用于肺部给药的低共熔混合物的制作方法

用于肺部给药的低共熔混合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了通过吸入而递送至肺部的药物组合物，其包含两种药理学活性成分的低共熔组合物。本发明还提供了用于治疗呼吸疾病的药物组合物，其包含两种药理学活性成分的低共熔组合物。
【专利说明】用于肺部给药的低共熔混合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于治疗慢性呼吸疾病的两种药理学活性成分的药物组合物。
【背景技术】
[0002]简单低共熔组合物由两种在液态下完全混溶但在固态下仅非常有限程度地混溶的化合物组成。低共熔物的特性在于其具有比任一纯化合物更低的熔融温度。低共熔物具有诸多与每一相相同的性质，但在熔点、溶解度和化学稳定性方面与任一组分均不同。
[0003]低共熔组合物通过共晶形成现象而被明确区别开。本领域技术人员应当理解，在低共熔组合物中，两种组成物质独立地为晶体，而在共晶的情况中形成新的结晶相，并就每一晶胞内的组分分子而言实际上取代了单独的结晶相。因此，在共晶中，两种物质的分子在晶胞内有序存在。
[0004]可以通过快速冷却两种化合物的共熔体以获得两种组分的非常精细的晶体的物理混合物，从而制备固体低共熔组合物。制备低共熔组合物是用于配制在胃肠液中溶解性差的药物的途径。活性成分与高溶解性载体混合的比例使所获得的组合物由于该组合的微晶性质而比单一固体组分更易溶解。这描述于A.Florence, T.Attwood, PhysicochemicalPrinciples of Pharmacy,第 4 版，Pharmaceutical Press2006, p.28.中。
[0005]当低共熔组合物暴露于胃肠液中，溶解性载体快速溶解，使不溶性药物处于极细的细分状态。形成的悬浮物的大表面积导致溶出度增加，由此提高了生物利用度。
[0006]低共熔组合物在局部麻醉药领域是已知的。例如，US5993836描述了局部外用经皮麻醉制剂，该制剂包含利多卡因和丙胺卡因以规定重量比于亲酯基体中的低共熔组合物。在此低共熔组合物中，两种麻醉药在室温下均保持液态，因此所述麻醉药通过皮肤的渗透和吸收与以晶体形式单独施用每种麻醉药相比得到加强。
[0007]W01998/51283披露了外用药物组合物的应用，所述外用药物组合物通过在合适的递送系统中并入至少两种可在结构和/或药理学方面不同的药理学活性剂的低共熔组合物而形成。这些组合物通过提高外用组合物自身的药物释放且并非通过与皮肤的相互作用来实现每种药理学活性剂的外用渗透的增强。优选的组合物为其中作用剂具有互补但不同的药理学活性的那些组合物。
[0008]US2008/0020008披露了制备设计为改善风味和味感的低共熔结晶糖醇的方法。
[0009]就发明人所知，尚未公开将低共熔组合物用于治疗呼吸疾病。此外，未见公开将低共熔组合物用于加压计量剂量吸入器、干粉吸入器或呼吸激活鼻腔吸入器。此外，未见公开使用吸入肺部的低共熔组合物。
[0010] 对于全身作用性药物的递送，吸入代表了非常吸引人的、快速且患者友好(patient-friendly)的途径,并且对于设计成局部用于肺部自身的药物也是如此，所述药物例如用于治疗呼吸疾病、优选感染或慢性呼吸疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺疾病和囊性纤维化。不仅开发以可预见且可重复形式将药物递送至肺部的技术是特别期望和有益的，而且对于向肺部同时递送两种或更多种药物，充分理解所有成分及其机械掺和的混合物的固态化学也是重要的。
[0011]然而，用于有成效的干粉产品的粉体技术仍存在明显的技术障碍。制剂必须具有适当的流动性，不仅有助于制备和计量粉末，而且提供了可靠且可预见的再悬浮和流化，以及避免粉末在散布装置中过度滞留。再悬浮粉末中的药物颗粒或药理学活性成分的颗粒必需适当雾化以便它们能够被转运到肺部内合适的靶标区域。典型地，为了肺部沉积，活性颗粒的直径小于10 μ m的,通常为0.1-7 μ m或0.1-5 μ m。
[0012]在这种系统中，药物-药物和药物-载体颗粒和颗粒-壁之间的相互作用对于成功地向肺深部递送药物是非常重要的。对于药物-药物相互作用，颗粒之间的相互作用由粘附力和凝聚力决定，例如范德华力、毛细作用力和库伦力。这些力的强度受粒径、接触面积和形态的影响。
[0013]10 μ m和更小的微颗粒倾向渐增地成为热力学不稳定的，因为它们的表面积-体积比增加，这就在粒径减小同时提供了增加的表面自由能，因此增加了颗粒聚集倾向和凝聚物强度。本发明涉及不同晶体组成的颗粒之间的相互作用。
[0014]另一个问题是药物颗粒表面性质的可变性。每种药理学活性剂粉末都具有其自身独特的固有粘性或表面能，这在不同的化合物之间变化巨大。此外，对于给定的化合物，表面能的性质可根据 其如何被处理而发生变化。例如，由于其所具有的碰撞的侵略性，高剪切掺和可导致表面性质的明显变化。这样的变化可导致表面能增加以及凝聚性和粘附性增强。甚至在高度规晶体粉末中，短距离利弗希茨-范德华力可产生高度凝聚和粘附的粉末。
[0015]掺和的微粉化药物颗粒仅通过利弗希茨-范德华力松散地凝聚。无毛细作用力形成对于此类制剂的功能是重要的，因为颗粒凝聚物必须在气流中解聚。毛细作用力通常数倍于例如利弗希茨-范德华力，此类凝聚物分解成单个颗粒的能力随着将凝聚物保持在一起的自粘附力的增加而减弱。
