用于治疗嗜酸细胞性食管炎的crth2拮抗剂和质子泵抑制剂的组合物的制作方法
【专利摘要】本申请公开了一种在个体中预防、治疗或改善嗜酸细胞性食管炎(EoE)的方法和组合物，包括给予个体治疗有效量的至少一种CRTH2拮抗剂或其药学上可接受的盐和至少一种质子泵抑制剂(PPI)或其药学上可接受的盐。本申请还公开了一种组合物，其包括至少一种CRTH2拮抗剂或其药学上可接受的盐和至少一种质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐。
【专利说明】用于治疗嗜酸细胞性食管炎的CRTH2拮抗剂和质子泵抑制 剂的组合物 发明领域
[0001] 本发明提供了一种通过给予包括一种或多种CRTH2拮抗剂化合物和一种或多种 质子泵抑制剂的组合物治疗嗜酸细胞性食管炎的方法。
【背景技术】
[0002] 嗜酸细胞性食管炎（EoE)的特征为具有与食管功能障碍相关的体征和症状 (Liacouras 等，J. Allergy Clin. Immunol. 128:3-20(2011))。在成人中这些包括吞咽困 难、胸痛、食物嵌塞和上腹疼痛（Croese 等，Gastrointest.Endosc. 58:516-522(2003); Furuta 和 Straumann, Aliment. Pharmacol. Ther. 24:173-182 (2006))。不同年龄儿童的临 床表现不尽相同。婴儿经常出现喂养困难和生长迟缓，而学龄儿童出现呕吐或疼痛的可能 性更大（Liacouras等，2011)。嗜酸性粒细胞在组织学上存在于食管的活检组织中。EoE 被认为是具有过敏性病因，70%的EoE患者当前或既往患有过敏性疾病或者对食物或其他 过敏原的皮肤点刺测试呈阳性（Blanchard 和 Rothenberg, Gastrointest. Endosc· Clin. N. Am. 18:133-43(2008))。EoE的体征和症状通常对质子泵抑制剂（PPI)疗法具有抗性， 虽然一些患者对PPI产生了临床病理反应（Molina-Infante等，01;[11.6381：1'0611丨61'01· Hepatol. 9:110-117 (2011))并且将其描述为"PPI-反应性食管嗜酸性粒细胞增多"，可以 将其与基于对PPI产生反应的嗜酸细胞性食管炎相鉴别（Liacouras等，2011)。
[0003] 局部给予皮质类固醇（治疗EoE的"标签外"用药），可以非常有效的降低食管 中的嗜酸性粒细胞负荷，认为其是通过促进嗜酸性粒细胞的凋亡所介导的过程。双盲安 慰剂对照的试验显示氟替卡松和布地奈德均能够在患有EoE的儿童和成人中有效地作 为降低嗜酸性粒细胞负荷和减轻症状的诱导疗法（Schaefer等，Clin. Gastroenterol. Hepatol. 6:165-173(2008) ;Konikoff 等，Gastroenterology 131:1381-1391 (2006); Dohil 等，Gastroenterologyl39:418-429(2010) ;Straumann 等，Gastroenterology 139:1526-1537(2010))。
[0004] 尽管PPI在EoE患者中通常无效，但是很多患者仍使用这些药物控制可能继发于 远端（下部）食管的炎症损伤的胃酸反流。
[0005] 发明简沭
[0006] 本发明的一个方面提供了一种在个体中预防、治疗或改善嗜酸细胞性食管炎 (EoE)的方法，所述方法包括给予个体治疗有效量的至少一种CRTH2拮抗剂或其药学上可 接受的盐和至少一种质子泵抑制剂（PPI)或其药学上可接受的盐。
[0007] 本发明的另一个方面是一种包括至少一种CRTH2拮抗剂或其药学上可接受的盐 和至少一种质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐的组合物。
[0008] 在一个实施方式中，所述CRTH2拮抗剂是通式（I)所示的化合物：
[0009] R\ R4 X〇-r15 \ OR W O (l)
[0010] 其中
[0011 ] R1 是 C「C6 烧基；
[0012] R2是卤素；
[0013] R3是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自下组的取代基取代滷素、〇H、CN、 R 6、COR6、CH2R6、OR6、SR 6、S02R6 或 S02YR6 ;
[0014] ^是^-^烷基、C3_C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其均可以任选地被一个或多 个选自下组的取代基取代：齒素、〇H、CN、N0 2、C「C6烷基或0 (C「C6烷基）；以及
[0015] Y是NH或者直链或支链CrC4亚烷基链；
[0016] R4是H*C「C4烷基；以及
[0017] R5 是氢、C「C6 烷基、芳基、（CH2)m0C( = 0) C「C6 烷基、（(CH2)m0)nCH2CH2X，（CH_ 2) mN (R7) 2 或 CH ((CH2) m0 (C = 0) R8) 2 ;
[0018] m是 1 或2;
[0019] n 是 1-4;
[0020] X 是 OR7 或 N (R7) 2 ;
[0021] R7是氢或甲基；
[0022] R8 是 C「C18 烧基；
[0023] 或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或复合物。
[0024] 在一个实施方式中，R5是氢。
[0025] 在另一个实施方式中，妒是(：1-(：6烷基、芳基、（CH 2)m0C( = 0)&_(；烷基、（(CH2)m0) nCH 2CH2X、（CH2) mN (R7) 2 或 CH ((CH2) m0 (C = 0) R8) 2。
[0026] 在另一个实施方式中，
[0027] R1 是 CfC4 烧基；
[0028] R2 是氟；
[0029] R3是可选被取代的并且是喹啉、喹喔啉、异喹啉、噻唑、苯基、萘、噻吩、吡咯或吡 啶；以及
[0030] R4是Η或甲基。
[0031] 在一个实施方式中，通式（I)所示的化合物是：
[0032] {3-[1-(4-氯-苯基）_乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}_乙酸；
[0033] {5-氟-2-甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]-吲哚-1-基}_乙酸；
[0034] {3-[1-(4-叔丁基-苯基）_乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}_乙酸；
[0035] {5-氟-3-[1- (4-甲磺酰基-苯基）-乙基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸；
[0036] [5-氟-2-甲基-3-(1-萘基-2-基-乙基）_吲哚-1-基]-乙酸；
[0037] (5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0038] (5-氟-2-甲基-3-萘基-2-基甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0039] [5-氟-3-(8-羟基喹啉-2-基甲基）-2_甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[0040] [5-氟-2-甲基-3-(喹喔啉-2-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0041] [5-氟-3-(4-甲氧基-苄基）-2_甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[0042] [5-氟-2-甲基-3-(1,3-噻唑-2-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0043] [3- (4-氯-苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[0044] [5-氟-2-甲基-3- (4-三氟甲基-苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0045] [5-氟-2-甲基-3- (4-叔丁基-苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0046] {5-氟-2-甲基-3-[(4-苯基苯基）甲基]吲哚-1-基}_乙酸；
[0047] [5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基）-2_甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[0048] {5-氟-3-[(6-氟喹啉-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0049] (2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0050] (5-氯-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0051] (3-{[1-(苯磺酰基）吡咯-2-基]甲基}-5_氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0052] [5-氟-2-甲基-3-({l-[(4-甲基苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）叼| 哚-1-基]-乙酸；
[0053] [3-({1_[(2, 4-二氟苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲 哚-1-基]-乙酸；
[0054] (3- {[2-(苯磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0055] [3-({2-[(4-氯苯）磺酰基]苯基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸；
[0056] [5-氟-3-({2-[(4-氟苯）磺酰基]苯基}甲基）-2_甲基吲哚-1-基]-乙酸；
[0057] (3-{[2-(苯磺酰基）吡啶-3-基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0058] [5-氟-3-( {2-[(4-氟苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-2_甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0059] [3_( {2-[(4-氯苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0060] 2- (3- (4-(苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0061] 2-(3-(4-(4-氯苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0062] 2- (3- (3-(苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0063] 2- (5-氟-3- (3- (4-氟苄磺酰基）苄基）-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0064] 2- (3- (2-(苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0065] 2- (3- (4- (4-氟苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0066] 2-(3-(2-(环己基磺酰基）苄基）-5_氟-2-甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0067] 2- (5-氟-2-甲基-3- (2-(哌啶-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸；
