专利名称：一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于植入型缓释给药系统技术领域，尤其涉及一种补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统及其制备方法和应用。
背景技术：
骨髓炎等骨缺损合并骨感染疾病的发病率因社会发展呈上升趋势，治疗棘手，属外科领域亟待解决的疑难病种。临床治疗以手术清除病灶死骨与纤维化组织、继而实施组织瓣移植或骨移植，同时给予抗生素治疗为主。因静脉或口服抗菌药物很难进入感染深部杀灭细菌，且该病病程长，需长期使用抗菌药，必然增加抗生素用量以及治疗费用，同时易引发药物不良反应。因此，采用载抗生素植入材料进行局部缓释给药，既可发挥局部抗感染作用，又具缓释效果，且全身副作用较少，是目前临床常用治疗手段。早期的材料骨水泥(聚甲基丙烯酸甲酯，PMMA)曾倍受青睐，然而因需二次手术取出而逐渐被其他材料:如多聚乳酸及多聚乙醇酸、聚己酸内酯、羟基磷灰石与珊瑚羟基磷灰石复合物、胶原明胶、重组异种骨复合物、壳聚糖及其衍生物、脂质体、纳米材料、生物活性微晶玻璃等可吸收缓释材料替代，其中硫酸钙人工骨缓释系统使用广泛，该载体可以被新骨形成所利用，具较好的生物相容性及骨传导性，以及较低的抗生素用量和较短用药周期，成为目前骨髓炎治疗的主要植入载体。该载体的柱状结晶空间格局与抗生素形成良好的网状药物储库形态，植入体内后随载体的降解溶蚀释放所载药物，发挥缓释作用，持续维持较高的局部抗生素药物浓度。临床常用的抗生素如万古霉素、妥布霉素以及庆大霉素均适用于该载体，如中国发明专利申请(申请号:200510131093.2申请日:2005-12-07)和中国发明专利申请(申请号:03148624.X申请日:2003- 06_23)。临床应用证实具有良好抑菌作用，但对骨质愈合作用不明显，并且高浓度抗生素可能对骨质愈合有抑制作用，因而临床治疗中骨愈合延迟(骨不连)的发生率较高。现代研究证明多种补肾健骨中药均具有促进成骨细胞增殖作用。如淫羊藿苷、补骨脂及骨碎补等具有对0PG/RANK/RANKL以及TGF- β /BMPs信号通路的调控作用，诱导骨分化生长，促进骨生长愈合，发挥其成骨作用，并证实能够改善局部血液循环，通过经络系统的调节而起到纠正脏腑气血阴阳的偏盛偏衰，补虚泄实，改善全身状况。因此具有补肾健骨作用的中药，提取其有效组分即为补肾健骨中药提取物，此类中药包括淫羊藿、骨碎补、补骨脂、杜仲、牛膝、槲寄生、菟丝子等。当前尚无中药成分联合抗生素的硫酸钙缓释制剂应用于骨髓炎的实验研究及临床治疗。
发明内容
为了解决抗生素-载体给药体系存在的技术缺陷，本发明的第一个目的是提供一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，该系统可能在抑菌同时促进骨质愈合，发挥增效减毒作用，有助于缩短骨愈合时间，降低骨不连的发生率，提高综合疗效。本发明的第二个目的是提供上述的缓释系统的制备方法。本发明的第三个目的是提供上述的缓释系统的应用。为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案:
一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，该缓释系统按质量分计包括以下的组分:
补肾健骨中药提取物0.1-1.0份，
抗生素0.1-2.0份，
硫酸钙载体 5-20份，
作为优选，该缓释系统按质量分计包括以下的组分:
补肾健骨中药提取物0.1-0.3份，
抗生素0.3-1.2份，
硫酸钙载体 8-10份，
注射用水 0-4份。作为优选，该缓释系统按质量分计还包括聚乳酸0-2份，海藻酸钠0-2份。作为优选，所述的补肾健骨中药提取物选自淫羊藿总苷、骨碎补总黄酮、补骨脂总黄酮、牛膝总皂苷，菟丝子总黄酮和槲寄生总黄酮中的一种或多种混合。作为优选，所述的 抗生素选自先锋IV、万古霉素、庆大霉素、妥布霉素、替考拉宁、头孢类和喹诺酮类中的一种或多种混合。作为优选，该缓释系统按质量分计由以下的组分构成:淫羊藿总苷0.广0.3份，盐酸万古霉素粉针剂0.5^1.2份，硫酸钙8 10份，注射用水2 4份。作为优选，该缓释系统按质量分计由以下的组分构成:淫羊藿总苷0.广0.3份，硫酸妥布霉素注射液0.1(Γθ.50份，海藻酸钠0.2^1.0份，硫酸钙8 10份。为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案:
