，其具有柔软芯吸施药器尖端，其中所述柔软芯吸施药器尖端与所述储器流体耦合，使得治疗剂从所述储器被芯吸到所述芯吸施药器尖端，而无需对其施加压力。
48.根据权利要求47所述的系统，还包括压力施加构件，并且其中对所述压力施加构件的驱动压缩所述储器并对其施加压力，从而增大从其向所述芯吸施药器尖端的治疗剂流量。
49.根据权利要求48所述的系统，其中所述压力施加构件包括柱塞。
50.根据权利要求47所述的系统，其中所述治疗剂包括毒素，该毒素配置用于抑制粘液分泌。
51.根据权利要求50所述的系统，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
52.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法，所述方法包括: 将处于坍缩形态的多孔垫插入到鼻腔中； 随着材料垫被插入到鼻腔中，用置于药物储器中的治疗剂将所述多孔垫润湿，从而使所述多孔垫扩张成接合粘膜组织的扩张形态；以及将治疗剂从所述多孔垫递送到粘膜组织。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述多孔垫在插入过程中基本上是干燥的。
54.根据权利要求52所述的方法，其中在插入过程中使鞘套保持安设在所述多孔垫之上，从而将所述多孔垫约束于所述坍缩形态。
55.根据权利要求52所述的方法，其中润湿所述多孔垫包括打开与药物储器流体耦合的的至少一个阀，以允许治疗剂从其流到所述多孔垫。
56.根据权利要求52所述的方法，还包括向所述药物储器施加压力，从而将治疗剂从其推出。
57.根据权利要求56所述的方法，其中施加压力包括使可扩张构件抵靠所述药物储器膨胀。
58.根据权利要求52所述的方法，还包括从所述多孔垫移除约束鞘套，从而允许所述多孔垫扩张成所述扩张形态。
59.根据权利要求52所述的方法，其中所述治疗剂包括毒素，该毒素配置用于抑制粘液分泌。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
61.根据权利要求52所述的方法，还包括减少或消除与鼻炎相关的症状。
62.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法，所述方法包括: 将细长柔性鞘套推进到鼻腔中，所述细长柔性鞘套具有封闭于所述细长鞘套内的、位于其上的组织穿透针； 相对于所述细长柔性鞘套向远侧可滑动地推进所述组织穿透针，所述组织穿透针推进穿过所述细长柔性鞘套，以便暴露出所述组织穿透针的组织穿刺尖端； 用穿刺针来刺穿鼻咽粘膜组织；以及 从所述组织穿透针向鼻咽粘膜组织递送治疗剂。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述细长柔性鞘套耦合至外注射器筒，并且从该外注射器筒向远侧延伸，并且其中推进所述细长柔性鞘套包括将所述外注射器筒移向鼻腔。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述组织穿透针耦合至内注射器筒，并且从该内注射器筒向远侧延伸，并且其中可滑动地推进所述组织穿透针包括相对于所述外注射器筒向远侧移动所述内注 射器筒。
65.根据权利要求64所述的方法，其中刺穿包括相对于所述外注射器筒向远侧推进所述内注射器筒，所述内注射器筒滑动穿过所述外注射器筒。
66.根据权利要求62所述的方法，其中递送治疗剂包括将所述治疗剂从内注射器筒排出。
67.根据权利要求62所述的方法，其中递送治疗剂包括通过监控视觉、触觉或听觉指示器机构来控制所递送的治疗剂的量。
68.根据权利要求62所述的方法，其中所述治疗剂包括毒素，该毒素配置用于抑制粘液分泌。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
70.根据权利要求62所述的方法，还包括减少或消除与鼻炎相关的症状。
71.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法，所述方法包括: 将携载治疗剂的贴片插入到鼻腔中； 将所述贴片附着到鼻咽粘膜组织；以及 将治疗剂从所述贴片递送到鼻咽粘膜组织。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述贴片是柔性的，并且在插入过程中处于坍缩形态。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述贴片是柔性的，并且粘附所述贴片包括使所述贴片从所述坍缩形态扩张成扩张形态，使得所述贴片符合鼻腔的解剖结构。
74.根据权利要求71所述的方法，其中附着所述贴片包括将所述贴粘附地结合到鼻咽粘膜组织。