[0068] 2- (3- (2-(环戊基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0069] 2- (5-氟-2-甲基-3- (3-(哌啶-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸；
[0070] 2-(5-氟-2-甲基-3-(2-(批咯-1-基磺酰基）苄基）_吲哚-1-基）_乙酸；
[0071] 2-(3-(4-(环己基磺酰基）苄基）-5_氟-2-甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0072] 2- (3- (4-(环戊基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0073] 2- (3- (2-(环丁基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0074] 2- (5-氟-2-甲基-3- (3-(吡咯-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸；
[0075] 2- (5-氟-2-甲基-3- (4-(哌啶-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸；
[0076] [5-氟-2-甲基-3- (2-苯氧基苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0077] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-甲氧基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0078] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-甲基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0079] [5-氟-2-甲基-3- (2- (2, 4-二氯苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0080] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-氟苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0081] [5-氟-2-甲基-3- (2- (3, 4-二氟苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0082] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-氰基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0083] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-氯苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0084] [5-氟-2-甲基-3- (2- (2-氰基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0085] (5-氟-2-甲基-3- {[2- (4-甲基苯氧基）吡啶-3-基]甲基}喷哚-1-基）-乙 酸；
[0086] {5-氟-3-[(3-甲磺酰基萘-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0087] {5-氟-3-[(1-甲磺酰基萘-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0088] {5-氟-3-[(6-甲磺酰基萘-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0089] [5-氟-2-甲基-3-(喹啉-3-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0090] [5-氟-2-甲基-3-(喹喔啉-6-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0091] [5-氟-2-甲基-3-(喹啉-7-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0092] {5-氟-3-[(6-甲磺酰基喹啉-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0093] {5-氟-3-[(4-甲磺酰基喹啉-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0094] (5-氟-2-甲基_3-{吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基甲基}卩引哚-1-基）_乙酸；
[0095] (5-氟_3-{咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基甲基}_2_甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0096] (5-氟-2-甲基-3- {[2-(甲基磺酰基）苯基]甲基} B引哚-1-基）-乙酸；
[0097] (5-氟-2-甲基-3- {[3-(甲基磺酰基）苯基]甲基} B引哚-1-基）-乙酸；
[0098] (5-氟-2-甲基-3- {[4-(乙基磺酰基）苯基]甲基}卩引哚-1-基）-乙酸；
[0099] (3- {[4-(乙基磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0100] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(正丙基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0101] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(异丙基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0102] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(叔丁基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0103] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(戊烷-3-基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0104] [3_({4-[(环丙基甲基）磺酰基]苯基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0105] {3-[(4, 4-二甲基-2,3-二氢-1-苯并噻喃-6-基）甲基]-5-氟-2-甲基吲 哚-1-基}-乙酸；
[0106] (3-{[2_(乙磺酰基）苯基]甲基}-5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0107] (5-氟-2-甲基_3-{[2-(丙烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0108] (5-氟-2-甲基_3-{[2-(丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0109] (3-{[2_( 丁烷-1-磺酰基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0110] (3-{[2_( 丁烷-2-磺酰基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0111] (5-氟-2-甲基-3-{[2-(2_甲基丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙 酸；
[0112] (5-氟-2-甲基-3-{[2-(戊烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0113] (3- {[2-(环丙基甲烷）磺酰基苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0114] (5-氟-2-甲基-3-{[2-(丙基氨磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0115] (3-{[2_( 丁基氨磺酰基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0116] (5-氟-2-甲基-3-{[3-(丙基氨磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸
[0117] (3- {[3- ( 丁基氨磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0118] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(三氟甲）磺酰基苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0119] (3-{[4-(乙磺酰基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0120] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(丙烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0121] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0122] (3-{[4_( 丁烷-1-磺酰基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0123] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(2_甲基丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙 酸；
[0124] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(戊烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0125] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(戊烷-3-基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0126] [3_({4-[(环丙基甲基）磺酰基]苯基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0127] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(丙基氨磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0128] (3-{[4_( 丁基氨磺酰基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0129] (5-氟-2-甲基-3- {[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基}卩引哚-1-基）-乙酸；
[0130] (5-氟-3-{[4-甲磺酰基-3-(三氟甲基）苯基]甲基}_2_甲基吲哚-1-基）_乙 酸；
[0131] (5-氟_3-{[4-甲磺酰基-3-(三氟甲氧基）苯基]甲基}-2-甲基吲哚-1-基）_乙 酸；