一种制备上述任意一个技术方案所述的植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统的方法，该方法包括以下的步骤:
1)按处方比例，称取硫酸钙载体，置于洁净容器中，备用；
2)按处方比例，称取补肾健骨中药提取物，备用；
3)按处方比例，称取抗生素，如抗生素为液体制剂，则根据注射液标示量换算所需体积，按比例吸取抗生素，加入到步骤2)的补肾健骨中药提取物中，混合均匀成混合物或者溶解成澄明溶液，备用；
4)如抗生素为固体制剂，则吸取灭菌生理盐水，加入到步骤3)的混合物中，溶解成澄明溶液，备用；
5)取步骤4)的澄明溶液，加入到步骤I)的载体材料中，快速搅拌均匀，立即以刮匙转移至相应模具中，填实并排除气泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释制剂；
如抗生素为液体制剂，则直接取步骤3)的澄明溶液，加入到步骤I)的载体材料中，快速搅拌均匀，立即以刮匙转移至相应模具中，填实并排除气泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释制剂。为了实现上述的第三个目的，本发明采用了以下的技术方案:上述任意一个技术方案所述的植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统用于制备治疗骨科骨感染或骨缺损疾病的药物中应用。作为优选，上述任意一个技术方案所述的植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统用于制备治疗慢性骨髓炎的药物中应用。本发明由于采用了上述的技术方案，具有以下优势:
1、采用中药-抗生素联合用药方式，制备具有缓释作用的植入性制剂，药效持续时间超过I个月，发挥抗生素抑菌和中药促进骨生长协同作用，持续发挥抗生素抑菌抗感染、中药促进骨质生长愈合作用，药效维持时间长，具有中西医结合增效减毒作用，有效促进骨感染疾病的愈合，减低并发症，提高治愈率；并且该缓释系统能够与其他药物组合，制备植入型缓释给药制剂；
2、以硫酸钙为载体，系统研究抗生素以及多种中药促骨成分与其相容性，制备植入型缓释给药制剂，采用扫描电镜、仪器分析等先进技术，分析制剂空间结构-溶蚀-药物释放-时间规律，制备符合临床需要的缓释制剂，为进一步的临床应用提供实验依据，发明内容具有良好的应用前景。
图1是本发明实施例提供的淫羊藿总苷-万古霉素-硫酸钙缓释系统体外模拟药物释放-时间曲线图。图2是本发明实施例提供的淫羊藿总苷-万古霉素-硫酸钙缓释系统对慢性骨髓炎兔的治疗作用比较图。
具体实施例方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。本发明实施例提供了一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，该缓释系统的基础配方由如下所述的辅料按重量份数计制备得到:
补肾健骨中药提取物0.1-1份，抗生素0.1-2份，聚乳酸0-2份，海藻酸钠0-2份，硫酸钙载体5-10份，注射用水0-5份。该系统由上述给药系统的基础配方组成，其补肾健骨中药提取物以及抗生素涉及的成分如下:
中药促骨成分:淫羊藿总苷，或骨碎补总黄酮，或补骨脂总黄酮，或牛膝总皂苷，或菟丝子总黄酮，或槲寄生总黄酮；抗生素:包括先锋IV、万古霉素、庆大霉素、妥布霉素、替考拉宁、头孢类以及喹诺酮类等。本发明还确定了淫羊藿总苷-抗生素-硫酸钙缓释系统的最佳配方为:
淫羊藿总苷0.12g，盐酸万古霉素粉针剂0.9g，硫酸钙9.5g，注射用水3ml ；
