用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成甾族激素的器官的癌症的制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种纳米乳液形式的治疗剂或诊断剂的制剂、其制备方法以及该制剂在治疗或诊断激素依赖性癌症或合成甾族激素的器官的癌症上的应用。
【专利说明】用于诊断和治疗激素依赖性癌症及合成留族激素的器官的 癌症的制剂
[0001] 本发明涉及一种纳米乳液类型的制剂，该制剂的制备方法以及其在治疗或诊断激 素依赖性癌症或合成留族激素的器官的癌症上的应用。 现有技术
[0002] 纳米医学为由纳米技术和医学的结合所产生的新领域，且现在为用于开发有效的 靶向治疗或新诊断方法最有希望的途径之一。
[0003] 为了该目的，国际申请W02010/018223和W02008/102065描述了纳米乳液形式的 制剂，其包含连续的水相和至少一种分散的油相，其中：
[0004] -所述油相包含：
[0005] -至少一种治疗剂（W02010/018223)或诊断剂（W02008/102065)，
[0006]-至少一种两亲性液体，和
[0007] -至少一种增溶脂质，且
[0008] -水相包括至少一种助表面活性剂，所述助表面活性剂含有至少一种由烯氧化单 元组成的链。
[0009] 这些制剂可用于递送亲脂的或两亲性的治疗剂或用于光学成像。
[0010] 此外，癌症为全世界死亡率的第二起因。在法国，估计在他/她的寿命期间，每三 个人中有一人死于癌症。在最广泛的激素依赖性癌症中，其细胞增殖取决于激素的存在：主 要为雌激素（对于乳腺癌）和大多数雄激素（对于前列腺癌）。另一方面，用于合成留族激 素的器官（例如卵巢或肾上腺）也可受到癌症的影响，通常非常晚才能检测并且难以治疗。
[0011] Almeida 等（Int. J. Nanomedicine，5, 2010,679-686)描述了包含胆留醇油酸酯、 硬脂酸盐或亚油酸盐、卵磷脂酰胆碱（egg phosphotidylcholine)和胆留醇和三油精的纳 米乳液。该文章教导了富含胆留醇酯的纳米乳液可用作特别是用于靶向肿瘤的递送系统。 这说明，该文章绝不是暗示与非激素依赖性癌症相比，所描述的纳米乳液可优先靶向激素 依赖性癌症。此外，纳米乳液的分散相包含25-31重量％的胆留醇基酯。现在，本申请的发 明人已显示他们的纳米乳液（特别是在国际申请W02010/018223和W02008/102065中所描 述的）不能使用这样比例的胆留醇基酯制备。有必要开发用于诊断和治疗激素依赖性癌症 和合成留族激素的器官的癌症的新方法。
[0012] 技术问题
[0013] 为了该目的，本发明提供了一种制剂，该制剂优先靶向激素依赖性癌症和合成甾 族激素的器官的癌症。因此，其可用于诊断或治疗激素依赖性癌症或合成留族激素的器官 的癌症。
【发明内容】
[0014] 定义
[0015] 在本发明讨论的范围内，术语"纳米乳液"指具有至少两相（通常为油相和水 相）的组合物，其中分散相的平均尺寸小于1微米，优选为10-500nm，特别是20-100nm， 且最优选为 20nm 和 70nm(参见文章 C. Solans, P. Izquierdo, J. Nolla, N. Azemar 和 M. J. Garcia-Celma, Curr Opin Colloid In,2005,10,102-110)〇
[0016] 严格地讲，术语"液滴"包括液体油滴和来自水包油型乳液的固体颗粒二者，其中 油相为固体。在后一种情况下，这通常还指定为固体乳液。
[0017] 在本申请的意义中，表述"分散的油相"也称为"分散相"或"油相"，指包含任选的 油/增溶脂质/两亲性脂质/助表面活性剂（任选接枝有关注的分子或接枝有诊断剂或治 疗剂）/式（I)的化合物/任选的治疗剂/任选的诊断剂的液滴。特别是计算式（I)的化 合物相对于分散相的重量的质量比例，认为助表面活性剂属于分散相。分散相通常不含水 相。
[0018] 在本发明讨论的范围内，术语"脂质"指定整个脂肪或含有存在于动物来源的脂肪 和植物油中的脂肪酸的物质。这些为疏水或两亲性分子，其主要由碳、氢和氧组成，并且密 度低于水。脂质在室温（25°c )下可为固态（像蜡状物）或为液体（像油类）。
[0019] 术语"磷脂"旨在具有磷酸酯基团的脂质，特别是磷酸甘油酯。最通常地，磷脂包 括通过任选取代的磷酸酯基团形成的亲水末端和通过脂肪酸链形成的两个疏水末端。在磷 脂中，特别提及磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂。