[0132] {5-氟-3-[(5-甲磺酰基噻吩-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0133] {3_[ (4, 4-二甲基-1，1-二氧-2, 3-二氢-1 λ 6-苯并噻吩-6-基）甲 基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸；
[0134] [3-({1_[ (4-氯苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0135] [5-氟-3-( {1_[ (4-氟苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-2_甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0136] [5-氟-3-({l-[(4-甲氧基苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-2_甲基吲 哚-1-基]-乙酸；
[0137] {3-[1-(2,4-二氯-苯磺酰基）吡咯-2-基甲基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}_乙 酸；
[0138] [5-氟-3-({l-[(4-甲磺酰基苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-2_甲基吲 哚-1-基]-乙酸；
[0139] {5-氟-2-甲基-3-[(2-苯基苯基）甲基]吲哚-1-基}_乙酸；
[0140] (3-{[1_(苯磺酰基）吲哚-2-基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0141] (3-{[2-(4-氯苯基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0142] (5-氟-2-甲基-3-{[2-(4-甲基苯基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0143] {5-氟-2-甲基_3-[ (3-苯氧基苯基）甲基]吲哚-1-基}_乙酸；
[0144] [5-氟-3-({4-[(4_氟苯基）羰基]-1-甲基吡咯-2-基}甲基）-2_甲基吲 哚-1-基]-乙酸；
[0145] {5-氟-2-甲基_3-[(6-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基}吡啶-3-基）甲基]吲 哚-1-基}-乙酸；
[0146] {5-氟-2-甲基_3-[ (3-苯氧基噻吩-2-基）甲基]喷哚-1-基}_乙酸；
[0147] (3-{[2_(苯磺酰基）-1，3_噻唑-5-基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙 酸；
[0148] {3-[(1-苄基吡唑-4-基）甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0149] (3-{[5-(4-氯苯氧基）-1_甲基-3-(三氟甲基）吡唑-4-基]甲基}-5-氟-2-甲 基吲哚-1-基）-乙酸；
[0150] [3-( {5-[(4-氯苯）磺酰基]呋喃-2-基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0151] [3_( {5-[(4-氯苯）磺酰基]噻吩-2-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0152] [3_( {3-[(4-氯苯）磺酰基]噻吩-2-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0153] {3_[(2_苄基苯基）甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；或者上述任意一 项的 C「C6 烷基、芳基、（CH2)m0C( = 0)C「C6 烷基、（(CH2)m0)nCH2CH2X、（CH 2)mN(R7)2 或
[0154] CH((CH2)m0(C = 0)尺8)2酯；
[0155] 其中
[0156] m是 1 或2;
[0157] η 是 1-4;
[0158] X 是 0R7 或 N(R7)2 ;
[0159] R7是氢或甲基；以及
[0160] R8 是 CfC18 烧基。
[0161] 在一个实施方式中，所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰 索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
[0162] 在另一个实施方式中，CRTH2拮抗剂是（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲 哚-1-基）-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、 兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
[0163] 在另一个实施方式中，CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基）-2_甲 基-吲哚-1-基]-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美 拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
[0164] 在另一个实施方式中，CRTH2拮抗剂是（3-{[2_(苯磺酰基）吡啶-3-基]甲 基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥 美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的 盐。
[0165] 在另一个实施方式中，CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-({2-[(4_氟苯）磺酰基]吡 啶-3-基}甲基）-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自 下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上 可接受的盐。
[0166] 在另一个实施方式中，CRTH2拮抗剂是5_(乙酰氨基）-3-[(4_氯苯基）硫 代]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉 唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
[0167] 在另一个实施方式中，至少一种CRTH2拮抗剂和至少一种质子泵抑制剂的作用是 协同的。
[0168] 本发明的另一个方面是提供一种在个体中预防、治疗或改善嗜酸细胞性食管炎 (EoE)的方法，所述方法包括给予个体治疗有效量的至少一种CRTH2拮抗剂和至少一种质 子泵抑制剂（PPI)以及进一步给予至少一种皮质类固醇。在一个实施方式中，所述皮质类 固醇选自由氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙和泼尼松龙组成的组。
[0169] 本发明的另一个方面是提供一种在个体中预防、治疗或改善嗜酸细胞性食管炎 (EoE)的方法，所述方法包括给予个体治疗有效量的至少一种CRTH2拮抗剂和至少一种质 子泵抑制剂（PPI)以及进一步给予抗-IL-3单克隆抗体。
[0170] 本发明的另一个方面是提供一种在个体中预防、治疗或改善嗜酸细胞性食管炎 (EoE)的方法，所述方法包括给予个体治疗有效量的至少一种CRTH2拮抗剂和至少一种质 子泵抑制剂（PPI)以及进一步给予孟鲁司特。
[0171] 本发明的另一个方面是一种用于治疗嗜酸细胞性食管炎的试剂盒，包括：(a)至 少一种CRTH2拮抗剂；和（b)至少一种质子泵抑制剂；其中所述试剂盒包装在一个或多个 适宜的容器中。在一个实施方式中，所述一个或多个适宜的容器是铝塑包装。
[0172] 本发明的另一个方面提供了一种嗜酸细胞性食管炎的维持疗法，包括：
[0173] (a)首先，在一段第一预定时间段内给予需要这种治疗的个体治疗有效量的皮质 类固醇；和
[0174] (b)接着，在一段第二预定时间段内给予所述个体治疗有效量的至少一种CRTH2 拮抗剂或其药学上可接受的盐和至少一种质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐。
[0175] 附图简沭
[0176] 图1是显示使用CRTH2拮抗剂（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲 哚-1-基）_乙酸治疗的患者与使用安慰剂的患者相比在近端和远端活检组织中食管嗜酸 性粒细胞负荷变化％之间差异的柱状图。
[0177] 图2是比较接受（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）_乙酸和埃 索美拉唑、（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）_乙酸单独、埃索美拉唑单 独或安慰剂治疗的患者食管嗜酸性粒细胞负荷变化％的柱状图。
[0178] 发明详沭
[0179] 本发明提供了一种用于在个体中预防、治疗或改善嗜酸细胞性食管炎（EoE)的方 法和组合物，包括给予个体治疗有效量的至少一种CRTH2拮抗剂和至少一种质子泵抑制剂 (PPI)。本发明还提供了一种组合物，所述组合物包括用于在个体中预防、治疗或改善EoE 的CRTH2拮抗剂和/或PPI。
[0180] EoE的特征为是一种由肥大细胞和Th2细胞以及嗜酸性粒细胞参与的过敏反应。 在EoE组织中携带IgE的肥大细胞的数量增加并且对这种组织中肥大细胞转录组检测的 结果显示存在肥大细胞的产物如羧肽酶A3和类胰蛋白酶（Abonia等，J. Allergy Clin. Immunol. 126:140-149(2010))。Th2细胞来源的细胞因子白介素4、5和13在EoE组织中 也升高（Blanchard 等，J. Allergy Clin. Immunol. 127:208-217(2011))。由与食管组织中 的抗原接触的活化肥大细胞和Th细胞产生的因子可能对于促进组织嗜酸性粒细胞增多以 及疾病病理学的其他方面是重要的。前列腺素 D2(P⑶2)是一个这种产物，肥大细胞和Th2 细胞对免疫活化产生应答后就产生高浓度的前列腺素 D2 (Pettipher，Br. J. Pharmacol. 153 Suppl. 1: S191-S199 (2008))并且其通过与G蛋白偶联受体CRTH2 (在Th2细胞上表达的趋 化受体-同源分子-也称为DP2)高亲和性的相互作用导致Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱 性粒细胞的活化（Hirai等，J. Exp. Med. 193:255-261 (2001))。Th2细胞的肥大细胞依赖性 活化促进的迁移和细胞因子产生的增强是由作用于CRTH2上的PGD2所介导的（Gyles等， Immunology 119:362-368(2006) ;Xue等，Clin. Exp. Immunol. 156:126-133(2009))。Th2 细 胞的旁分泌活化也被CRTH2拮抗剂所抑制（Vinall等，Immunologyl21:577-584(2007))。 在动物模型上的研究表明CRTH2的遗传消融或给予CRTH2拮抗剂有效降低对过敏的气道 和皮肤中的过敏原应答导致的嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的累积以及Th2细胞因子的产生 (Pettipher, 2008)〇
[0181] 因此，提出肥大细胞对食物过敏原或空气过敏原应答产生的PGD2将促进EoE中嗜 酸性粒细胞的累积和疾病病理学。
[0182] 在一个实施方式中，CRTH2拮抗剂在美国已公开的专利申请号2011/0124683中公 开并且其如通式（I)所示：
[0183] R\ 4 ^NV OR5 O (I)
[0184] 其中
[0185] ^是^-^ 烷基；
[0186] R2是卤素；