淫羊藿总苷0.12g，硫酸妥布霉素注射液0.12g (3ml)，海藻酸钠0.6g，硫酸钙9.5g。实施例1
淫羊藿总苷-万古霉素-硫酸钙缓释制剂制备方法的操作步骤如下:
O按处方比例，称取硫酸钙载体9.5g， 置于洁净容器中，备用；2)按处方比例，称取淫羊藿总苷(经含量测定，其中淫羊藿苷含量>10%)0.12g，备用；
3)按处方比例，称取盐酸万古霉素粉针剂0.88g，加入到步骤2)的淫羊藿总苷中，混合均匀成混合物，备用；
4)吸取灭菌生理盐水3ml，加入到步骤3)的混合物中，溶解成澄明溶液，备用；
5)取步骤4)的溶液，加入到步骤I)的载体材料中，快速搅拌均匀，立即以刮匙转移至相应模具中，填实并排除气泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得淫羊藿总苷_万古霉素素-硫酸钙缓释制剂；测定含量，淫羊藿总苷含量为9.2mg/g (其中淫羊藿苷1.0mg/g)，万古霉素含量为66.7mg/g。实施例2
淫羊藿总苷-妥布霉素-硫酸钙缓释制剂制备方法的操作步骤如下:
1按处方比例，称取硫酸钙载体9.5g，置于洁净容器中，备用；
2)按处方比例，称取淫羊藿总苷(经含量测定，其中淫羊藿苷含量>10%)0.12g，海藻酸钠0.6g,混合均勻，备用；
3)吸取硫酸妥布霉素3ml，加入到步骤2)的淫羊藿总苷与海藻酸钠混合物中，溶解，必要时进行超声促进溶解成澄明溶液，备用；
4)取步骤3)的溶液，加入到步骤I)的载体材料中，快速搅拌均匀，立即以刮匙转移至相应模具中，填实并排除气泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得淫羊藿总苷_妥布霉素-硫酸钙缓释制剂；测定含量，淫羊藿总苷含量为9.8mg/g (其中淫羊藿苷1.0mg/g)，妥布霉素含量为9.8mg/g。实施例3
实施例1的制剂用于慢性骨髓炎兔模型的局部植入给药，步骤包括:
O按处方比例，称取硫酸钙载体9.5g，置于洁净容器中，备用；
2)按处方比例，称取淫羊藿总苷(经含量测定，其中淫羊藿苷含量>35%)0.12g，备用；
3)按处方比例，称取盐酸万古霉素粉针剂0.88g，加入到步骤2)的淫羊藿总苷中，混合均匀成混合物，备用；
4)吸取灭菌生理盐水3ml，加入到步骤3)的混合物中，溶解澄明溶液，备用；
5)取步骤4)的溶液，加入到步骤I)的载体材料中，快速搅拌均匀，立即以刮匙转移至相应模具中，填实并排除气泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得淫羊藿总苷_万古霉素素-硫酸钙缓释制剂；
6)取步骤5)的缓释制剂，进行空间显微结构分析、抗生素及中药指标成分的含量测定，测定结果:淫羊藿苷含量为4.2mg/g，万古霉素含量为86.3mg/g ；
7)取体重为2-2.5Kg的雄性新西兰兔，麻醉，采用胫骨打孔(孔径0.3cm)、接种金葡菌方式造模，2周后X射线检查结合血细菌培养，证实形成骨髓炎兔模型；
8)取步骤7)的兔模型，再次麻醉，彻底清创；
9)取步骤5)的淫羊藿总苷-万古霉素-硫酸钙制剂3g，均匀放置于步骤8)的骨髓炎模型兔的创腔内，完成手术，创口埋置引流管，成为治疗模型兔；同时设模型对照组用于疗效比较；
10)术后观察，病灶X影像学检测，局部药物浓度检测，根据病灶骨质生长情况、创口愈合情况评价疗效；11)术后2-10周内定期进行病灶X射线检查，与模型对照组相比，步骤9)的治疗模型图病灶骨质愈合时 间缩短，血清骨钙素与血清碱性磷酸酶活性升高(见图2)。
权利要求
1.一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，其特征在于该缓释系统按质量分计包括以下的组分: 补肾健骨中药提取物0.1-1.0份， 抗生素0.1-2.0份， 硫酸钙载体 5-20份， 注射用水 0-10份。
2.根据权利要求1所述的一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，其特征在于该缓释系统按质量分计包括以下的组分: 补肾健骨中药提取物0.1-0.3份， 抗生素0.3-1.2份， 硫酸钙载体 8-10份， 注射用水 0-4份。