[0016]两种用于制备干颗粒吸入器(DPI)的微颗粒的常用技术是机械微粉化和喷雾干燥。高能研磨操作产生的颗粒带有高电荷，因此如果与不同的微粉化粉末掺和，则具有很强的凝聚性和粘附性。所产生的颗粒常常包含能够形成强聚集体的不规则碎片。另外，多步处理可导致粉末生产过程中的显著材料损失和批次间产品性质的变化。与研磨不同，喷雾干燥技术为一步连续过程，其能够直接产生具有期望尺寸的药物颗粒。在此过程中，不需要表面活性剂和其他增溶剂。然而，由于此过程中的高流率和有限的可控参数，每个颗粒的热历史和干燥速率是难以控制的。因此，产生的颗粒常常是无定型的，由此对温度和湿度的变化敏感，这导致在粉末贮存过程中颗粒的结构变化和熔结。
[0017]同时向肺部递送两种药理学活性成分是已知的。例如,Advair和Symbicort共递送支气管扩张剂和皮质类固醇，并且已知其中共同给予抗胆碱剂如格隆溴铵和支气管扩张剂如茚达特罗的疗法。然而，亟需改进药理学活性成分的效力。此外，亟需通过在肺部内共递送和协同定位药物来改进两种药理学活性成分向肺部相同区域或肺部整个区域的递送。此外，亟需改进药理学活性成分的起效时间。此外，亟需改进以干粉末形式沉积在肺支气管和肺泡内时的药理学活性成分的溶出度。
[0018]发明概述
[0019]本发明的第一方面提供了通过吸入而递送至肺部的药物组合物，其包含两种药理学活性成分的低共熔组合物。[0020]本发明的第二方面提供了用于治疗呼吸疾病的药物组合物，其包含两种药理学活性成分的低共熔组合物。
[0021]本发明的第三方面提供了包含在低共熔组合物中的两种药理学活性成分的药物组合物，其中，所述药理学活性成分各自独立地选自β2激动剂、抗胆碱剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物、抗阻胺剂、减充血剂、镇咳药物、PDE 1-VI抑制剂、钙阻断剂、妥布霉素或环丙沙星以及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物。
[0022]本发明的第四方面提供了制备本发明第三方面的组合物的方法，包括:
[0023]提供两种药理学活性成分，以及:
[0024]i)将所述两种药理学活性成分溶解在溶剂中，去除溶剂；并形成低共熔组合物的颗粒；或
[0025]ii)形成所述两种活性药物成分的熔融物，固化所述熔融物并形成低共熔组合物的颗粒；或
[0026]iii)形成第一活性药物成分的熔融物，并将第二活性药物成分的溶液引入所述熔融物中，固化所得组合物；并形成低共熔组合物的颗粒；或
[0027]iv)使所述两种药理学活性成分进行机械粉碎以形成低共熔组合物的颗粒；
[0028]其中所述药理学活性成分各自独立地选自β2激动剂、抗胆碱剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物、抗阻胺剂、减充血剂、镇咳药物、PDE 1-VI抑制剂、钙阻断剂、妥布霉素或环丙沙星以及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物。
[0029]包含本发明的两种药理学活性成分的低共熔组合物的药物组合物在治疗呼吸疾病方面具有优势。这些优势包括提高药理学活性成分的效力、改进两种药理学活性成分向肺部相同区域或肺部整个区域的递送、以及改进药理学活性成分的起效时间。由于相互降低了各药物的熔点，所以每一药物的热力学稳定性的降低导致两种药物的平衡溶解度和溶出度的增加。更快的溶出度导致作用起效和临床功效的改善。本发明的药物组合物能够在肺部中协同定位，借此使任何协同治疗作用最大化，因为当粉末材料沉积在肺组织上时两种分子物质的溶出度和平衡溶解度相互增加。该效果可通过与肺表面活性剂如各种磷脂(主要是二棕榈酰磷脂酰胆碱)的增强的相互作用而得到加强。
[0030]发明详述
[0031]本发明提供了通过吸入而递送至肺部的药物组合物，其包含两种药理学活性成分的低共熔组合物。所述低共熔组合物在现有技术中已知，但未公开通过吸入而递送至肺部。
[0032]本发明还提供了用于治疗呼吸疾病的药物组合物，其包含两种药理学活性成分的低共熔组合物。优选的呼吸疾病为慢性呼吸疾病，优选为C0PD、哮喘或囊性纤维化。优选地，所述药物组合物通过吸入而递送至肺部。低共熔组合物在现有技术中已知，但未公开在治疗呼吸疾病中的应用。优选地，药理学活性成分各自独立地选自β2激动剂、抗胆碱剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物、抗阻胺剂、减充血剂、镇咳药物、PDE 1-VI抑制剂或钙阻断剂以及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物。
[0033]所述呼吸疾病可以为感染。所述感染可附加于慢性呼吸疾病如C0PD、哮喘或囊性纤维化，或者此感染可与慢性呼吸疾病无关。当待治疗的呼吸疾病为感染时，优选地，至少一种药理学活性成分选自妥布霉素和环丙沙星以及它们的盐、多晶形物、水合物或溶剂化物，并且任选地，一种药理学活性成分选自β2激动剂、抗胆碱剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物、抗阻胺剂、减充血剂、镇咳药物、PDE 1-VI抑制剂或钙阻断剂以及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物。
[0034]低共熔组合物的形成取决于其成分的适当浓度，其必须促进归因于已知为氢桥或范德华力的相互作用的分子间力的形成，所述分子间力反作用于更典型的形成单个晶型时每一组分常有的范德华力。这些力的形成通过经由以下过程而组合分子水平的物质来提供，所述过程为i)将两种药理学活性成分溶解在溶剂中，去除溶剂；并形成低共熔组合物的颗粒；或ii)形成两种活性药物成分的熔融物，固化所述熔融物并形成低共熔组合物的颗粒形成第一活性药物成分的熔融物，并将第二活性药物成分的溶液引入所述熔融物中，固化所得组合物；并形成低共熔组合物的颗粒；或iv)使两种药理学活性成分进行机械粉碎以形成低共熔组合物的颗粒，每种方法都导致低共熔物形成。