[0187] R3是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、0H、CN、 R6、COR6、CH2R6、OR6、SR 6、S02R6 或 S02YR6 ;
[0188] R6是q-C；烷基、C3_C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其均可以任选地被一个或多 个选自下组的取代基取代：齒素、〇H、CN、N0 2、C「C6烷基或0 (C「C6烷基）；以及
[0189] Y是NH或者直链或支链CfC；亚烷基链；
[0190] R4是H*C「C4烷基；以及
[0191] R5 是氢、CfQ 烷基、芳基、（CH2)m0C( = 0) CfQ 烷基、（(CH2)m0)nCH2CH2X，（CH- 2) mN (R7) 2 或 CH ((CH2) m0 (C = 0) R8) 2 ;
[0192] m是 1 或2;
[0193] n 是 1-4;
[0194] X 是 OR7 或 N(R7)2 ;
[0195] R7是氢或甲基；
[0196] R8 是 CfC18 烧基；
[0197] 或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或复合物。亦参见美国专利 号7, 582, 672、7, 750, 027、7, 999, 119和8, 044, 088以及美国已公开的专利申请号 2009/0192195 和 2010/0022613。
[0198] 在本发明的一个实施方式中，通式（I)的化合物是CRTH2拮抗剂，其中R5是氢。
[0199] 在本发明的一个替代实施方式中，通式（I)的化合物是CRTH2拮抗剂的前药并且 妒是(： 1-(：6 烷基、芳基、（CH2)m0C ( = 0)&-(；烷基、（(CH2)m0)nCH2CH 2X、（CH2)mN(R7)2*CH((CH 2) m0(C = 0)R8)2 ;其中
[0200] m 是 1 或 2 ;
[0201] η 是 1-4;
[0202] X 是 OR7 或 N (R7) 2 ;
[0203] R7是氢或甲基；以及
[0204] R8 是 CfC18 烧基。
[0205] 在一个实施方式中，通式（I)的化合物是独立地或以任意组合地：
[0206] R1是C「C4烷基，特别地是甲基或乙基但更特别地是甲基；
[0207] R2 是氟；
[0208] R4是Η或甲基；以及
[0209] R3是喹啉、喹喔啉、异喹啉、噻唑、苯基、萘、噻吩、吡咯或吡啶，如上文所示其均是 可选被取代的。
[0210] 在另一个实施方式中，式（I)中的R4是Η。
[0211] 在一个实施方式中，式（I)中的R3是可选被取代的喹啉、苯基、萘、噻吩、吡咯或吡 啶。
[0212] 在另一个实施方式中，当R3是喹啉或异喹啉时，其适宜地是未被取代的或被一个 或多个卤素取代基取代，特别是氟。
[0213] 在一个实施方式中，当R3是吡啶基时，其是3-吡啶基部分。
[0214] 在另一个实施方式中，当R3是苯基、萘、噻吩、吡咯或吡啶时，其可选地具有一个或 多个取代基，所具有的特别适宜的取代基包括OR 6、S02R6或S02YR6 ;其中R6和Y如上所述。
[0215] 在一个实施方式中，式（I)中的矿是^-^烷基、4至6元环烷基、5至6元杂环基 或苯基，其均可以以如上文所定义的方式被取代。
[0216] 在一个实施方式中，Y，当存在时，是CH2部分。
[0217] 在另一个实施方式中，当R3被S02R6或S0 2YR6取代时，R6基团通常是未被取代的或 被一个或多个选自甲基或卤素特别是氯或氟的取代基取代。
[0218] 在另一个实施方式中，当R3被OR6取代时，R6基团可以是未被取代的或被一个或多 个选自齒素、氰基、烷基和0沁-(；烷基）的取代基取代。
[0219] 式（I)化合物特定的例子包括：
[0220] {3-[1-(4-氯-苯基）_乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}_乙酸；
[0221] {5-氟-2-甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基）_乙基]-吲哚-1-基}_乙酸；
[0222] {3-[1-(4-叔丁基-苯基）_乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}_乙酸；
[0223] {5-氟-3-[1-(4-甲磺酰基-苯基）_乙基]-2-甲基-吲哚-1-基}_乙酸；
[0224] [5-氟-2-甲基-3- (1-萘基-2-基-乙基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0225] (5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0226] (5-氟-2-甲基-3-萘基-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0227] [5-氟-3-(8-羟基喹啉-2-基甲基）-2_甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[0228] [5-氟-2-甲基-3-(喹喔啉-2-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0229] [5-氟-3- (4-甲氧基-苄基）-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[0230] [5-氟-2-甲基-3-(1,3-噻唑-2-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0231] [3-(4-氯-苄基）-5_氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[0232] [5-氟-2-甲基-3- (4-三氟甲基-苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0233] [5-氟-2-甲基-3- (4-叔丁基-苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0234] {5-氟-2-甲基-3-[(4-苯基苯基）甲基]吲哚-1-基}_乙酸；
[0235] [5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基）-2_甲基-吲哚-1-基]-乙酸；
[0236] {5-氟-3-[￠-氟喹啉-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0237] (2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0238] (5-氯-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0239] (3-{[1_(苯磺酰基）吡咯-2-基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0240] [5-氟-2-甲基-3-({l-[(4-甲基苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）叼| 哚-1-基]-乙酸；
[0241] [3-({1_[(2, 4-二氟苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲 哚-1-基]-乙酸；
[0242] (3- {[2-(苯磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0243] [3_({2-[(4-氯苯）磺酰基]苯基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸；
[0244] [5-氟-3-({2-[(4-氟苯）磺酰基]苯基}甲基）-2_甲基吲哚-1-基]-乙酸；
[0245] (3-{[2-(苯磺酰基）吡啶-3-基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0246] [5-氟-3-( {2-[(4-氟苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0247] [3_( {2-[(4-氯苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0248] 2- (3- (4-(苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0249] 2- (3- (4- (4-氯苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0250] 2- (3- (3-(苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0251] 2-(5-氟-3-(3-(4-氟苄磺酰基）苄基）-2_甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0252] 2- (3- (2-(苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0253] 2- (3- (4- (4-氟苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0254] 2-(3-(2-(环己基磺酰基）苄基）-5_氟-2-甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0255] 2- (5-氟-2-甲基-3- (2-(哌啶-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸；
[0256] 2- (3- (2-(环戊基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0257] 2- (5-氟-2-甲基-3- (3-(哌啶-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸；
[0258] 2- (5-氟-2-甲基-3- (2-(吡咯-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸；
[0259] 2-(3-(4-(环己基磺酰基）苄基）-5_氟-2-甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0260] 2- (3- (4-(环戊基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸；
[0261] 2-(3-(2-(环丁基磺酰基）苄基）-5_氟-2-甲基-吲哚-1-基）_乙酸；
[0262] 2- (5-氟-2-甲基-3- (3-(吡咯-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸；
[0263] 2- (5-氟-2-甲基-3- (4-(哌啶-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸；