[0020] 术语"卵磷脂"指定磷脂酰胆碱，即，由胆碱、磷酸酯、甘油和两个脂肪酸形成的脂 质。其更广泛地涵盖由植物或动物来源的生物体提取的磷脂，在此情况下，它们大多数由磷 脂酰胆碱组成。这些卵磷脂通常形成携带不同脂肪酸的卵磷脂的混合物。
[0021] 术语"脂肪酸"是指以指定具有至少4个碳原子的碳链的脂肪族羧酸。天然脂肪 酸具有4-28个碳原子（通常为偶数）的碳链。对于14-22个碳的长度的称为长链脂肪酸， 如果多于22个碳的称为非常长链。
[0022] 术语"表面活性剂"指具有两亲性结构的化合物，该结构对于油/水和水/油类型 的界面提供了特别的亲和力，这提供了降低界面自由能和稳定分散体系的可能性。
[0023] 术语"助表面活性剂"指除了表面活性剂以外的用作进一步降低界面能的表面活 性剂。
[0024] 术语"烷基"指直链或支链的饱和脂肪族烃基。烷基优选为直链的。术语"烯基" 指包含至少一个双键形式的不饱和的直链或支链（优选直链的）脂肪族烃基。
[0025] 在本申请的意义内，术语"留族（steroidic) "指通过在留族化合物的一个环上的 一个原子上损失氢的衍生自留族化合物的基团。术语"留醇（sterolic)"指通过在留族化 合物的一个环上的一个原子上损失氢的衍生自留醇的基团。在本申请的意义内，留族化合 物和留醇具有共同的 IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)定 义（Pure&Appl. Chem.，第61卷，第10期，第1783-1822页，1989)。留族化合物为包含部分 或完全氢化的环戊二烯并[a]菲（留烷）环或者通过分裂一个或多个键或通过环的收缩或 膨胀的衍生自后者的骨架的化合物。优选的留族化合物为那些包含部分或完全氢化的环戊 二烯并[a]菲（留烷））环的化合物。留醇为在C3位上含有羟基的留族化合物。
[0026] 乳液
[0027] 根据第一个方面，本发明涉及一种纳米乳液形式的治疗或诊断的制剂，该制剂包 含连续的水相和至少一种分散的油相，其中：
[0028] -所述油相包含：
[0029] -至少一种两亲性脂质，
[0030] -至少一种增溶的脂质，
[0031] -至少一种以下的式（I)的化合物：
[0032] (R-L)n-A (I)，
[0033] 其中：
[0034] -η表示1-5的整数，特别是1-2的整数，优选为1，
[0035] -L 表示单键（a simple bond)或选自-0-、-C00-、-00C-、-C0-NR，-、-NR，-C0-、-S-、-NR'-C0-NR"-、-0-C0-0- 的二价基团 ，其中 R'和 R"独立地表示 Η 或具有 1-20 个碳原子的 直链或支链烷基，和
[0036] -R表示包含至少11个碳原子的直链或支链烷基，或包含至少11个碳原子的直链 或支链烯基，和
[0037] -Α表示甾族或甾醇基团，
[0038] -所述水相包括至少一种助表面活性剂，该助表面活性剂包含至少一种由烯化氧 单元组成的链。
[0039] 因此，该乳液为水包油型的乳液。其可为单一的或多重的，特别是通过在分散相中 包括第二水相。优选地，其为单一的。
[0040] 式（I)的化合物
[0041] 所述乳液包含至少一种化合物，该化合物包含留族或留醇基团Α，基团Α通过至少 一个基团L与包含至少11个碳原子的烃链（基团R)结合。
[0042] 在根据本发明的制剂中，式（I)的化合物作为治疗激素依赖性癌症或合成留族激 素的器官的癌症的诊断剂或治疗剂是特别有用的。
[0043] 在一种实施方式中，基团A为具有下式之一的基团：
【权利要求】
1. 一种纳米乳液形式的治疗剂或诊断剂的制剂，该制剂包含连续的水相和至少一种分 散的油相，其中： -所述油相包含： -至少一种两亲性脂质， -至少一种增溶脂质， -至少一种以下式（I)的化合物： (R-L) n-A ⑴， 其中： -η表示1-5的整数，特别是1-2的整数，优选为1， -L 表示单键或选自-0-、-COO-、-00C-、-CO-NR' -、-NR' -CO-、-S-、-NR' -CO-NR"-、-0-C0-〇-的二价基团，其中R'和R"独立地表示Η或具有1-20个碳原子的直链或支链烷基，和 -R表不包含至少11个碳原子的直链或支链烧基，或表不包含至少11个碳原子的直链 或支链烯基，和 -Α表示留族或留醇基团，且 -所述水相包括至少一种助表面活性剂，所述助表面活性剂包含至少一种由烯化氧单 元组成的链， 基于所述分散的油相的重量，式（I)的化合物的比例小于3重量％，所述分散的油相的 重量包括助表面活性剂的重量。