[0035]不被理论约束，假设它们在液态下完全混溶且在晶态下完全不混溶，则由形成低共熔物的两种有机晶体物质构成的二元体系对于一般热力学处理是可修正的。Schroeder和van Laar提出使混合物组成与其熔点和熔融终点Tf相关的等式。因此，其以简化形式表示为:
[0036]1ηΧΑ= Δ HfA/R [ (TfA) -1 - (Tf) -1)]
[0037]其中Xa为混合物中熔融终点为Tf的材料A的摩尔分数；Λ HfΑ是纯组分A的熔融焓；TfA是纯组分A的熔 融终点；并且R是气体常数。
[0038]此外，如Thermochimica Acta404 (2003) 213-226中描述，接触熔融的热力学表明其必然是熵驱动的。如果假设A和B是两种形成低共熔物的组分，那么低共熔组合物为Xa和Xb (其中Xa=1-Xb)且Te为低共熔熔融温度。当化合物A和B分别熔融时，总熵变由以下规定:
[0039]Δ St=Xa Δ SA+XB Δ Sb
[0040]其中Λ St为总熵变，Λ Sa和Λ Sb分别为化合物A和B的熔融熵。然而，总熵变为[0041 ] Δ St=Xa Δ SA+XB Δ SB+RXALn (1/XA) +RXBLn (1/XB) + Δ Sex
[0042]其中，Δ Sex为非理想混合产生的熵变。这种关系表明Λ St必然与互溶度成比例地增加(与Schroeder和van Laar相一致)。假设在液态下理想混合，则低共熔物的晶格能或熔融热为单个组分的简单加权和。由于熵的增加，熔融温度必然降低(即Te= ΛHt/Λ ST，其中△ Ht为总熔融热)。提出的模型表明固态的紧密接触和液态的互溶度是形成低共熔物的基本准则。
[0043]固态的紧密接触对于出现接触诱导的熔点抑制是必需的。如果形成低共熔物的化合物不接触，则不发生的增加，并不会观察到低共熔物熔融。片剂或粉末混合物中的低共熔行为不需要超过低共熔温度，而混合物可以由于机械应力来形成，从而促进形成低共熔物的材料之间的紧密接触。形成的低共熔物的量与紧密接触的量存在某种比例。对于尺寸为1-5微米且表面积为3-10m2/克的颗粒，紧密接触明显高于50微米且表面积为约
0.5m2/克的适于压制的颗粒，或粒径为100微米且表面积为约0.25m2/克的颗粒。
[0044]本发明还提供了包含在低共熔组合物中的两种药理学活性成分的药物组合物，其中药理学活性成分各自独立地选自β 2激动剂、抗胆碱剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物、抗阻胺剂、减充血剂、镇咳药物、PDE 1-VI抑制剂、钙阻断剂、妥布霉素或环丙沙星以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。[0045]两种药理学活性成分可以选自不同种类的作用剂。两种药理学活性成分可以选自相同种类的作用剂。
[0046]优选的β2激动剂为长效β2激动剂，优选选自福莫特罗、沙美特罗、卡莫特罗、茚达特罗、维兰特罗、阿福特罗、班布特罗、异丙肾上腺素、米维特罗、克伦特罗、奥达特罗以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物和溶剂化物，优选延胡索酸福莫特罗或昔萘酸沙美特罗。运2激动剂还可以是短效β2激动剂，比如非诺特罗、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、丙卡特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、比托特罗、羟苄羟麻黄碱、阿布叔醇(albuterol)以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物，优选非诺特罗氢溴酸盐。
[0047]优选的抗胆碱剂为长效毒蕈碱拮抗剂,优选选自替沃托品(tiotropium)、阿地尼亚(aclidinium)、达托铵(darotropium)、葡糖批P各(glycopyrrolate) > umeclidinium以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物和溶剂化物。优选的短效毒蕈碱拮抗剂是异丙托品(ipratropium)以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。特别优选的毒蕈碱拮抗剂选自噻托溴铵、异丙托溴铵、阿地溴铵、达罗溴铵、格隆溴铵或芜地溴铵(umeclidiniumbromide)以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
[0048]优选的皮质类固醇选自莫美他松、倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、环索奈德或曲安西龙以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物和溶剂化物，优选为二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松或布地奈德。
[0049]优选的甲基黄嘌呤化合物选自茶碱、氨茶碱或胆茶碱以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