[0264] [5-氟-2-甲基-3- (2-苯氧基苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0265] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-甲氧基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0266] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-甲基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0267] [5-氟-2-甲基-3- (2- (2, 4-二氯苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0268] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-氟苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0269] [5-氟-2-甲基-3- (2- (3, 4-二氟苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0270] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-氰基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0271] [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-氯苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0272] [5-氟-2-甲基-3- (2- (2-氰基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸；
[0273] (5-氟-2-甲基-3- {[2- (4-甲基苯氧基）吡啶-3-基]甲基}喷哚-1-基）_乙 酸；
[0274] {5-氟-3-[(3-甲磺酰基萘-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0275] {5-氟-3-[(1-甲磺酰基萘-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0276] {5-氟-3-[(6-甲磺酰基萘-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0277] [5-氟-2-甲基-3-(喹啉-3-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0278] [5-氟-2-甲基-3-(喹喔啉-6-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0279] [5-氟-2-甲基-3-(喹啉-7-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸；
[0280] {5-氟-3-[(6-甲磺酰基喹啉-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0281] {5-氟-3-[(4-甲磺酰基喹啉-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0282] (5-氟-2-甲基-3-{吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基甲基} Π 引哚-1-基）_乙酸；
[0283] (5-氟_3-{咪唑并[l，2_a]吡啶-2-基甲基}_2_甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0284] (5-氟-2-甲基-3- {[2-(甲基磺酰基）苯基]甲基} B引哚-1-基）-乙酸；
[0285] (5-氟-2-甲基-3- {[3-(甲基磺酰基）苯基]甲基} B引哚-1-基）-乙酸；
[0286] (5-氟-2-甲基-3- {[4-(乙基磺酰基）苯基]甲基}卩引哚-1-基）-乙酸；
[0287] (3- {[4-(乙基磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0288] (5-氟-2-甲基-3- {[4-(正丙基磺酰基）苯基]甲基} B引哚-1-基）-乙酸；
[0289] (5-氟-2-甲基-3- {[4-(异丙基磺酰基）苯基]甲基}喷哚-1-基）_乙酸；
[0290] (5-氟-2-甲基-3- {[4-(叔丁基磺酰基）苯基]甲基}卩引哚-1-基）-乙酸；
[0291] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(戊烷-3-基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0292] [3_({4-[(环丙基甲基）磺酰基]苯基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0293] {3_[(4, 4-二甲基-2,3-二氢-1-苯并噻喃-6-基）甲基]-5-氟-2-甲基吲 哚-1-基}-乙酸；
[0294] (3- {[2-(乙磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0295] (5-氟-2-甲基-3- {[2-(丙烷-1-磺酰基）苯基]甲基}喷哚-1-基）-乙酸；
[0296] (5-氟-2-甲基-3- {[2-(丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}喷哚-1-基）-乙酸；
[0297] (3-{[2_( 丁烷-1-磺酰基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0298] (3-{[2_( 丁烷-2-磺酰基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0299] (5-氟-2-甲基-3-{[2-(2_甲基丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙 酸；
[0300] (5-氟-2-甲基-3- {[2-(戊烷-1-磺酰基）苯基]甲基} B引哚-1-基）-乙酸；
[0301] (3- {[2-(环丙基甲烷）磺酰基苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0302] (5-氟-2-甲基-3- {[2-(丙基氨磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸；
[0303] (3- {[2- ( 丁基氨磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0304] (5-氟-2-甲基-3- {[3-(丙基氨磺酰基）苯基]甲基} B引哚-1-基）-乙酸
[0305] (3- {[3- ( 丁基氨磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0306] (5-氟-2-甲基-3- {[4-(三氟甲）磺酰基苯基]甲基}喷哚-1-基）_乙酸；
[0307] (3- {[4-(乙磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0308] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(丙烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0309] (5-氟-2-甲基-3- {[4-(丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}喷哚-1-基）_乙酸；
[0310] (3-{[4_( 丁烷-1-磺酰基）苯基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0311] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(2_甲基丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙 酸；
[0312] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(戊烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0313] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(戊烷-3-基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0314] [3_({4-[(环丙基甲基）磺酰基]苯基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0315] (5-氟-2-甲基-3-{[4-(丙基氨磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）_乙酸；
[0316] (3-{[4_( 丁基氨磺酰基）苯基]甲基}-5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0317] (5-氟-2-甲基-3- {[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基}卩引哚-1-基）-乙酸；
[0318] (5-氟-3-{[4-甲磺酰基-3-(三氟甲基）苯基]甲基}_2_甲基吲哚-1-基）_乙 酸；
[0319] (5-氟_3-{[4-甲磺酰基-3-(三氟甲氧基）苯基]甲基}-2-甲基吲哚-1-基）_乙 酸；
[0320] {5-氟-3-[(5-甲磺酰基噻吩-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0321] {3_[ (4, 4-二甲基-1，1-二氧-2, 3-二氢-1 λ 6-苯并噻吩-6-基）甲 基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸；
[0322] [3-({1_[ (4-氯苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0323] [5-氟-3-( {1_[ (4-氟苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-2_甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0324] [5-氟-3-({l-[(4-甲氧基苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-2_甲基叼| 哚-1-基]-乙酸；
[0325] {3-[1_(2, 4-二氯-苯磺酰基）吡咯-2-基甲基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙 酸；
[0326] [5-氟-3-({l-[(4-甲磺酰基苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-2_甲基吲 哚-1-基]-乙酸；
[0327] {5-氟-2-甲基-3-[(2-苯基苯基）甲基]吲哚-1-基}_乙酸；
[0328] (3-{[1_(苯磺酰基）吲哚-2-基]甲基}_5_氟-2-甲基吲哚-1-基）_乙酸；
[0329] (3- {[2- (4-氯苯基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；
[0330] (5-氟-2-甲基-3- {[2- (4-甲基苯基）苯基]甲基}卩引哚-1-基）-乙酸；
[0331] {5-氟-2-甲基-3- [ (3-苯氧基苯基）甲基]喷哚-1-基}-乙酸；
[0332] [5-氟-3-({4-[(4_氟苯基）羰基]-1-甲基吡咯-2-基}甲基）-2_甲基吲 哚-1-基]-乙酸；
[0333] {5-氟-2-甲基_3-[(6-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基}吡啶-3-基）甲基]吲 哚-1-基}-乙酸；
[0334] {5-氟-2-甲基-3-[(3-苯氧基噻吩-2-基）甲基]卩引哚-1-基}_乙酸；
[0335] (3- {[2-(苯磺酰基）-1，3-噻唑-5-基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙 酸；
[0336] {3-[(1-苄基吡唑-4-基）甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0337] (3- {[5- (4-氯苯氧基）-1-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-4-基]甲基} -5-氟-2-甲 基吲哚-1-基）-乙酸；