3.根据权利要求1或2所述的一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，其特征在于:该缓释系统按质量分计还包括聚乳酸0-2份，海藻酸钠0-2份。
4.根据权利要求1或2所述的一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，其特征在于:补肾健骨中药提取物选自淫羊藿总苷、骨碎补总黄酮、补骨脂总黄酮、牛膝总皂苷，菟丝子总黄酮和槲寄生总黄酮中的一种或多种混合。
5.根据权利要求1或2所述的一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，其特征在于:抗生素选自先锋IV、万古霉素、庆大霉素、妥布霉素、替考拉宁、头孢类和喹诺酮类中的一种或多种混合。
6.根据权利要求1所述的一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，其特征在于该缓释系统按质量分计由以下的组分构成:淫羊藿总苷0.广0.3份，盐酸万古霉素粉针剂0.5^1.2份，硫酸钙8 10份，注射用水2 4份。
7.根据权利要求1所述的一种植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统，其特征在于该缓释系统按质量分计由以下的组分构成:淫羊藿总苷0.Γ0.3份，硫酸妥布霉素注射液0.10 0.50份，海藻酸钠0.2 1.0份，硫酸钙8 10份。
8.一种制备权利要求1或2或5或6所述的植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统的方法，其特征在于该方法包括以下的步骤: 1)按处方比例，称取硫酸钙载体，作为优选，所述的硫酸钙载体选用，置于洁净容器中，备用; 2)按处方比例，称取补肾健骨中药提取物，备用； 3)按处方比例，称取抗生素，如抗生素为液体制剂，则根据注射液标示量换算所需体积，按比例吸取抗生素，加入到步骤2)的补肾健骨中药提取物中，混合均匀成混合物或者溶解成澄明溶液，备用； 4)如抗生素为固体制剂，则吸取灭菌生理盐水，加入到步骤3)的混合物中，溶解成澄明溶液，备用； 5)取步骤4)的澄明溶液，加入到步骤I)的载体材料中，快速搅拌均匀，立即以刮匙转移至相应模具中，填实并排除气泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释制剂；如抗生素为液体制剂，则直接取步骤3)的澄明溶液，加入到步骤I)的载体材料中，快速搅拌均匀，立即以刮匙转移至相应模具中，填实并排除气泡，放置5-10min，完全固化后取出；即得补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释制剂。
9.权利要求Γ7任意一项权利要求所述的植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统用于制备治疗骨科骨感染或骨缺损疾病的药物中应用。
10.权利要求f7任意一项权利要求所述的植入型补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统用于制备治疗 慢性骨髓炎的药物中应用。
全文摘要
本发明属于植入型缓释给药系统技术领域，尤其涉及一种补肾健骨中药提取物-抗生素-硫酸钙缓释系统及其制备方法和应用。该缓释系统按质量分计包括以下的组分补肾健骨中药提取物0.1-1.0份，抗生素 0.1-2.0份，硫酸钙载体 5-20份，本发明有益效果在于药效维持时间长，具有中西医结合增效减毒作用，有效促进骨感染疾病的愈合，减低并发症，提高治愈率。
文档编号A61K47/36GK103143024SQ20131005634
公开日2013年6月12日 申请日期2013年2月22日 优先权日2013年2月22日
发明者寿旦, 董宇, 沈立锋, 张扬, 黄孝闻, 王绪平, 俞忠明, 李洪玉 申请人:浙江省中医药研究院