[0050]优选的抗组胺剂选自阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左旋西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、阿利马嗪、氯苯那敏、克里马丁、赛庚啶、羟嗪、酮替芬和异丙嗪、cimetadine、阿扎他啶、溴苯那敏、卡比沙明或吡拉明以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
[0051]优选的减充血剂选自伪麻黄碱、羟甲唑啉、苯肾上腺素或丁苄唑啉以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
[0052]优选的镇咳药物选自愈创甘油醚、维静宁(carbetapentane)、苯佐那酯、右美沙芬、氢可酮、可待因、麻黄素、樟脑、薄荷醇、苯海拉明、苯丙醇胺、异米尼尔、齐培丙醇、吗氯酮、普诺地嗪、羟丙哌嗪、二乙哌啶二酮、喷托维林、奥索拉明、奥昔拉定、奈哌那隆、美普替索、茚他多、二甲啡烷、地布酸盐、氯哌斯汀、氯苯达诺、布他米酯、二苯醚铵(bibenzonium)、苯丙哌林、非屈酯(fedrilate)或可可碱以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
[0053]优选的磷酸二酯酶1-VI抑制剂(PDE 1-VI抑制剂)选自咖啡因、氨茶碱、3_异丁基-1-甲基黄嘌呤、副黄嘌呤、己酮可可碱、可可碱、茶碱、长春西汀、赤型-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤、阿那格雷、依诺昔酮、米利酮(milrinone)、松叶菊碱、咯利普兰、异丁司特(ibudlast)、吡拉米特、毛地黄黄酮、屈他维林、罗氟司特、西地那非、他达那非、伐地那非、udeafil、阿伐那非、双嘧达莫(dipyriidamole) ; (1_[[5_(1 (S)-氨基乙基)-2_[8_ 甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (R)-[(环丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯昔萘酸盐)，GSK256066: (6- ({3- [ ( 二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基-4- {[3-甲氧基)苯基]氨基} -3-喹啉甲酰胺)或rof Iumimast: (3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-[3，5-二氯吡啶-4-基]-苯甲酰胺以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
[0054]优选的磷酸二酯酶抑制剂(PDE 1-VI抑制剂)选自(1- [ [5_ (I (S)-氨基乙基)-2- [8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (R)-[(环丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯昔萘酸盐)，GSK256066: (6-({3_[ ( 二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)_8_甲基_4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3_喹啉甲酰胺)或rof Iumimast: (3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-[3，5-二氯吡啶-4-基]-苯甲酰胺以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
[0055]优选的钙阻滞剂选自氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、伊拉地平、依福地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
[0056]这些药理学活性成分优选各自独立地选自β 2激动剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物或抗胆碱剂以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
[0057]在本发明中，公开了包含低共熔组合物的药物组合物。低共熔组合物包含两种特定摩尔或质量比的药理学活性成分，其产生特征是单熔点和熔融吸热的均匀晶体固-固分散体。本发明的低共熔组合物能够包含多于两种的药理学活性成分，比如三或四种药理学活性成分。
[0058]为确定低共熔组合物是否存在或能够被发现，本领域技术人员通常使用多种方法。本发明中采用的一种此类方法包括紧密物理研磨两种成分(相对每一组分的比为0-90摩尔％或0-90质量％)的混合物。每一研磨样品均进行熔点测定和差示扫描量热(DSC)以共同确定熔点、熔点抑制的大小和熔融热的大小。新的低熔融组分的形成是低共熔组合物的提示性但非确定性的证据。随着一种物质相对于另一种物质的比例增加，在DSC曲线上观察到的这种组分的熔融热的大小会升高，直至均一点，如单熔融吸热事件所表明的。