[0338] [3_( {5-[(4-氯苯）磺酰基]呋喃-2-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0339] [3_( {5-[(4-氯苯）磺酰基]噻吩-2-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0340] [3_( {3-[(4-氯苯）磺酰基]噻吩-2-基}甲基）-5_氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸；
[0341] {3-[(2-苄基苯基）甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}_乙酸；
[0342] 或者上述任意一项的CrC6烷基、芳基、（CH2) m0C ( = 0) CrC6烷基、（(CH2) m0) nCH2CH2X、（CH 2) mN (R7) 2 或 CH ((CH2) m0 (C = 0) R8) 2 酯；其中
[0343] m 是 1 或 2 ;
[0344] n 是 1-4 ;
[0345] X 是 OR7 或 Ν (R7) 2 ;
[0346] R7是氢或甲基；以及
[0347] R8 是 CfC18 烧基。
[0348] 通式（I)的化合物其中R5是氢具有作为CRTH2拮抗剂的活性。
[0349] 前药是在体内释放如通式（I)所示的活性母体药物的任意共价键合的化合物。前 药的例子包括通式（I)所示的化合物，其中^是^-^烷基、芳基、（CH 2)m0C( = 0)(^-(：6烷 基、（(CH2)m0)nCH 2CH2X、（CH2)mN(R7) 2 或 CH((CH2)m0(C = 0)R8)2 ;其中
[0350] m 是 1 或 2 ;
[0351] η 是 1-4;
[0352] X 是 OR7 或 N (R7) 2 ;
[0353] R7是氢或甲基；以及
[0354] R8 是 C「C18 烧基。
[0355] 可以用于实施本发明的其他CRTH2拮抗剂包括在美国专利号7, 754, 735中所公开 的具有式（II)的那些；
[0356]
【权利要求】
1. 一种药物组合物，所述药物组合物包括至少一种CRTH2拮抗剂或其药学上可接受的 盐和至少一种质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐。
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述CRTH2拮抗剂是通式（I)所示的化合 物： 其中
R1是Q-C；烷基； R2是齒素； R3是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、OH、CN、R6、 COR6、CH2R6、OR6、SR6、S0 2R6 或 S02YR6 ; R6是Q-C；烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其均可以任选地被一个或多个选 自下组的取代基取代：卤素、OH、CN、N02、Q-C；烷基或0 (Q-C；烷基）；以及 Y是NH或者直链或支链亚烷基链； R4是Η或C「C4烷基；以及 R5 是氢、C「C6 烷基、芳基、（CH2)m0C( = 0)C「C6 烷基、（(CH2)m0)nCH2CH2X，（CH 2)mN(R7)2 或 CH((CH2)m0(C = 0)R8)2 ； m是1或2 ; n 是 1_4 ; X 是 OR7 或 N(R7)2 ; R7是氢或甲基； R8是Ci-Q烷基； 或者其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或复合物。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其中在通式（I)所示的化合物中，R5是氢。
4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其中在通式（I)所示的化合物中，^是^-^烷 基、芳基、（CH2) m0C( = 0)C「C6 烷基、（(CH2)m0)nCH2CH2X、（CH 2)mN(R7)2*CH((CH2) mO(C = 0) R8)2。
5. 根据权利要求2至4中任意一项所述的药物组合物，其中在通式（I)所示的化合物 中，独立地或以任意组合地： R1是烷基； R2是氟； R3是可选被取代的并且是喹啉、喹喔啉、异喹啉、噻唑、苯基、萘、噻吩、吡咯或吡啶；以 及 R4是Η或甲基。
6.根据权利要求2所述的药物组合物、方法和用途，其中通式（I)所示的化合物是： {3-[1-(4_氯-苯基）-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸； {5-氟-2-甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基）-乙基]-吲哚-1-基}-乙酸； {3-[1- (4-叔丁基-苯基）-乙基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸； {5-氟-3-[1-(4-甲磺酰基-苯基）-乙基]-2-甲基-吲哚-1-基}-乙酸； [5-氟-2-甲基-3-(1-萘基-2-基-乙基）-吲哚-1-基]-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-萘基-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸； [5-氟-3-(8-羟基喹啉-2-基甲基）-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3-(喹喔啉-2-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-3- (4-甲氧基-苄基）-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3-(1，3-噻唑-2-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸； [3- (4-氯-苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (4-三氟甲基-苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (4-叔丁基-苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； {5-氟-2-甲基-3-[(4-苯基苯基）甲基]吲哚-1-基}-乙酸； [5-氟-3- (4-甲磺酰基-苄基）-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸； {5-氟-3-[(6-氟喹啉-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸； (2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸； (5-氯-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸； (3-{[1-(苯磺酰基）吡咯-2-基]甲基}-5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； [5-氟-2-甲基-3-( {1-[ (4-甲基苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）吲哚-1-基]-乙 酸； [3-( {1-[ (2, 4-二氟苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸； (3- {[2-(苯磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； [3-({2-[(4-氯苯）磺酰基]苯基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-3-({2-[(4-氟苯）磺酰基]苯基}甲基）-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； (3- {[2-(苯磺酰基）吡啶-3-基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； [5-氟-3-( {2-[(4-氟苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； [3-( {2-[(4-氯苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； 2- (3- (4-(苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (3- (4- (4-氯苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (3- (3-(苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2_ (5-氟-3- (3- (4-氟苄磺酰基）苄基）-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (3- (2-(苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (3- (4- (4-氟苄磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2-(3-(2-(环己基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (5-氟-2-甲基-3- (2-(哌啶-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (3- (2-(环戊基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (5-氟-2-甲基-3- (3-(哌啶-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (5-氟-2-甲基-3- (2-(批咯-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸； 2-(3-(4-(环己基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (3- (4-(环戊基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (3- (2-(环丁基磺酰基）苄基）-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (5-氟-2-甲基-3- (3-(批咯-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸； 2- (5-氟-2-甲基-3- (4-(哌啶-1-基磺酰基）苄基）-吲哚-1-基）-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (2-苯氧基苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-甲氧基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-甲基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (2- (2, 4-二氯苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-氟苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (2- (3, 