2. 根据权利要求1所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述油相包含至少一种用于 治疗激素依赖性癌症或合成留族激素的器官的癌症的治疗剂，或包含一种诊断剂。
3. 根据权利要求1或2所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述基团Α为具有以下式 之一的基团：
其中一个或多个碳原子被权利要求1所定义的-L-R基团取代。
4. 根据权利要求1-3中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，L表 不-〇-或-C00-，优选为-C00-。
5. 根据权利要求1-4中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述分散的油 相包含0.05-3重量％的式（I)的化合物。
6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述两亲性脂 质为磷脂。
7. 根据权利要求1-6中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述增溶脂质 包含至少一种脂肪酸的甘油酯。
8. 根据权利要求7所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述增溶脂质由饱和脂肪酸 甘油酯的混合物组成，所述混合物包括： -至少10重量％的C12脂肪酸， -至少5重量％的C14脂肪酸， -至少5重量％的C16脂肪酸，和 -至少5重量％的C18脂肪酸。
9. 根据权利要求1-8中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述油相还包 括至少一种油。
10. 根据权利要求1-9中任意一项所述的治疗剂或诊断剂的制剂，其中，所述助表面活 性剂包括至少一种由环氧乙烷或环氧乙烷和环氧丙烷单元组成的链。
11. 根据权利要求1-10中任意一项所述的治疗剂的制剂，该制剂包含选自以下的用于 治疗激素依赖性癌症或合成留族激素的器官的癌症的治疗剂： -释放激素例如雌激素或黄体酮的促性腺激素的激动剂， -芳香化酶的拮抗剂，例如福美坦、依西美坦、氨鲁米特、阿那曲唑、法倔唑、来曲唑、醋 酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮或米非司酮， -抗雌激素，例如他莫昔芬或氟维司群，或者抗雄激素，例如醋酸阿比特龙或醋酸环丙 孕酮。
12. 根据权利要求1-10中任意一项所述的诊断剂的制剂，其中，所述诊断剂为亲脂荧 光团，特别是选自吲哚菁绿、脂肪酸类似物和荧光基团官能化的磷脂、二烷基羰花青的两亲 性衍生物例如1，Ρ -二（十八烷基）_3, 3, 3'，3'-四甲基茚并二羰花青高氯酸盐、衍生 自鞘脂类、留族化合物或脂多糖的荧光探头、花青的两亲性衍生物、若丹明、荧光素或香豆 素和二苯基己三烯及其衍生物。
13. -种用于制备权利要求1-12中任意一项所述的纳米乳液形式的治疗剂或诊断剂 的制剂的方法，所述制剂包含至少一种连续的水相和至少一种分散的油相，所述方法包括 以下步骤： (i) 制备油相，所述油相包含至少一种增溶脂质、至少一种两亲性脂质、任选的至少一 种治疗剂或诊断剂和至少一种式（I)的化合物； (ii) 制备水相，所述水相包含聚烷氧基化的助表面活性剂； (iii) 在用于形成纳米乳液的足够的剪切的作用下，在所述水相中分散所述油相；和 (iv) 回收因此形成的纳米乳液。
14. 根据权利要求1-11中任意一项所述的治疗剂的制剂在治疗激素依赖性癌症特别 是乳腺癌或前列腺癌，或者在治疗合成留族激素的器官特别是卵巢和肾上腺的癌症上的应 用。
15. 根据权利要求1-10或12中任意一项所述的诊断剂的制剂在诊断激素依赖性癌症 特别是乳腺癌或前列腺癌，或者在治疗合成留族激素的器官特别是卵巢和肾上腺的癌症上 的应用。
【文档编号】A61K47/28GK104125825SQ201280059902
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2012年9月26日 优先权日:2011年10月5日
【发明者】J·梅里安, R·布瓦加尔, B·塔维迪安, I·特谢尔-诺古斯 申请人:法国原子能和替代能源委员会