[0059]一旦低共熔组合物已被确定并且已制备样品，通过X射线粉末衍射技术(XRPD)可以建立确定性证据。XRPD是快速分析技术，主要用于晶体材料的相鉴定并可以提供晶胞尺寸信息。本发明中，所分析的材料被细磨或用W02010/007447和W02008/114052中定义的颗粒工程技术制备，均质化，以及确定平均总组成(bulk composition)。晶体物质作为与晶格面间距近似的X射线波长的三维衍射光栅。当今，X射线衍射是用于研究晶体结构和原子空间的常用技术。X射线衍射基于单色X射线和晶体样品的结构干涉。这些X射线通过阴极射线管产生，滤过后产生单色辐射，平行集中并指向样品。当条件满足布拉格定律(nX=2dsin0)时，入射线和样品的相互作用产生了结构干涉(和衍射线)。该定律使电磁辐射波长与晶体样品的衍射角和晶格间距相关联。然后，这些衍射的X射线被检测、处理和计算。通过一定范围的2 Θ角扫描样品，由于粉末物质的随机定向而可获得晶格所有可能的衍射方向。衍射峰向d-间距的转换允许鉴定单个物质，因为每一种物质都有一套独特的d-间距。典型地，这可通过将d-间距与标准图谱进行比较而获得。低共熔组合物将产生由单独纯组分XRPD图谱的重叠构成的XRPD图谱。所有的衍射方法都是基于在X射线衍射管中产生X射线。这些X射线指向样品，并且衍射线被收集。所有衍射的关键组分是入射线和衍射线之间的角度。此外，粉末衍射和单晶衍射在仪器设备方面不同。[0060]可通过DSC确定形成低共熔组合物的药理学活性成分的质量比。由此可计算低共熔组合物中药理学活性成分的摩尔比。低共熔组合物可以基于晶胞结构而形成，因此摩尔比能够表示低共熔组合物中的晶胞。单组分晶体的晶胞结构与晶体中的有序分子群有关。晶胞在晶体中按顺序重复多次。在低共熔组合物中，每一组分或所有组分的晶胞保持完整(就好似它们是独立的组分)，但在纳米晶体上紧密混合或具有均匀晶胞尺寸。
[0061]药物组合物可进一步包含过量的至少一种药理学活性组分，其中所述过量为小于50%mol的存在于低共熔组合物中的药物活性成分的量。即，如果低共熔组合物的摩尔比为1: 1，在50mol%和50mol%的二元药物组合物中，存在零(0)mol%过量，并且混合物将为100%低共熔组合物；在75mol%和25mol%的二元药物组合物中，存在主要组分的50mol%过量[50mol%低共熔组合物];在9011101%和10mol%的二元药物组合物中，存在主要组分的80mol%过量[20mol%低共熔组合物],以此类推。优选地,药物组合物可进一步包含过量的至少一种药理学活性组分，其中所述过量为小于40mol%、优选小于30mol%的存在于低共熔组合物中的药物活性成分。
[0062]药物组合物可以具有10:1至1:1的摩尔比，优选9:1至1:1，优选4:1至1:1，优选2:1至1:1。技术人员可以通过DSC确定药理学活性成分的给定组合的低共熔摩尔比。技术人员能够确定包含两种药理学活性成分的特定组合物的摩尔比。技术人员因此能够通过上述摩尔过量所描述的低共熔组合物的比例来确定给定的药物组合物的偏差。
[0063]因此，本发明的药物组合物可包含质量过量的至少一种药理学活性成分。优选地，所述过量为小于50重 量％、优选小于40重量％、优选小于30重量％的存在于所述组合物中的药理学活性成分的总重。质量过量的一个组分的量可通过DSC，通过测量和积分与所述过量相对应的熔融吸热峰的面积并测量和积分与低共熔组合物相对应的吸热峰的面积而确定。提供已知的过量组分的熔融热，上述以焦耳为单位测量的面积及其内部各个负峰可被转化成过量组分的具体摩尔量。
[0064]优选地，至少90重量％的至少一种药理学活性成分在低共熔组合物中，优选至少95重量％，优选至少99重量％，最优选基本全部的一种药理学活性成分在低共熔组合物中。这意味着，对于给定的药物组合物，优选的是尽可能多的药理学活性成分在低共熔组合物中。优选当存在两种药理学活性成分时，其中之一全部为低共熔组合物形式，并任选地，存在过量的另一种不为低共熔组合物形式药理学活性成分。
[0065]在存在过量的一种药理学活性成分的情况下，组合物会表现出低共熔行为，即，组合物的熔点与任一药理学活性成分的熔点相比会降低。组合物作为整体可有不同的熔点，即，组合物的一部分可具有较低的熔点而其他部分可具有较高的熔点。组合物具有较低熔点的部分是低共熔物中的部分。组合物具有较高熔点的部分是过量的一种药理学活性成分。如果两种药理学活性成分的治疗比与低共熔物比不同，则必然具有过量的一种药物活性成分。此类组合物落入本发明的范围内，因为组合物至少一部分的熔点低于两种药理学活性成分中任一种的熔点。
[0066]茶碱是甲基黄嘌呤化合物。它是廉价的白色晶体粉末，用作慢性呼吸疾病如哮喘和COPD的口服药剂。
[0067]茶碱被认为是支气管扩张剂，但逐渐认识到，它具有其他抗哮喘活性，这可能更加重要，且其可被认为是用于长期治疗轻度到中度哮喘的其他抗炎药物的可用替代物。茶碱优选低剂量使用以获得5-10mg/L的血浆浓度，这会避免副作用的风险。在管理慢性哮喘中，低剂量茶碱作为低剂量吸入性类固醇的辅助剂是非常重要的。
[0068]已经表明对于哮喘，茶碱的抗哮喘作用能够补充吸入性类固醇的抗哮喘作用，并且茶碱加类固醇与单独较高剂量的类固醇是临床等效的。茶碱能够用作类固醇减量剂(steroid-sparing agent)。
[0069]W02006/013359教导了类固醇和甲基黄嘌呤化合物如茶碱的用途，所述类固醇和甲基黄嘌呤化合物如茶碱以单独无效治疗在CCffD动物模型中由烟草烟雾(TS)诱导的炎症的剂量而给予，当联合使用时则具有协同作用并能够显著减轻所述模型的炎症，在测试中达50%或更多。TS暴露被广泛接受为人COPD的主要诱因。实际上，以单独无效治疗所述呼吸疾病的剂量给予茶碱，但与类固醇一起则有效减轻呼吸道炎症。优选地，慢性疾病为COPD0有利地，慢性疾病可包括严重的哮喘和囊性纤维化。