4-二氟苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-氰基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (2- (4-氯苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3- (2- (2-氰基苯氧基）苄基）-吲哚-1-基]-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[2- (4-甲基苯氧基）吡啶-3-基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； {5-氟-3-[(3-甲磺酰基萘-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸； {5-氟-3-[(1-甲磺酰基萘-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸； {5-氟-3-[(6-甲磺酰基萘-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸； [5-氟-2-甲基-3-(喹啉-3-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3-(喹喔啉-6-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-2-甲基-3-(喹啉-7-基甲基）吲哚-1-基]-乙酸； {5-氟-3-[(6-甲磺酰基喹啉-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸； {5-氟-3-[(4-甲磺酰基喹啉-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-{吡唑并[l，5-a]吡啶-3-基甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟_3-{咪唑并[l，2-a]吡啶-2-基甲基}-2_甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[2-(甲基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[3-(甲基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[4-(乙基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (3- {[4-(乙基磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[4-(正丙基磺酰基）苯基]甲基} B引哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-{[4-(异丙基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-{[4-(叔丁基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[4-(戊烷-3-基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； [3_({4-[(环丙基甲基）磺酰基]苯基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； {3-[ (4, 4-二甲基-2, 3-二氢-1-苯并噻喃-6-基）甲基]-5-氟-2-甲基吲 哚-1-基}-乙酸； (3- {[2-(乙磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-{[2-(丙烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[2-(丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (3- {[2- ( 丁烷-1-磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (3- {[2- ( 丁烷-2-磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[2- (2-甲基丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-{[2-(戊烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (3- {[2-(环丙基甲烷）磺酰基苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[2-(丙基氨磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (3- {[2- ( 丁基氨磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[3-(丙基氨磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸 (3- {[3- ( 丁基氨磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-{[4-(三氟甲）磺酰基苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (3- {[4-(乙磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-{[4-(丙烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[4-(丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (3- {[4- ( 丁烷-1-磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[4- (2-甲基丙烷-2-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-{[4-(戊烷-1-磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[4-(戊烷-3-基磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； [3_({4-[(环丙基甲基）磺酰基]苯基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[4-(丙基氨磺酰基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (3- {[4- ( 丁基氨磺酰基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3-{[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基}吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-3- {[4-甲磺酰基-3-(三氟甲基）苯基]甲基} -2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-3-{[4-甲磺酰基-3-(三氟甲氧基）苯基]甲基}-2_甲基吲哚-1-基）-乙 酸； {5-氟-3-[(5-甲磺酰基噻吩-2-基）甲基]-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸； {3-[(4, 4-二甲基-1，1-二氧-2,3-二氢-1 λ 6-苯并噻吩-6-基）甲基]-5-氟-2-甲 基吲哚-1-基}-乙酸； [3-({1-[(4_氯苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-3-({l-[(4-氟苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； [5-氟-3-( {1-[ (4-甲氧基苯）磺酰基]吡咯-2-基}甲基）-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸； {3-[1-(2,4-二氯-苯磺酰基）吡咯-2-基甲基]-5-氟-2-甲基-吲哚-1-基}-乙 酸； [5-氟-3- ({1- [ (4-甲磺酰基苯）磺酰基]批咯-2-基}甲基）-2-甲基吲哚-1-基]-乙 酸； {5-氟-2-甲基-3- [ (2-苯基苯基）甲基]吲哚-1-基}-乙酸； (3-{[1-(苯磺酰基）吲哚-2-基]甲基}-5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (3- {[2- (4-氯苯基）苯基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； (5-氟-2-甲基-3- {[2- (4-甲基苯基）苯基]甲基}喷哚-1-基）-乙酸； {5-氟-2-甲基-3- [ (3-苯氧基苯基）甲基]吲哚-1-基}-乙酸； [5-氟-3-({4-[(4-氟苯基）羰基]-1-甲基吡咯-2-基}甲基）-2-甲基吲 哚-1-基]-乙酸； {5-氟-2-甲基-3-[(6-{[3-(三氟甲基）苯基]甲基}吡啶-3-基）甲基]吲 哚-1-基}-乙酸； {5-氟-2-甲基-3-[(3-苯氧基噻吩-2-基）甲基]吲哚-1-基}-乙酸； (3- {[2-(苯磺酰基）-1，3-噻唑-5-基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸； {3-[(1-苄基吡唑-4-基）甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸； (3- {[5- (4-氯苯氧基）-1-甲基-3-(三氟甲基）吡唑-4-基]甲基} -5-氟-2-甲基 吲哚-1-基）-乙酸； [3-( {5-[(4-氯苯）磺酰基]呋喃-2-基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； [3-( {5-[(4-氯苯）磺酰基]噻吩-2-基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； [3-( {3-[(4-氯苯）磺酰基]噻吩-2-基}甲基）-5-氟-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； {3- [ (2-苄基苯基）甲基]-5-氟-2-甲基吲哚-1-基}-乙酸； 或其药学上可接受的盐； 或者上述任意一项的(；-(；烷基、芳基、= 烷基、（(CH2)mO)nCH 2CH2X、 (CH2) mN (R7) 2 或 CH ((CH2) m0 (C = 0) R8) 2 酯；其中 m是1或2 ; η 是 1_4 ; X 是 OR7 或 N(R7)2 ; R7是氢或甲基；以及 R8是CfC18烧基。
7. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述CRTH2拮抗剂是（5-氟-2-甲基-3-喹 啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸；或其药学上可接受的盐。
8. 根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述CRTH2拮抗剂是（3-{[2-(苯磺酰基） 吡啶-3-基]甲基} -5-氟-2-甲基吲哚-1-基）-乙酸；或 [5-氟-3-( {2-[(4-氟苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-2-甲基吲哚-1-基]-乙酸； 或其药学上可接受的盐。
9. 根据权利要求1至8任意一项所述的药物组合物，其中所述PPI选自下组：奥美拉 唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