75.根据权利要求71所述的方法，其中所述贴片包括容纳治疗剂的多孔储器，并且递送治疗剂包括将所 述治疗剂从所述多孔储器排出到所述贴片的外表面。
76.根据权利要求71所述的方法，其中所述治疗剂包括毒素，该毒素配置用于抑制粘液分泌。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
78.根据权利要求71所述的方法，还包括减少或消除与鼻炎相关的症状。
79.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法，所述方法包括: 提供喷射装置，其具有容纳治疗剂的储器； 对所述储器加压；以及 向鼻咽粘膜组织上喷射治疗剂。
80.根据权利要求79所述的方法，其中加压包括将所述储器加压到足够高的压力，使得治疗剂在被喷射时穿透位于粘膜组织之上的粘液包层。
81.根据权利要求79所述的方法，还包括控制所喷射的治疗剂的液滴尺寸。
82.根据权利要求79所述的方法，其中所述治疗剂包括毒素，该毒素配置用于抑制粘液分泌。
83.根据权利要求79所述的方法，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
84.根据权利要求79所述的方法，还包括减少或消除与鼻炎相关的症状。
85.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法，所述方法包括: 提供施药器，其具有容纳治疗剂的储器； 将安设于所述施药器的远端部分上的柔软芯吸尖端推进到鼻腔中；以及 用所述柔软芯吸尖端来涂抹鼻咽粘膜组织，其中将治疗剂从所述储器芯吸到所述柔软芯吸尖端，从而将一层治疗剂涂敷到鼻咽粘膜组织。
86.根据权利要求85所述的方法，还包括向所述储器施加压力从而增大从所述储器流向所述柔软芯吸尖端并且流到鼻咽粘膜组织上的治疗剂的流量。
87.根据权利要求85所述的方法，其中所述治疗剂包括毒素，该毒素配置用于抑制粘液分泌。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
89.根据权利要求85所述的方法，还包括减少或消除与鼻炎相关的症状。
90.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的系统，所述系统包括:细长轴，具有近端和远端； 内可扩张构件，安设于所述远端附近，所述内可扩张构件具有收缩形态和体积扩张形态，其中所述收缩形态的尺寸设定为适于插入到鼻腔中，并且所述体积扩张形态适于接合并符合鼻腔中的粘膜组织； 外可扩张构件，安设于所述内可扩张构件之上，所述外可扩张构件具有收缩形态和体积扩张形态，其中所述收缩形态的尺寸设定为适于插入到鼻腔中，并且所述体积扩张形态适于填充鼻腔；以及 治疗剂，由所述外可扩张构件所携载，所述治疗剂适于抑制粘液分泌。
91.根据权利要求90所述的系统，其中所述内可扩张构件包括球囊。
92.根据权利要求90所述的系统，其中所述外可扩张构件包括球囊。
93.根据权利要求90所述的系统，其中所述外可扩张构件包括海绵。
94.根据权利要求90所述的系统，其中所述外可扩张构件包含多个孔，所述孔配置用于允许治疗剂从中穿过。
95.根据权利要求90所述的系统，其中所述治疗剂包括毒素。
96.根据权利要求95所述的系统，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
97.一种用于向鼻咽粘膜组织递送治疗剂的方法，所述方法包括: 提供递送系统，其具有安设于其上的第一可扩张构件和第二可扩张构件，所述第一可扩张构件和第二可扩张构件各自具有坍缩形态和扩张形态； 将处于所述坍缩形态的所述第一可扩张构件插入到鼻腔中； 使所述第一可扩张构件从所述坍缩形态扩张成所述扩张形态从而填充鼻腔； 使所述第二可扩张构件从所述坍缩形态扩张成所述扩张形态，以便接合鼻腔中的粘膜组织；以及 将治疗剂从所述第二可扩张构件递送到粘膜组织。
98.根据权利要求97所述的方法，其中使所述第一可扩张构件扩张包括使球囊膨胀。
99.根据权利要求97所述的方法，其中使所述第二可扩张构件扩张包括使球囊膨胀。
100.根据权利要求97所述的方法，其中使所述第二可扩张构件扩张包括使海绵扩张。
101.根据权利要求97所述的方法，其中递送治疗剂包括递送毒素。
102.根据权利要求101所述的方法，其中所述毒素包括肉毒杆菌毒素。
103.根根据权利要求97所述的 方法，其中所述第一可扩张构件的扩张形态具有比所述第二可扩张构件的扩张形态更大的体积。
【文档编号】A61M11/06GK103889489SQ201280044685
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年7月11日 优先权日:2011年7月13日
【发明者】约翰·莫里斯, 汉森·吉福德 申请人:铸造有限责任公司