[0070]药物组合物可包含在低共熔组合物中的两种药理学活性成分，其中所述药理学活性成分为皮质类固醇和甲基黄嘌呤化合物。优选地，所述甲基黄嘌呤化合物为茶碱、氨茶碱或胆茶碱及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物，优选是茶碱。
[0071]类固醇和甲基黄嘌呤化合物优选在固态低共熔组合物中为特定摩尔比，典型为1:1。甲基黄嘌呤化合物(优选茶碱)和皮质类固醇(例如优选的皮质类固醇)的特定组合在两种晶体物质之间具有最大的相互作用，产生熔融物的均质化和确定的单低共熔物熔点。低共熔组合物的药理学相关摩尔比可以为1:1。已表明茶碱恢复COPD患者的类固醇反应性，并增强皮质类固醇的抗炎作用，并可以恢复糖皮质激素的抗炎作用，由此控制COPD的潜在疾病过程。 以化学计量和药理学可接受的比包含茶碱和吸入式皮质类固醇的本发明低共熔物提供了使两种活性成分完全共定位在整个肺体积中的手段。此外，由于当与两种活性成分相比时，熔点的明显抑制(如实施例5和图11所示，茶碱为50K且布地奈德为34K)，当低共熔组合物与每一活性成分相比时，存在溶出度和平衡溶解度的成比例增力卩。这当向哮喘和COPD患者给药时对摄取、应答率和药理作用具有显著的影响。
[0072]长期以来，长效β 2激动剂(LABA)的使用是治疗哮喘和COPD的支气管收缩因素(bronchoconstrictive element)的关键药物疗法。试验已表明向抗胆碱化合物异丙托溴铵加入LABA比单独使用任一药剂更有效。LABA和抗胆碱药物(优选长效毒蕈碱拮抗剂(LAMA))的组合是现今应对哮喘和COPD的重要组合疗法。
[0073]药物组合物可包含在低共熔组合物中的两种药理学活性成分，其中所述药理学活性成分为β 2激动剂和抗胆碱剂，优选为长效β 2激动剂和长效毒蕈碱拮抗剂。
[0074]在本发明的优选实施方案中，低共熔组合物可由LABA和LAMA的任何组合而获得，由此，LABA和LAMA的特定组合在两种晶体物质之间具有最大的相互作用，产生均质化和单一确定的熔点。实例为:
[0075]
【权利要求】
1.通过吸入而递送至肺部的药物组合物，其包含两种药理学活性成分的低共熔组合物。
2.用于治疗呼吸疾病的药物组合物，其包含两种药理学活性成分的低共熔组合物。
3.如权利要求2所述的组合物，其中所述呼吸疾病为慢性呼吸疾病，优选为COPD、哮喘或囊性纤维化。
4.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分各自独立地选自β 2激动剂、抗胆碱剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物、抗阻胺剂、减充血剂、镇咳药物、PDE1-VI抑制剂或钙阻断剂以及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物。
5.如权利要求2或3所述的组合物，其中所述呼吸疾病为感染。
6.如权利要求5所述的组合物，其中至少一种所述药理学活性成分选自妥布霉素和环丙沙星以及它们的盐、多晶形物、水合物或溶剂化物，并且任选地，一种所述药理学活性成分选自β 2激动剂、抗胆碱剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物、抗阻胺剂、减充血剂、镇咳药物、PDE 1-VI抑制剂或钙阻断剂以及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物。
7.药物组合物，其包含在低共熔组合物中的两种药理学活性成分，其中所述药理学活性成分各自独立选自β 2激动剂、抗胆碱剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物、抗阻胺剂、减充血剂、镇咳药物、PDE1-VI抑制剂、钙阻断剂、妥布霉素或环丙沙星以及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物。
8.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含过量的至少一种所述药理学活性成分，其中所述过量为小于50重量％、优选小于40重量％、优选小于30重量％的存在于所述组合物中的所述药理学活性成分的总重量。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其还包含过量的至少一种所述药理学活性成分，其中所述过量为小于50mol%、优选小于40mol%、优选小于30mol%的存在于所述低共熔组合物中的所述药理学活性成分的总量。
10.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中90重量％的至少一种所述药理学活性成分在所述低共熔组合物中，优选至少95重量％，优选至少99重量％。
11.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述两种药理学活性成分的摩尔比为10:1至1:1，优选为9:1至1:1，优选为4:1至1:1，优选为2:1至1:1。
12.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分为β 2激动剂和抗胆碱剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述药理学活性成分为长效β2激动剂和长效毒蕈碱拮抗剂。