10. 根据权利要求9所述的药物组合物，其中： (a)CRTH2拮抗剂是（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸或其 药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉 唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (b) CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基）-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸或 其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索 拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (c) CRTH2拮抗剂是（3-{[2-(苯磺酰基）吡啶-3-基]甲基}-5_氟-2-甲基吲 哚-1-基）-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、 兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (d) CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-({2-[(4-氟苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-2-甲基 吲哚-1-基]-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉 唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (e) CRTH2拮抗剂是5-(乙醜氨基）_3_[ (4-氯苯基）硫代]_2_甲基-1H-卩引哚-1-乙 酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋 兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
11. 根据权利要求1至10中任意一项所述的药物组合物，其进一步包括至少一种皮质 类固醇，或者至少一种抗-IL-3抗体。
12. 根据权利要11所述的药物组合物，其中所述皮质类固醇选自由氟替卡松、布地缩 松、氢化可的松、地塞米松、甲泼尼龙和泼尼松龙组成的组。
13. 根据权利要求1至12中任意一项所述的药物组合物，其进一步包括孟鲁司特。
14. 一种产品用于预防、治疗或改善嗜酸细胞性食管炎（EoE)的方法的用途，所述产品 包括至少一种CRTH2拮抗剂或其药学上可接受的盐以及至少一种质子泵抑制剂（PPI)或其 药学上可接受的盐。
15. 根据权利要求14所述的产品用途，其中所述CRTH2拮抗剂与权利要求2至8中任 意一项的定义相同。
16. 根据权利要求14或权利要求15所述的产品的用途，其中所述PPI选自下组：奥 美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的 盐。
17. 根据权利要求14至16中任意一项所述的产品的用途，其中所述产品包括： (a) CRTH2拮抗剂是（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸或其 药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉 唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (b) CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基）-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸或 其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索 拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (c) CRTH2拮抗剂是（3-{[2-(苯磺酰基）吡啶-3-基]甲基}-5_氟-2-甲基吲 哚-1-基）-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、 兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (d) CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-({2-[(4-氟苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-2-甲基 吲哚-1-基]-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉 唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (e) CRTH2拮抗剂是5-(乙醜氨基）_3_[ (4-氯苯基）硫代]_2_甲基-1H-卩引哚-1-乙 酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋 兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
18. 根据权利要求14至18中任意一项所述的产品的用途，其中所述CRTH2拮抗剂和 PPI同时、顺序或分别使用。
19. 一种在个体中预防、治疗或改善嗜酸细胞性食管炎（EoE)的方法，所述方法包括给 予个体治疗有效量的至少一种CRTH2拮抗剂或其药学上可接受的盐和至少一种质子泵抑 制剂（PPI)或其药学上可接受的盐。
20. 根据权利要求19所述的方法，其中所述CRTH2拮抗剂与权利要求2至8中任意一 项的定义相同。
21. 根据权利要求19或权利要求20所述的方法，其中所述PPI选自下组：奥美拉唑、 埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
22. 根据权利要求19至21任意一项所述的方法，其中： (a) CRTH2拮抗剂是（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸或其 药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉 唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (b) CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基）-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸或 其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索 拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (c) CRTH2拮抗剂是（3-{[2-(苯磺酰基）吡啶-3-基]甲基}-5_氟-2-甲基吲 哚-1-基）-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、 兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (d) CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-({2-[(4-氟苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-2-甲基 吲哚-1-基]-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉 唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (e) CRTH2拮抗剂是5-(乙醜氨基）_3_[ (4-氯苯基）硫代]_2_甲基-1H-卩引哚-1-乙 酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋 兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。 23. CRTH2拮抗剂和质子泵抑制剂（PPI)在制备用于预防、治疗或改善嗜酸细胞性食管 炎（EoE)的药剂中的用途。
24. 根据权利要求23所述的用途，其中CRTH2拮抗剂与权利要求2至8中任意一项的 定义相同。
25. 根据权利要求23或权利要求24所述的用途，其中所述PPI选自下组：奥美拉唑、 埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
26. 根据权利要求23至25任意一项所述的用途，其中： (a) CRTH2拮抗剂是（5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基）-乙酸或其 药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索拉 唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (b) CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-(4-甲磺酰基-苄基）-2-甲基-吲哚-1-基]-乙酸或 其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋兰索 拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (c) CRTH2拮抗剂是（3-{[2-(苯磺酰基）吡啶-3-基]甲基}-5_氟-2-甲基吲 哚-1-基）-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、 兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (d) CRTH2拮抗剂是[5-氟-3-({2-[(4-氟苯）磺酰基]吡啶-3-基}甲基）-2-甲基 吲哚-1-基]-乙酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉 唑、兰索拉唑、右旋兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐；或者 (e) CRTH2拮抗剂是5-(乙醜氨基）_3_[ (4-氯苯基）硫代]_2_甲基-1H-卩引哚-1-乙 酸或其药学上可接受的盐，并且所述PPI选自下组：奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右旋 兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑，或其药学上可接受的盐。
27. -种用于治疗嗜酸细胞性食管炎的试剂盒，包括： (a) 至少一种CRTH2拮抗剂或其药学上可接受的盐；和 (b) 至少一种质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐； 其中所述试剂盒包装在一个或多个适宜的容器中。
28. -种根据权利要求1至13中任意一项所述的药物组合物或产品用于嗜酸细胞性食 管炎（EoE)维持疗法的用途，其中所述药物组合物或产品包括至少一种CRTH2拮抗剂或其 药学上可接受的盐和至少一种质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述维持疗法包 括： (a) 首先，在一段第一预定时间段内给予需要这种治疗的个体治疗有效量的皮质类固 醇；和 (b) 接着，在一段第二预定时间段内给予所述个体治疗有效量的至少一种CRTH2拮抗 剂或其药学上可接受的盐和至少一种质子泵抑制剂或其药学上可接受的盐。
29. 根据权利要求28所述的产品或药物组合物的用途，其中所述皮质类固醇是布地缩 松。
30. 根据权利要求28或权利要求29所述的产品或药物组合物的用途，其中所述皮质类 固醇每日给药两次。
31. 根据权利要求28至30中任意一项所述的产品或药物组合物的用途，其中（b)进一 步包括以低于（a)中的给药剂量给予皮质类固醇。
【文档编号】A61K31/405GK104114169SQ201280066423
【公开日】2014年10月22日 申请日期:2012年12月14日 优先权日:2011年12月16日
【发明者】马克·安东尼·佩顿, 埃里克·罗伊·佩蒂弗 申请人:阿托佩斯治疗有限公司