14.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分为皮质类固醇和甲基黄嘌呤化合物，优选地，其中所述甲基黄嘌呤化合物为茶碱、氨茶碱或胆茶碱以及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物。
15.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分为皮质类固醇和@2激动剂。
16.如权利要求12或13所述的组合物，其中所述抗胆碱剂为毒蕈碱拮抗剂，优选选自替沃托品、异丙托品、阿地尼亚、达托铵、葡糖吡咯或umeclidinium以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物和溶剂化物。
17.如权利要求12、13或15所述的组合物，其中所述β2激动剂选自福莫特罗、沙美特罗、卡莫特罗、茚达特罗、维兰特罗、阿福特罗、班布特罗、异丙肾上腺素、米维特罗、克伦特罗、奥达特罗、非诺特罗、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、丙卡特罗、特布他林、吡布特罗、丙卡特罗、奥西那林、比托特罗或羟苄羟麻黄碱、阿布叔醇以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物，优选为延胡索酸福莫特罗、昔萘酸沙美特罗或非诺特罗氢溴酸盐。
18.如权利要求14或15所述的组合物，其中所述皮质类固醇选自莫美他松、倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、环索奈德或曲安西龙以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物和溶剂化物，优选为二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松或布地奈德。
19.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分为两种镇咳药物，其优选选自愈创甘油醚、维静宁、苯佐那酯、右美沙芬、氢可酮、可待因、麻黄素、樟脑、薄荷醇、苯海拉明、苯丙醇胺、异米尼尔、齐培丙醇、吗氯酮、普诺地嗪、羟丙哌嗪、二乙哌啶二酮、喷托维林、奥索拉明、奥昔拉定、奈哌那隆、美普替索、茚他多、二甲啡烷、地布酸盐、氯哌斯汀、氯苯达诺、布他米酯、二苯醚铵、苯丙哌林、非屈酯或可可碱以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
20.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分为两种抗组胺药物，其优选选自阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左旋西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀 、阿利马嗪、氯苯那敏、克里马丁、赛庚啶、羟嗪、酮替芬和异丙嗪、cimetadine、阿扎他啶、溴苯那敏、卡比沙明或吡拉明以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
21.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分为两种或更多种减充血剂，优选选自伪麻黄碱、羟甲唑啉、苯肾上腺素或丁苄唑啉以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
22.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分独立地选自: 镇咳药物，优选选自愈创甘油醚、维静宁、苯佐那酯和右美沙芬、氢可酮、可待因、麻黄素、樟脑、薄荷醇、苯海拉明、苯丙醇胺、异米尼尔、齐培丙醇、吗氯酮、普诺地嗪、羟丙哌嗪、二乙哌啶二酮、喷托维林、奥索拉明、奥昔拉定、奈哌那隆、美普替索、茚他多、二甲啡烷、地布酸盐、氯哌斯汀、氯苯达诺、布他米酯、二苯醚铵、苯丙哌林、非屈酯或可可碱以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物； 抗组胺剂，优选选自阿伐斯汀、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左旋西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、阿利马嗪、氯苯那敏、克里马丁、赛庚啶、羟嗪、酮替芬和异丙嗪、cimetadine、阿扎他唳、溴苯那敏、卡比沙明或吡拉明；以及 减充血剂，优选选自伪麻黄碱、羟甲唑啉、苯肾上腺素或丁苄唑啉以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
23.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分为两种TOE 1-VI抑制剂，优选选自咖啡因、氨茶碱、3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、副黄嘌呤、己酮可可碱、可可碱、茶碱、长春西汀、赤型-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤、阿那格雷、依诺昔酮、米利酮、松叶菊碱、咯利普兰、异丁司特、吡拉米特、毛地黄黄酮、屈他维林、罗氟司特、西地那非、他达那非、伐地那非、udeafil、阿伐那非和双嘧达莫；(1-[[5_(1 (S)-氨基乙基)-2- [8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (R)-[(环丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯昔萘酸盐)，GSK256066: (6-({3_[ ( 二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8-甲基_4_{ [3-甲氧基)苯基]氨基} -3-喹啉甲酰胺)或Roflumimast: (3-环丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧基-N_[3, 5- 二氯吡唳-4-基]-苯甲酸胺，以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
24.如权利要求23所述的组合物，其中所述药理学活性成分为TOEIV抑制剂，优选选自(1-[[5-(I (S)-氨基乙基)-2-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)-5-喹啉基]-4-噁唑基]羰基]-4 (R)-[(环丙基羰基)氨基]-L-脯氨酸，乙酯昔萘酸盐)，GSK256066: (6- ({3- [(二甲基氨基)羰基]苯基}磺酰基)-8_甲基_4-{[3-(甲氧基)苯基]氨基}-3-喹啉甲酰胺)或Roflumimast: (3-环丙基甲氧基_4_ 二氟甲氧基-N-[3，5- 二氯吡唳_4_基]-苯甲酰胺，以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
25.如权利要求1至5或7至11中任一项所述的组合物，其中所述药理学活性成分为两种或更多种钙阻断剂，优选选自氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、伊拉地平、依福地平、非洛地平、拉西地平、乐卡地平、马尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或普拉地平以及它们的盐、酯、多晶型物、水合物或溶剂化物。
26.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述低共熔组合物是微粒形式，优选地，其中总气体动力学中位数直径至多10 μ m，优选至多5μπι。
27.制备权利要求7至26中任一项所述的组合物的方法，包括: 提供两种药理学活性成分，以及: i)将所述两种药理学活性成分溶解在溶剂中，去除溶剂；并形成所述低共熔组合物的颗粒；或 ?)形成所述两种活性药物成分的熔融物，固化该熔融物并形成所述低共熔组合物的颗粒；或 iii)形成第一活性药物成分的熔融物，并将第二活性药物成分的溶液引入所述熔融物中，固化所得组合物；并形成所述低共熔组合物的颗粒；或 iv)使所述两种药理学活性成分进行机械粉碎以形成所述低共熔组合物的颗粒； 其中所述药理学活性成分各自独立地选自β 2激动剂、抗胆碱剂、皮质类固醇、甲基黄嘌呤化合物、抗阻胺剂、减充血剂、镇咳药物、PDE 1-VI抑制剂、钙阻断剂、妥布霉素或环丙沙星以及它们的盐、酯、多晶形物、水合物或溶剂化物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述方法还包括用非溶剂处理所述低共熔组合物的颗粒和当所述颗粒与所述非溶剂接触时向所述颗粒施加超声波。
29.如权利要求27或28所述的方法，其中所述方法包括 (i)形成所述两种药理学活性成分于溶剂中的溶液； (?)使所述溶液进行选自快速沉淀、冷冻干燥、升华冻干、超临界溶液快速膨胀、喷雾干燥或它们的混合的工艺，其中所述溶解的药理学活性成分被转化为基本干燥的固体材料； (iii)任选地，自步骤(ii)的所述过程的液体和/或气体组分分离固体材料； (iv)用非溶剂处理步骤(ii)或(iii)的所述干燥的固体材料；(V)当步骤(iv)的所述固体材料与所述非溶剂接触时，向所述固体材料施加超声波； (vi)任选地，分离和/或干燥步骤(V)的所得固体材料。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述方法是连续的，并且步骤(iv)和(V)在步骤(ii)之后立即发生。
31.如权利要求27所述的方法，其中所述方法包括: (a)使所述两种药理学活性成分进行机械微粉化粉碎，优选使用研磨、喷射研磨、碾磨或它们的混合； (b)用非溶剂处理步骤(a)的所述药理学活性成分； (C)当步骤(b)的固体组合物与所述非溶剂接触时，向所述固体组合物施加超声波；以及 (d)任选地，分离和/或干燥步骤(C)的所得固体组合物。
32.如权利要求27至31中任一项所述的方法，其中所述两种药理学活性成分的摩尔比为10:1至1:1，优选9:1至1:1，优选4:1至1:1，优选2:1至1:1。
33.干粉吸入器， 其包含权利要求1至26中任一项所述的组合物。
34.压力计量剂量吸入器，其包含权利要求1至26中任一项所述的组合物。
35.呼吸活化鼻腔吸入器，其包含权利要求1至26中任一项所述的组合物。
【文档编号】A61K9/16GK103930095SQ201280045605
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年8月8日 优先权日:2011年8月8日
【发明者】格雷厄姆·瑞易科瑞福特, 迪派施·派瑞克 申请人:普罗索尼克斯有限公司